專利名稱：含有穩(wěn)定化的苯并咪唑類化合物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有苯并咪唑類化合物或其堿金屬鹽的內(nèi)服用固體制劑。
背景技術(shù)：
苯并咪唑類化合物或其堿金屬鹽對(duì)所謂的質(zhì)子泵具有強(qiáng)大的抑制作用，作為能夠通過(guò)抑制胃酸分泌，而治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍等的藥物而被廣泛使用。另一方面，苯并咪唑類化合物在化學(xué)上很不穩(wěn)定，在制劑化上人們進(jìn)行了很多努力。例如，特開(kāi)昭62-277322號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了以在苯并咪唑類化合物中配合鎂和/或鈣的堿性無(wú)機(jī)鹽為特征的穩(wěn)定化醫(yī)藥組合物的制法；特開(kāi)昭62-258320號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了含有苯并咪唑類化合物的核心部分與堿性化合物配合，用水溶性至在水中急速分解的片劑賦形劑、或用聚合物可形成水溶性膜的化合物等被覆再用腸溶性包衣的被覆口服藥物制劑。
但是，根據(jù)上述技術(shù)的制劑的穩(wěn)定性并不充分，所以需要進(jìn)一步改善。即本發(fā)明的目的在于使含有苯并咪唑類化合物的內(nèi)服用固體制劑更穩(wěn)定。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明為往如下結(jié)構(gòu)式(式1)所示的苯并咪唑類化合物或其堿金屬鹽中加入從碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸鹽、羥丙基纖維素和交聚維酮中選出的一種以上的物質(zhì)的組合物。式1

式中Het1為

Het2為

R1和R2相同或不同，選自氫、甲氧基和二氟甲氧基；R3選自氫和鈉；R4、R5和R6相同或不同，選自氫、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基和三氟乙氧基。
更進(jìn)一步，本發(fā)明為往式1所示的苯并咪唑類化合物或其堿金屬鹽加入從碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸鹽、羥丙基纖維素和交聚維酮中選出的一種以上的物質(zhì)中選出的一種以上的物質(zhì)所形成的核心被覆腸溶性包衣的制劑。
此外，本發(fā)明為往式1所示的苯并咪唑類化合物或其堿金屬鹽加入從碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸鹽、羥丙基纖維素和交聚維酮中選出的一種以上的物質(zhì)中選出的一種以上的物質(zhì)所形成的核心被覆中間包衣、再被覆腸溶性包衣的制劑。
此外，本發(fā)明為往式1所示的苯并咪唑類化合物或其堿金屬鹽加入從碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸鹽、羥丙基纖維素和交聚維酮中選出的一種以上的物質(zhì)中選出的一種以上的物質(zhì)所形成的核心被覆中間包衣，再被覆腸溶性包衣、接著被覆防濕性包衣的制劑。
本發(fā)明為含有(A)式1所示的苯并咪唑類化合物或其堿金屬鹽和(B)選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸鹽、羥丙基纖維素和交聚維酮的至少一種以上的物質(zhì)的醫(yī)藥組合物。
此外，本發(fā)明為上述組合物形成的核心和腸溶性包衣制成的藥物制劑。此制劑除了核心外，可以還含有中間包衣、腸溶性包衣和防濕性包衣。
防濕性包衣不僅對(duì)苯并咪唑類化合物，對(duì)在水分存在下分解加快、且和胃酸接觸時(shí)分解加快的藥物也有用處。即，本發(fā)明為將在水分存在下分解加快且在胃酸中化學(xué)不穩(wěn)定的藥物構(gòu)成的核心被覆腸溶性包衣，再被覆防濕性包衣的制劑。
此外，本發(fā)明為將在水分存在下分解加快且在胃酸中化學(xué)方面不穩(wěn)定的藥物構(gòu)成的核心被覆中間包衣，再被覆腸溶性包衣，接著被覆防濕性包衣的制劑。
