專利名稱：苯并噁嗪酮類hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的口服液制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及適口的苯并噁嗪酮(benzoxazinone)化合物的藥用組合物，該化合物用于抑制指明為人免疫缺陷病毒(HIV)的逆轉(zhuǎn)錄病毒，預(yù)防或治療HIV感染并且用于治療引起的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
本發(fā)明特別感興趣的是一類在U．S．專利5，519，021中公開的苯并噁嗪酮化合物。這類化合物的代表為化合物(-)6-氯-4-環(huán)丙基-乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在水溶性制劑中的這些苯并噁嗪酮化合物引起不想得到的刺激作用和口服給藥時咽喉的灼燒感，并且由于該原因其成為不適合上市的制劑。也發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)非含水溶劑如丙二醇、乙醇和聚乙二醇不能明顯改善它們的可口性。此外，也發(fā)現(xiàn)這些藥物在礦物油中的溶液劑是不可接受的。
因此，本發(fā)明一個目的是提供當攝食時為適口的和愉快的苯并噁嗪酮HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的口服液體組合物。
在本發(fā)明組合物中，所述苯并噁嗪酮化合物處在中鏈脂肪酸酯成分的溶液中，但是當使用不溶性甜味劑時，所述組合物以混懸劑的物理外觀呈現(xiàn)。發(fā)明詳細描述本發(fā)明所述組合物的主要成分為以治療有效量存在的所述苯并噁嗪酮抑制劑。
正如先前所提到的，在U．S．專利5，519，021中公開的這類化合物對本發(fā)明組合物是特別重要的。作為詳細公開的該類苯并噁嗪酮抑制劑，其被看作是用于本發(fā)明組合物并且打算包括在如在此使用的術(shù)語“苯并噁嗪酮HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑”中，U．S．專利5，519，021的所述公開以其整體通過引用結(jié)合到本文中。特別優(yōu)選為具有通用藥名“efavirenz”的所述化合物(-)6-氯-4-環(huán)丙基-乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮。然而，被發(fā)現(xiàn)具有活性的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的其它有關(guān)化合物類型的化合物可為適宜于作為本發(fā)明組合物中的所述活性治療藥物，并且當在這種情況下，也包括在如在此使用的術(shù)語“苯并噁嗪酮HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物”中。
在所述組合物中的所述HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物的濃度將依患者的性質(zhì)、所需要的治療效果、所使用劑量單位的大小、給藥次數(shù)和本藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員的知識的范圍內(nèi)的其它考慮而定。
通常，在所述組合物中的所述HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物的范圍在0．1至15％(重量)(wgt)。所述藥物成分更優(yōu)選在本組合物中的1至5％(重量)范圍內(nèi)。
本發(fā)明組合物中其它主要成分為由中鏈脂肪酸多元醇酯組成的所述液體載體。術(shù)語“中鏈脂肪酸多元醇酯”打算包括甘油、丙二醇或其它開鏈多元醇例如聚乙二醇的酯和混合的酯與中鏈脂肪酸反應(yīng)的酯和混合酯，其中所述酸具有6和12個碳原子之間的鏈長。
本發(fā)明組合物特別優(yōu)選的是市售的來自椰子油餾分的所述C8-C10脂肪酸的甘油三酯或甘油二酯。該描述的市售產(chǎn)品以商品名“Miglyol”和“Captex 300”銷售，其被描述為含有大約68％的C8脂肪酸(辛)甘油三酯和大約28％的C10脂肪酸(癸)甘油三酯的伴有低水平的C6和C14脂肪酸的甘油三酯的一般組合物。
所述中鏈脂肪酸酯成分用作配制本發(fā)明組合物的活性藥物的溶劑載體并且在所述組合物中以50至99％(重量)，更優(yōu)選為70％至99％(重量)的范圍存在。
本發(fā)明組合物優(yōu)選含有甜味劑，其用于減少所述中鏈脂肪酸酯的油的味道并由此以明顯的方式有助于使所述組合物更加適口。
所述甜味劑可選自糖如蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖等或者糖的替代物如環(huán)磺酸鹽、糖精、天冬甜素等。如果糖替代物被選擇為所述甜味劑，其用于本發(fā)明組合物的量將基本上低于如果使用糖的情況?？紤]到這一點，所述甜味劑能夠以0．1至50％(重量)并且更優(yōu)選以0．5至30％(重量)的量用于所述組合物。
所述更優(yōu)選的甜味劑為糖并且尤其為蔗糖。已發(fā)現(xiàn)所用粉末狀的蔗糖的粒子大小對所完成的組合物的外觀和其最終味道的接受具有顯著的影響。當使用時，所述蔗糖成分的優(yōu)選粒子大小處于200至低于325目US標準篩之間的范圍內(nèi)。
本發(fā)明組合物也能含有其它常規(guī)用于配制藥用組合物的成分。
這樣成分的一個實例為卵磷脂。在本發(fā)明組合物中，其作為在0．05至1％(重量)范圍內(nèi)，更優(yōu)選為0．1至0．5％(重量)范圍內(nèi)的乳化劑使用，這可能用來改善所述活性藥物的吸收?？杀皇褂玫某煞值钠渌鼘嵗秊榭刮⑸锓栏瘎├绫郊姿峄?qū)αu基苯甲酸酯、懸浮劑例如膠態(tài)二氧化硅、抗氧化劑、口服局部麻醉劑、矯味劑和著色劑。