作為本發(fā)明中苯并咪唑類化合物或其堿金屬鹽的優(yōu)選例子，例如有雷貝拉唑、奧美拉唑、泮托帕唑、蘭索拉唑或其鈉鹽、鉀鹽等。各化合物的結(jié)構(gòu)式如式3所示。式3

雷貝拉唑

奧美拉唑

泮托拉唑

蘭索拉唑下面將苯并咪唑類化合物或其堿金屬鹽稱為苯并咪唑類化合物。
本發(fā)明中的苯并咪唑類化合物可以按照周知的方法制造。例如特開(kāi)昭52-62275號(hào)公報(bào)、特開(kāi)昭54-141783號(hào)公報(bào)、特開(kāi)平1-6270號(hào)公報(bào)等公開(kāi)的方法進(jìn)行制造。
本發(fā)明中碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和羥丙基纖維素為日本藥局方收載品，很容易獲得市售品。甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E收載于日本藥局方外的醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)，也很容易獲得。此外，交聚維酮為收載于醫(yī)藥品添加劑標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)，各種粒徑的不同級(jí)別的市售品很容易獲得，可以根據(jù)需要用錘式粉碎機(jī)等粉碎裝置對(duì)粒徑進(jìn)行調(diào)整。
本發(fā)明中苯并咪唑類化合物和碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸鹽、羥丙基纖維素和交聚維酮中選出的一種以上的物質(zhì)的混合比例，相應(yīng)于苯并咪唑1重量份，其總量為0.01～20重量份、優(yōu)選0.01-10重量份、更優(yōu)選0.1～10重量份。在本發(fā)明中，碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸鹽、羥丙基纖維素和交聚維酮等可以單獨(dú)使用，也可以兩種以上組合使用。在這其中，苯并咪唑類化合物中混合氫氧化鈉、氫氧化鉀和/或碳酸鈉很有效果，苯并咪唑類化合物中混合1)交聚維酮2)氫氧化鈉、氫氧化鉀和/或碳酸鈉則更有效果。在這些物質(zhì)的組合中，其配比對(duì)應(yīng)苯并咪唑類化合物1重量份為0.01～20重量份，期望交聚維酮0.5～5重量份、氫氧化鈉、氫氧化鉀和/或碳酸鈉0.01～2重量份。
苯并咪唑類化合物在加溫、加濕保存條件下分解時(shí)，特別會(huì)發(fā)生顏色上的巨大變化。本發(fā)明中混合了上述各種添加劑的組合物和/或制劑不僅使含量穩(wěn)定性增加，還具有顯著抑制著色變化的效果。
本發(fā)明的使用苯并咪唑類化合物和碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸鹽、羥丙基纖維素和交聚維酮中選出一種以上的物質(zhì)混合制成的組合物制造的制劑，可以使用通常所用的乳糖、甘露糖醇等賦形劑。作為粘合劑，希望使用羥丙基纖維素，作為崩解劑希望使用交聚維酮。
此外，一般作為崩解劑使用的交聚維酮，已知將其微粉碎后，會(huì)使原來(lái)作為崩解劑的崩解力、溶漲力下降。微粉碎化粒徑很小的交聚維酮在本發(fā)明中作為苯并咪唑類化合物的穩(wěn)定劑使用，可以加得比通常的崩解劑(通常10％以下)多。微粉碎化交聚維酮的片劑粒徑可以是數(shù)微米～50微米、更好是4微米～50微米。
因此，在本發(fā)明的組合物或制劑中，優(yōu)選使用交聚維酮的平均粒徑為數(shù)微米～50微米，優(yōu)選4微米～50微米的小粒徑交聚維酮。當(dāng)然微粉交聚維酮可以和通常的交聚維酮并用。
此外，在交聚維酮中，因制造廠家和批號(hào)等的不同，通常含有作為雜質(zhì)的極微量過(guò)氧化物。苯并咪唑類化合物具有易氧化的性質(zhì)，和交聚維酮混合時(shí)，也可含有抗氧化劑。
抗氧化劑例如有亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素E類、雕白粉、硫代甘油、硫代硫酸鈉、抗壞血酸鹽、乙酰半胱氨酸等，并沒(méi)有特殊的限定。
此外，本發(fā)明為往式1所示的苯并咪唑類化合物混合從碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸鹽、羥丙基纖維素和交聚維酮中選出的一種以上的物質(zhì)所形成的核心用腸溶性包衣被覆的制劑。在本發(fā)明中，核心意味著片劑、顆粒劑等。此外，本發(fā)明還包括精制蔗糖、蔗糖·淀粉混合物或結(jié)晶纖維素等形成的球狀顆粒作為籽晶顆粒，苯并咪唑類化合物與從碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸鹽、羥丙基纖維素和交聚維酮中選出的一種以上的物質(zhì)層積或包衣所形成的核心用腸溶性包衣被覆的制劑。苯并咪唑類化合物在酸性條件下極不穩(wěn)定，服用苯并咪唑類化合物時(shí)，在胃內(nèi)和胃酸接觸直接分解，其生理活性喪失。因此，就很有必要制成防止胃內(nèi)分解的胃不溶制劑，即含有苯并咪唑類化合物為核心的被覆腸溶性物質(zhì)的制劑。
更進(jìn)一步，本發(fā)明為式1所示的苯并咪唑類化合物中混合從碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸鹽、羥丙基纖維素和交聚維酮中選出的一種以上的物質(zhì)所形成的核心被覆中間包衣，再被覆腸溶性包衣的制劑。腸溶性包衣一般為酸性物質(zhì)，最好不要與苯并咪唑類化合物直接接觸。所以含有苯并咪唑類化合物的核心和腸溶性包衣的中間可以加上惰性的中間包衣。在這里的惰性是指對(duì)苯并咪唑類化合物的穩(wěn)定性沒(méi)有不良影響的物質(zhì)。惰性的中間包衣可以是水溶性高分子、水溶性或水分散性物質(zhì)、水不溶性物質(zhì)中的任一種，其具體例子有羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、乳糖、甘露糖醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、乙基纖維素、乙酸乙烯酯等。還有，如特開(kāi)平1-290628號(hào)公報(bào)所公開(kāi)的，使用水不溶性物質(zhì)作中間包衣時(shí)，也可以在包衣中混合水不溶性的微粒。
在本發(fā)明中，上述被覆腸溶性包衣的制劑也可以被覆防濕性包衣。作為防濕性包衣，就是能抑制水蒸氣通過(guò)的包衣，在功能上，例如有能抑制包衣自身的水蒸氣通過(guò)性的包衣和捕獲水蒸氣抑制水蒸氣向內(nèi)部流入的包衣。
防濕性包衣能夠抵御水分對(duì)苯并咪唑類化合物的侵入，使其穩(wěn)定性增加，具有防止微粉碎化交聚維酮吸濕性溶漲所致的片劑裂開(kāi)和變形的功能。
防濕性包衣可以是水溶性包衣或水不溶性包衣，例如有聚乙烯縮醛二乙基氨基乙酸酯、HA三共(聚乙烯縮醛二乙基氨基乙酸酯、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸、富馬酸的混合物)、聚乙烯醇等構(gòu)成的包衣，或者羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素等纖維素衍生物一種以上混合得到的包衣，和/或以蔗糖為主要成分的糖衣，并沒(méi)有特殊的限制。
防濕性包衣不僅僅可用于苯并咪唑類化合物，對(duì)于含有相同化學(xué)性質(zhì)的藥物的制劑也很有用。即，對(duì)含有在水分存在下分解加快、且和胃酸接觸時(shí)分解加快的藥物的制劑有很好的效果。
即，本發(fā)明是在以水分存在下分解加快且在胃酸中化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物構(gòu)成的核心外覆蓋腸溶性包衣，進(jìn)一步覆蓋防濕性包衣的制劑。此外，腸溶性包衣和防濕性包衣之間也可以被覆中間包衣。
在本發(fā)明中，式1所示苯并咪唑類化合物為雷貝拉唑時(shí)，顯示出特別好的效果。
即，本發(fā)明優(yōu)選式3所示的雷貝拉唑或其堿金屬鹽混合氫氧化鈉、氫氧化鉀和/或碳酸鈉的組合物。
此外，本發(fā)明優(yōu)選式3所示的雷貝拉唑或其堿金屬鹽混合1)交聚維酮2)氫氧化鈉、氫氧化鉀和/或碳酸鈉的組合物。
交聚維酮如上述，優(yōu)選微粉碎為平均粒徑為數(shù)微米～50微米的。此外，可加入抗氧化劑的量以消除如上所述交聚維酮中所含的極微量過(guò)氧化物的影響。所以，雷貝拉唑或其堿金屬鹽混合(1)交聚維酮(2)氫氧化鈉、氫氧化鉀和/或碳酸鉀的組合物中也可以混合抗氧化劑。