這樣的任選成分的選擇和它們在本發(fā)明組合物中的使用水平處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的水平范圍內(nèi)，并且在下文提供的操作實施例中將能更好地認識到這一點。
在實施例Ⅰ-Ⅳ中，當使用時，使用Lightnin混合器或其它適宜的混合器，將卵磷脂、苯甲酸或?qū)αu基苯甲酸酯防腐劑首先溶于所述辛-癸甘油三酯中。然后將所述藥物溶于所述載體中。當使用時，然后將膠態(tài)二氧化硅分散并加入著色劑和矯味劑。然后加入(當使用時)乳糖或其它的甜味劑，并將所述混合物攪拌以得到在載體中均勻的分散液。加入這些成分的順序可以變化以制備外觀良好的混懸劑。
所述藥物存在于溶液中但是所述產(chǎn)物具有良好的藥用混懸劑的外觀。當吞服所述產(chǎn)物時，由于所述藥物直到消化才能從該油中分布出來，似乎所述藥物在辛-癸甘油三酯中的溶解作用阻止了所述藥物與口腔粘膜直接接觸，但不受這種防止不要的有害的咽喉灼燒刺激的機制的束縛。
實施例Ⅰ制劑成分 組合物，每100mLⅠ ⅡEfavirenz藥物物質(zhì) 0．1g 15g辛-癸酸甘油三酯適量加至100mL 100mL實施例Ⅱ制劑成分 組合物，每100mLEfavirenz藥物物質(zhì) 2g膠態(tài)二氧化硅，NF 0．1g氧化鐵，NF(著色劑) 0．1g草莓矯味劑 0．04g粗砂糖，NF 30g辛-癸酸甘油三酯適量加至 100mL
實施例Ⅲ制劑成分 組合物，每100mLEfavirenz藥物物質(zhì) 2g卵磷脂，NF 0．5g苯甲酸，USP 0．1g膠態(tài)二氧化硅，NF 1．5g氧化鐵，NF(著色劑) 0．1g草莓矯味劑 0．04g粗砂糖，NF 30g辛-癸酸甘油三酯適量加至 100mL實施例Ⅳ制劑成分組合物，每100mLA B C D EEfavirenz藥物物質(zhì) 0．1g 10g 2g5g 0．1g卵磷脂，NF0．05g - - 0．1g 0．5g苯甲酸，USF0．1g0．1g0．2g - -對羥基苯甲酸甲酯，NF- 0．1g -- 0．1g對羥基苯甲酸丙酯，NF- 0．02g - 0．1g 0．02g膠態(tài)二氧化硅，NF 0．2g0．5g0．1g 0．2g-矯味劑 -qs - qs -著色劑 -qsqs- -蔗糖，NF，細粉 10g 50g-- -甘露醇，USP，細粉 - -30g - 30g山梨醇，NF，細粉- - -30g-辛-癸酸甘油三酯100mL100mL100mL 100mL 100mLPh．Eur．適量加至通過每天少于1至幾茶匙，可口服給予需要治療AIDS的患者以上實施例1-Ⅳ中的每一個制劑。
在本發(fā)明另一個實施方案中，本發(fā)明液體制劑可以軟明膠膠囊包囊的形式口服給予患者。這通過以下操作實施例闡明。
實施例ⅤEfavirenz藥物物質(zhì) 20g辛-癸酸甘油三酯 130mg在一個適宜的容器中將以上量的藥物物質(zhì)和甘油三酯混合在一起直到所述藥物物質(zhì)完全溶于所述甘油三酯當中。
然后使用用于該目的的常規(guī)藥用生產(chǎn)設(shè)備，將生成的溶液填充到常規(guī)類型的軟明膠膠囊中。除了含有明膠和水以外，軟明膠膠囊通常含有塑化劑例如甘油和／或脫水山梨醇。也可包括其它的成分例如著色劑和不透明劑。
如果要求，按如上所述的那樣制備的所述填充物也可以以硬明膠膠囊殼包囊。
權(quán)利要求
1．用于口服給藥的液體藥用組合物，它包含0．1至15％(重量)的苯并噁嗪酮HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和50-99％(重量)的含有中鏈脂肪酸多元醇酯的液體載體。
2．權(quán)利要求1的組合物，其中所述苯并噁嗪酮HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為(-)6-氯-4-環(huán)丙基-乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮。
3．權(quán)利要求2的組合物，其中所述中鏈脂肪酸多元醇酯主要含有C8和C10脂肪酸甘油三酯。
4．權(quán)利要求3的組合物包含在軟明膠膠囊中。
5．權(quán)利要求1的組合物，其含有0．1至50％(重量)的甜味劑。
6．權(quán)利要求5的組合物，其中所述甜味劑為蔗糖。
7．用于口服給藥的液體藥用組合物，它包含1至5％(重量)的苯并噁嗪酮HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、70至99％(重量)的C8-C10脂肪酸甘油三酯、0．5至30％(重量)的甜味劑和0．1至0．5％(重量)的卵磷脂。
8．權(quán)利要求7的組合物，其中所述苯并噁嗪酮HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為(-)6-氯-4-環(huán)丙基-乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮。
9．權(quán)利要求7的組合物，其中所述甜味劑為具有200至低于325目US標準篩范圍內(nèi)的粒子大小的蔗糖。
全文摘要
本發(fā)明公開用作HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的苯并噁嗪酮化合物的適口口服液體藥用組合物,它包含在含有中鏈脂肪酸甘油三酯的液體載體中的所述苯并噁嗪酮活性成分。可任選加入其它的制劑試劑例如甜味劑、卵磷脂懸浮劑等。
文檔編號A61K47/14GK1291098SQ99802950
公開日2001年4月11日 申請日期1999年2月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月17日
發(fā)明者S·M·巴哈爾, M·B·毛林 申請人:杜邦藥品公司