此外，本發(fā)明優(yōu)選在式3所示的雷貝拉唑或其堿金屬鹽混合(1)交聚維酮(2)氫氧化鈉、氫氧化鉀和/或碳酸鈉構(gòu)成的核心外被覆腸溶性包衣的制劑。
更進(jìn)一步，本發(fā)明優(yōu)選在式3所示的雷貝拉唑或其堿金屬鹽混合(1)交聚維酮(2)氫氧化鈉、氫氧化鉀和/或碳酸鈉構(gòu)成的核心外被覆中間包衣，進(jìn)一步被覆腸溶性的制劑此外，本發(fā)明優(yōu)選在式3所示的雷貝拉唑或其堿金屬鹽混合(1)交聚維酮(2)氫氧化鈉、氫氧化鉀和/或碳酸鈉構(gòu)成的核心外被覆中間包衣，進(jìn)一步被覆腸溶性包衣，接著被覆防濕性包衣的制劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合物或制劑，可以按照通常的方法進(jìn)行制造。
即，例如，將苯并咪唑類化合物或其堿金屬鹽混合從碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸鹽、羥丙基纖維素交聚維酮中選出的一種以上物質(zhì)，加入賦形劑，進(jìn)行干式或濕式造粒，可以根據(jù)需要加入交聚維酮等崩解劑進(jìn)行壓片。此外，例如，將苯并咪唑類化合物或其堿金屬鹽中高密度混合了從碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸鹽、羥丙基纖維素、和交聚維酮等中選出一種以上的物質(zhì)的含有苯并咪唑的顆粒和不含有苯并咪唑類化合物的安慰劑顆粒調(diào)制后，混合兩種顆粒，可根據(jù)需要加入交聚維酮等崩解劑進(jìn)行壓片。當(dāng)然，并不僅限于此方法。
作為具體例子，例如，將苯并咪唑類化合物雷貝拉唑鈉100克、碳酸鈉30克、甘露醇130克混合，再一邊混合一邊緩慢加入乙醇溶解的羥丙基纖維素，進(jìn)行造粒，干燥后過(guò)24目的篩。往其中加入交聚維酮30克、硬脂酸鎂2克，混合后壓片，得到一片135毫克的片劑。
將此片劑用流化床裝置以羥丙基纖維素的乙醇溶液噴霧，然后用羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或腸溶性甲基丙烯酸共聚物的水/乙醇溶液進(jìn)行噴霧，即可制得具有中間包衣的腸溶片。
根據(jù)本發(fā)明可以使非常不穩(wěn)定的苯并咪唑類化合物穩(wěn)定化。其效果如下所示。
實(shí)驗(yàn)例將雷貝拉唑鈉50毫克和下表所示的添加劑450毫克在乳缽中混合。
將其裝入透明的玻璃瓶中，冷藏、60℃和40℃相對(duì)濕度75％下保存1周，用高效液相色譜測(cè)定含量。以冷藏保存品的含量作為100％時(shí)，各條件下的殘余率如表1至3所示。此外，顏色的變化以目測(cè)進(jìn)行評(píng)價(jià)。雷貝拉唑鈉使用如表1的無(wú)定形、表2和3的結(jié)晶形。還有，在表1中，作為對(duì)照，除了單獨(dú)的無(wú)定形雷貝拉唑鈉外，還有混合作為崩解劑使用的低取代羥丙基纖維素(表中以L-HPC表示)的物質(zhì)；在表2中還有混合作為制酸劑使用的堿性無(wú)機(jī)鹽氫氧化鋁(表中以Al(OH)3表示)的物質(zhì)；在表3中還有混合作為粘合劑使用的聚乙烯吡咯烷酮(表中以PVP表示)的樣品。表1雷貝拉唑的接觸實(shí)驗(yàn)60℃40℃-75％RH對(duì)照 雷貝拉唑鈉(無(wú)定形) 99.193.9雷貝拉唑鈉+L-HPC 80.473.3本申請(qǐng) 雷貝拉唑鈉+交聚維酮98.190.4單位％表2雷貝拉唑鈉(結(jié)晶)的接觸實(shí)驗(yàn)60℃40℃-75％RH對(duì)照 雷貝拉唑鈉(結(jié)晶) 99.891.8雷貝拉唑+L-HPC62.275.0雷貝拉唑鈉+Al(OH)336.926.2本申請(qǐng)雷貝拉唑鈉+交聚維酮 93.389.5雷貝拉唑鈉+Na2CO399.190.3雷貝拉唑鈉+Arg·Asp 97.590.7單位％表3雷貝拉唑鈉(結(jié)晶)的接觸實(shí)驗(yàn)60℃40℃-75％RH對(duì)照 雷貝拉唑鈉(結(jié)晶) 97.386.9雷貝拉唑+PVP 89.567.7本申請(qǐng)雷貝拉唑鈉+羥丙基纖維素 92.086.9雷貝拉唑鈉+Na2CO393.082.8雷貝拉唑鈉+NaOH 91.698.8雷貝拉唑鈉+KOH92.696.8雷貝拉唑鈉+オイドラギツトE102.4 86.0雷貝拉唑鈉+K2CO3104.5 81.3單位％根據(jù)本發(fā)明的混合樣品的顏色變化，任一個(gè)都比對(duì)照小。而且從表1～3含量穩(wěn)定性的結(jié)果來(lái)看，本發(fā)明的碳酸鈉(表中以NaCO3表示)、碳酸鉀(表中以K2CO3表示)、氫氧化鈉(表中以NaOH表示)、氫氧化鉀(表中以KOH表示)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(表中以オイドラギツトE(注冊(cè)商標(biāo))表示)、精氨酸·天冬氨酸鹽(表中以Arg·Asp表示)、羥丙基纖維素和交聚維酮等能夠穩(wěn)定化苯并咪唑類化合物。片劑中碳酸鈉的作用將按下述所示實(shí)施例4～9所得的添加不同量碳酸鈉的片劑在40℃相對(duì)濕度75％下保存1周后，用高效液相色譜測(cè)定片劑中雷貝拉唑鈉的含量，結(jié)果如表4所示。表4濕式造粒法所得片劑處方的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)處方 實(shí)施例4 實(shí)施例5 實(shí)施例6 實(shí)施例7 實(shí)施例8 實(shí)施例9(1周)冷藏 99.4 99.0 98.7 99.4 99.5 98.940℃-75％RH83.8 85.7 85.1 92.5 92.8 95.5(1月)冷藏 99.7 99.7 99.7 99.7 99.7 99.640℃-75％RH97.8 98.5 98.3 99.2 99.3 99.3單位％片劑中雷貝拉唑含量穩(wěn)定性對(duì)碳酸鈉劑量依賴性地增加，所以確認(rèn)了本發(fā)明中碳酸鈉的添加作用。
片劑中交聚維酮的作用將按下述所示實(shí)施例10～12所得的添加不同量交聚維酮粉末的片劑在40℃相對(duì)濕度75％下保存1周后，用高效液相色譜測(cè)定片劑中雷貝拉唑鈉的含量，結(jié)果如表5所示。此外，在片劑顏色變化方面，交聚維酮粉末添加量越多則片劑的顏色變化越少。表5式造粒法所得添加交聚維酮片劑的穩(wěn)定性處方 實(shí)施例10實(shí)施例11實(shí)施例12(1周)冷藏 99.7 99.7 99.740℃-75％RH97.8 98.5 98.3(1月)冷藏 99.4 99.0 98.740℃-75％RH83.8 85.7 85.1單位％可見(jiàn)添加交聚維酮使苯并咪唑類化合物的穩(wěn)定性增加。
片劑中微粉化交聚維酮的作用將按下述所示實(shí)施例16～18所得的添加不同平均粒徑的交聚維酮的片劑在冷藏、25℃相對(duì)濕度75％下各保存1月后，測(cè)定厚度，評(píng)價(jià)25℃相對(duì)濕度75％保存的片劑對(duì)冷藏保存片劑的膨脹率。其結(jié)果是，含有平均粒徑51微米、12微米、6微米的交聚維酮的片劑的膨脹率分別是1.61、14.8、1.43。
對(duì)于交聚維酮，平均粒徑越小的微粉，使片劑的溶漲度減少，從而減少片劑因膨脹所致的裂開(kāi)或變形。所以，可以確認(rèn)交聚維酮的微粉化使片劑形狀的穩(wěn)定性增加。對(duì)被覆腸溶性包衣制劑加上防濕性包衣的作用將按下述所示實(shí)施例19～20所得的腸溶性包衣片劑、被覆腸溶性包衣和防濕性包衣兩者的片劑在25℃相對(duì)濕度75％下保存1周后，用高效液相色譜測(cè)定片劑中的雷貝拉唑轉(zhuǎn)化物質(zhì)的含量。其結(jié)果是，腸溶性包衣片劑、被覆腸溶性和防濕性包衣兩者的片劑的轉(zhuǎn)化物質(zhì)的含量分別為2.88％、2.23％。
可見(jiàn)被覆腸溶性包衣和防濕性包衣兩者的制劑和腸溶性包衣片劑相比具有同等或更高的穩(wěn)定性。
將按下述所示實(shí)施例21～23所得的安慰劑片劑在冷藏、40℃相對(duì)濕度75％下分別保存1周后測(cè)定其厚度，評(píng)價(jià)40℃相對(duì)濕度75％保存片劑對(duì)冷藏保存片劑的膨脹率。其結(jié)果是，腸溶性包衣片劑、在腸溶性包衣片劑上被覆蔗糖構(gòu)成的防濕性包衣的片劑、在腸溶性包衣上被覆HA(三共)(聚乙烯縮醛二乙基氨基乙酸酯、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石的混合物)構(gòu)成的防濕性包衣的片劑的膨脹率分別為1.15、1.03、1.12。
被覆腸溶性包衣和防濕性包衣兩者的制劑，和腸溶性包衣片劑相比，保存時(shí)片劑的溶漲度減小，使片劑形狀的穩(wěn)定性增加。
往含有苯并咪唑類化合物的核心部分添加抗氧化劑的作用。
使用按下述所示實(shí)施例24～26所得的添加含不同量過(guò)氧化物的交聚維酮的片劑，以高效液相色譜測(cè)定片劑中雷貝拉唑鈉的轉(zhuǎn)化物質(zhì)。其結(jié)果是，添加了過(guò)氧化物含量為18ppm、190ppm、310ppm的交聚維酮的片劑的初期轉(zhuǎn)化物質(zhì)量分別為0.6％、0.88％、1.13％，可見(jiàn)交聚維酮中所含的過(guò)氧化物量增多促進(jìn)雷貝拉唑的分解，使轉(zhuǎn)化物質(zhì)增加。
此外，仔細(xì)稱量1克過(guò)氧化物含量為201ppm的交聚維酮，添加亞硫酸鈉(添加量不添加、0.02％、0.05％、0.10％四個(gè)水平)，充分混合后，根據(jù)日本藥局方記載的實(shí)驗(yàn)法測(cè)定混合物中的過(guò)氧化物含量。其結(jié)果是，亞硫酸鈉添加量為不添加、0.02％、0.05％、0.10％的組合物中過(guò)氧化物量分別為201ppm、184ppm、108ppm、0ppm，可見(jiàn)亞硫酸鈉的添加量增多使過(guò)氧化物量減少。
如上所述，可見(jiàn)往含有苯并咪唑類混合物和交聚維酮片劑的核心部分中添加抗氧化劑，使制劑中苯并咪唑類化合物的穩(wěn)定性增加。實(shí)施例下面就實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不僅限于此。實(shí)施例1往10克雷貝拉唑中加入10克碳酸鈉和100克甘露醇，一邊混合一邊緩慢加入用乙醇溶解的2.5克羥丙基纖維素，進(jìn)行造粒，干燥后過(guò)篩，添加硬脂酸鈣，進(jìn)行壓片，得到每片含有10毫克雷貝拉唑的120毫克片劑。實(shí)施例2往實(shí)施例1所得的片劑中，用流化床造粒裝置以水∶乙醇為2∶8混合溶劑溶解的10克羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯溶液進(jìn)行噴霧，制得腸溶片。實(shí)施例3往實(shí)施例1所得的片劑，用流化床造粒裝置以羥丙基纖維素的乙醇溶液噴霧后，按實(shí)施例2相同操作制得腸溶片。實(shí)施例4～9往10克雷貝拉唑中分別加入0～10克碳酸鈉和15～90克甘露醇，一邊混合，一邊混合一邊緩慢加入用乙醇溶解的0.7～2克羥丙基纖維素，進(jìn)行攪拌濕式造粒，調(diào)制主藥顆粒。另外，往100克甘露醇中一邊緩慢加入乙醇溶解的2克羥丙基纖維素，一邊進(jìn)行濕式造粒，調(diào)制安慰劑顆粒。接著將主藥顆粒和安慰劑顆?；旌希砑?％交聚維酮和微量硬脂酸鎂粉末后，進(jìn)行壓片，得到每片含有10毫克雷貝拉唑的100.5毫克的片劑。各處方如表6所示。表6濕式造粒法的片劑處方

單位毫克實(shí)施例10～12添加粉末交聚維酮的量為0、2.5、5％三個(gè)水平，按其它實(shí)施例4～9相同的方法得到片劑。處方如表7所示。表7 濕式造粒法所得的添加交聚維酮片劑的處方

單位毫克實(shí)施例13～14根據(jù)表8所示的處方例，往100克雷貝拉唑中分別加入0～50克碳酸鈉、79.3～84.3克甘露醇、4.2克交聚維酮和1.5克硬脂酸鎂，充分混合，直接進(jìn)行壓片，得到每片含10毫克雷貝拉唑鈉的100毫克片劑。表8 直接壓片法所得片劑的處方處方實(shí)施例13 實(shí)施例14雷貝拉唑鈉(結(jié)晶) 10.0 10.0無(wú)水Na2CO3-5.0甘露醇84.3 79.3交聚維酮 4.2 4.2硬脂酸鎂 1.5 1.5總計(jì) 100.0 100.0單位毫克實(shí)施例15往100克雷貝拉唑中加入50克碳酸鈉和2克硬脂酸鎂，充分混合，進(jìn)行干式壓縮造粒，調(diào)制主藥顆粒。另外，混合76.3克甘露醇和4.2克交聚維酮，往其中一邊乙醇溶解的2.3克羥丙基纖維素，一邊進(jìn)行攪拌濕式造粒，調(diào)制安慰劑顆粒。將著將主藥顆粒和安慰劑顆粒混合，加入微量的硬脂酸鎂粉末后，壓片，得到如表9所示的每片含有雷貝拉唑鈉10毫克的100毫克片劑。表9干式造粒所得片劑的處方

實(shí)施例16～18將100克雷貝拉唑鈉和527克平均粒徑不同的交聚維酮和20克羥丙基纖維素混合，加入3克的硬脂酸鎂粉末后，壓片，得到如表10所示的每片含10毫克雷貝拉唑的65毫克片劑。還有，所用的交聚維酮為BASF公司的制品，其平均粒徑為Kollidon CL(51微米)、KollidonCLM(12微米)、Kollidon CLM的錘式粉碎機(jī)的粉碎品(6微米)。表10添加不同平均粒徑交聚維酮的處方處方 實(shí)施例16實(shí)施例17 實(shí)施例18雷貝拉唑鈉10.010.0 10.0交聚維(Kollidon CL) 52.7 - -交聚維(Kollidon CLM) - 52.7 -交聚維(Kollidon CLM的粉碎品) - -52.7羥丙基纖維素 2.0 2.0 2.0硬脂酸鎂 0.3 0.3 0.3(小計(jì)) 65.065.0 65.0單位毫克備注平均粒徑交聚維酮(Kollidon CL) 51微米交聚維酮(Kollidon CLM) 12微米交聚維酮(Kollidon CLM的粉碎品) 6微米實(shí)施例19～20含有雷貝拉唑鈉的核心部分用乙醇造粒后，用含有乙基纖維素、交聚維酮、硬脂酸鎂的水不溶性中間包衣進(jìn)行包衣。接著，再進(jìn)一步包衣，得到腸溶性包衣片劑和被覆腸溶性包衣、防濕性包衣兩者的片劑。還有，處方如表11所示。表11 加有腸溶性制劑和防濕性包衣制劑的處方

)構(gòu)成溶液進(jìn)行噴霧制成被覆防濕性包衣的制劑。還有，處方如表12所示。表12 安慰劑處方

備注HA(三共)*聚乙烯縮醛二乙基氨基乙酸酯、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石的混合物實(shí)施例24～26含有雷貝拉唑鈉和過(guò)氧化物含量不同的交聚維酮、氫氧化鈉和碳酸鈉的片劑，根據(jù)表13的處方，用濕式造粒法得到。表13 含有過(guò)氧化物含量不同的交聚維酮的處方處方 實(shí)施例24 實(shí)施例25實(shí)施例26雷貝拉唑鈉 10.0 10.010.0甘露醇 36.9 36.936.9交聚維(INF-10)*1 14.0 - -交聚維(INF-10)*2 -14.0 -交聚維(Kollidon CLM)*3- - 14.0交聚維酮(Kollidon CL)*3 14.0 14.014.0氫氧化鈉 0.5 0.5 0.5無(wú)水碳酸鈉2.5 2.5 2.5羥丙基纖維素 2.0 2.0 2.0硬脂酸鎂 1.1 1.1 1.1(計(jì)) 70.0 70.070.0單位毫克備注交聚維i酮(INF-10)*1 (過(guò)氧化物含量18ppm)交聚維(INF-10)*2 (過(guò)氧化物含量190ppm)交聚維(Kollidon CLM)*3 (過(guò)氧化物含量310ppm)實(shí)施例27往30克雷貝拉唑中加入43.5克微粉交聚維酮、6克羥丙基纖維素，一邊充分混合，一邊緩慢加入氫氧化鈉的乙醇溶液(1.5克氫氧化鈉溶于乙醇的溶液)，造粒，干燥后，用小型高速粉碎機(jī)整粒。往整粒顆粒中加入3％交聚維酮和1.6％硬脂酸鎂，混合，壓片，得到每片含有10毫克雷貝拉唑的70毫克片劑。實(shí)施例28將實(shí)施例27所得的片劑，用流化床造粒裝置以含有羥丙基纖維素和微量硬脂酸鎂的含水乙醇液進(jìn)行包衣，得到層積有中間包衣為2毫克的片劑。接著，將被覆中間包衣的片劑，用流化床造粒裝置以含有羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、單甘油酯、滑石和氧化鈦的含水乙醇液進(jìn)行噴霧，得到被覆10毫克腸溶性包衣的腸溶片。實(shí)施例29
將實(shí)施例28所得腸溶片，用流化床造粒裝置以含有羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000和滑石的精制水進(jìn)行噴霧，得到被覆防濕性包衣5毫克的制劑。
權(quán)利要求
1.含有(A)如下結(jié)構(gòu)式1所示的苯并咪唑類化合物或其堿金屬鹽和(B)從碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸鹽、羥丙基纖維素和交聚維酮中選出的至少一種物質(zhì)的醫(yī)藥組合物。式1
式中Het1為
Het2為
R1和R2相同或不同，選自氫、甲氧基和二氟甲氧基；R3選自氫和鈉；R4、R5和R6相同或不同，選自氫、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基和三氟乙氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1記載的組合物，其中苯并咪唑類化合物為雷貝拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑或蘭索拉唑等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1記載的組合物，含有1重量份的(A)和0.01～20重量份的(B)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物構(gòu)成的核心和腸溶性包衣制成的藥物制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物構(gòu)成的核心、中間包衣和腸溶性包衣制成的藥物制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物構(gòu)成的核心、中間包衣、腸溶性包衣和防濕性包衣制成的藥物制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1記載的組合物，其中(A)為雷貝拉唑或其堿金屬鹽；(B)為從氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鈉中選出的至少一種物質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1記載的組合物，其中(A)為雷貝拉唑或其堿金屬鹽；(B)為(1)交聚維酮(2)從氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鈉中選出的至少一種物質(zhì)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物構(gòu)成的核心和腸溶性包衣制成的藥物制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物構(gòu)成的核心、中間包衣和腸溶性包衣制成的藥物制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物構(gòu)成的核心、中間包衣、腸溶性包衣和防濕性包衣構(gòu)成的藥物制劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求8記載的組合物，還含有抗氧化劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求9～11任一項(xiàng)記載的藥物制劑，其核心含有抗氧化劑。
14.水分存在下分解加快且在胃酸中化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物形成的核心被覆腸溶性包衣、進(jìn)一步被覆防溫性包衣的制劑。
15.水分存在下分解加快且在胃酸中化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物形成的核心被覆中間包衣、進(jìn)一步被覆腸溶性包衣、接著被覆防濕性包衣的制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了苯并咪唑類化合物在化學(xué)上穩(wěn)定的制劑。即本發(fā)明為苯并咪唑類化合物或其堿金屬鹽混合從碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、精氨酸天冬氨酸、羥丙基纖維素和交聚維酮中選出的一種以上的物質(zhì)形成的組合物。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1275079SQ9980073
公開(kāi)日2000年11月29日 申請(qǐng)日期1999年4月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月20日
發(fā)明者鵜飼宏治, 市川正己, 加藤隆, 菅谷幸子, 鈴木康之, 青木茂, 加藤晃良, 河村政男, 藤岡賢 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社