專利名稱：5,6,7－三去甲－4,8－內(nèi)－間亞苯基pgi的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型的前列腺素I2(以下簡稱PGI2)衍生物及此衍生物的用途。更詳細地說，就是涉及作為醫(yī)藥有用的新型5，6，7-三去甲(trinor)-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2衍生物及其醫(yī)藥用途。
背景技術：
PGI2(前列腺環(huán)素)是1976年J．R．Vane等發(fā)現(xiàn)的化合物，是由花生四烯酸經(jīng)內(nèi)過氧化物(PGH2或PGG2)在動脈壁上生物合成的、具有強大血小板聚集抑制作用、胃酸分泌抑制作用和外周血管擴張作用的物質。但是，PGI2具有不穩(wěn)定的外式烯醇結構，在中性的水溶液中極不穩(wěn)定，轉化為完全沒有生理活性的6-氧代PGF1α。PGI2的這種不穩(wěn)定性是欲將此化合物用于醫(yī)藥時的很大缺點。更進一步，PGI2在機體內(nèi)也不穩(wěn)定，具有其生理作用沒有持續(xù)性的缺點。
另一方面，本發(fā)明者們就涉及具有將PGI2不穩(wěn)定原因的分子內(nèi)烯醇醚部分的結構轉化為內(nèi)-間亞苯基的穩(wěn)定PGI2衍生物，進行了一系列發(fā)明。(參照大野等，特公昭59-31510號、特公平1-53672號、特公平2-12226號、特公平2-57548號、特公平3-69909號、特公平6-62599號、特公平7-5582號)然而，前列腺素衍生物在消化科領域中，作為增加粘膜血流、粘液分泌的防御因子增強劑，用于潰瘍的治療藥物等，但對于慢性胃炎、胃·十二指腸潰瘍、胃癌或淋巴瘤等人類上消化道疾病中作為病原因子而引人注意的幽門螺桿菌等螺桿菌屬細菌，PGI2衍生物對其具有抗菌作用則全然未知。
此外，血小板數(shù)雖然正常、但血小板功能低下而出現(xiàn)出血傾向的疾病總稱血小板功能異常疾病。血小板功能異常疾病分為先天性和后天性。對于先天性血小板功能異常疾病，根據(jù)其異常又分為粘附、聚集、釋放等各種異常。
另一方面，后天性血小板功能異常疾病比先天性的發(fā)病率高，例如有慢性腎功能衰竭、肝病、血液病等各種疾病并發(fā)的、體外循環(huán)或藥物引起的。更進一步，對于有出血傾向的疾病給予這些藥物有增加出血傾向的危險。所以有必要預防這些疾病和用藥所致的出血傾向。
這些先天性血小板釋放障礙和后天性血小板功能異常疾病可以用DDAVP(1-去氨基-8-D-精氨酸后葉加壓素)等治療，作為副作用可能引起動脈血栓癥和低鈉血癥等。有迫切需要時可以進行血小板輸血，但有時會產(chǎn)生因生成血小板和淋巴細胞抗體所致的嚴重副作用。
另一方面，本發(fā)明者們已報道PGI2衍生物具有增強血小板功能而不激活血栓烷A2(以下簡稱TXA2)的作用(宮本等，WO98／11899)。
此外，前列腺素衍生物已知在婦科領域中，作為宮頸熟化促進劑很有用。
子宮頸在妊娠過程中直至妊娠后期，為繼續(xù)妊娠而處于緊閉的狀態(tài)，防止流產(chǎn)和早產(chǎn)。另一方面，妊娠36周以后為使胎兒容易娩出，子宮頸逐漸軟化，這伴隨著宮頸口擴大、宮頸長度縮短(退縮)。這稱為子宮頸熟化現(xiàn)象。子宮頸熟化是控制胎兒分娩過程的重要因素。所以，為了安全正常地分娩出胎兒，作為分娩的準備階段，必需在子宮肌層收縮(陣痛)前使子宮頸充分熟化。
作為子宮頸的熟化促進劑，即子宮頸熟化劑，臨床上使用前列腺素E2(以下簡稱PGE2)。但是，因PGE2同時具有子宮收縮作用，存在引起子宮肌層過度收縮可能的問題。另一方面，本發(fā)明者們已報道PGI2衍生物作為不具有子宮收縮作用的子宮頸熟化劑很有用(越智等，WO99／13881)。
但是，傳統(tǒng)的PGI2衍生物不能說已經(jīng)完全將降血壓的副作用除去，所以需要發(fā)明新的PGI2衍生物。
本發(fā)明的目的在于，提供在機體內(nèi)穩(wěn)定性好、有強大藥效的、副作用少的新型PGI2衍生物含有此PGI2衍生物作為有效成分的醫(yī)藥。
發(fā)明的公開本發(fā)明者們進行了努力研究，成功地得到了新型PGI2衍生物，而且發(fā)現(xiàn)此PGI2衍生物具有優(yōu)良的抗螺桿菌作用、血小板功能增強作用或子宮頸熟化作用，且降壓副作用很少見，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供了一般式(Ⅰ) {式中R1為、(A) 這里R2為氫、碳數(shù)1～4的直鏈烷基、碳數(shù)3或4的支鏈烷基、三氟甲基、-C(=O)-R4或-C(=O)-O-R4，R4為碳數(shù)1～12的直鏈烷基、碳數(shù)3～14的支鏈烷基、碳數(shù)3～12的環(huán)烷基、碳數(shù)7～12的芳香烷基、苯基或取代苯基(這里取代基為氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、對乙酰胺苯甲酰胺基、-CH=N-NH-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-Ph、-NH-C(=O)-CH3或-NH-C(=O)-NH2中的至少一個)，兩個R2可相同或不同，R3為氫、碳數(shù)1～4的烷基、碳數(shù)1～4的?；⑻紨?shù)7～16的芳?；?、碳數(shù)7～16的芳香烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基或叔丁基二甲基甲硅烷基(B)-COOR5、這里R5為(1)氫或藥理學上可接受的陽離子(2)碳數(shù)1～12的直鏈烷基或碳數(shù)3～14的支鏈烷基(3)-Z-R6，此處Z為價鍵或CtH2t表示的直鏈或支鏈烷基，t表示1～6的整數(shù)、R6為碳數(shù)3～12的環(huán)烷基或被1～3個R7取代的碳數(shù)3～12的環(huán)烷基，R7為氫或碳數(shù)1～4的烷基(4)-(CH2CH2O)nCH3，此處n為1～5的整數(shù)(5)-Z-Ar1，此處Z和上述意義相同，Ar1為苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或取代苯基(這里取代基和上述取代苯基中定義的取代基相同)(6)-CtH2tCOOR7，這里t、R7和上述相同(7)-CtH2tN(R7)2，這里t、R7和上述相同，兩個R7可相同或不同(8)-CH(R8)-C(=O)-R9，此處R8為氫或苯甲酰基、R9為苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯(lián)苯基、對硝基苯基、對苯甲酰胺基苯基、2-萘基(9)-CnH2n-W-R10，此處W為-CH=CH-、-CH=C(R10)-或-C≡C-，R10為氫或碳數(shù)1～12的直鏈或支鏈烷基或者芳香烷基，n定義同上或(10)-CH(CH2OR11)2，此處R11為碳數(shù)1～30的烷基或?；?。(C) 此處R2定義同上，兩個R2可相同或不同，R12表示氫、碳數(shù)1～12的直鏈烷基、碳數(shù)3～14的支鏈烷基、苯基、取代苯基(這里取代基和上述取代苯基中定義的取代基相同)或-C(=O)-R4(此處R4定義同上)(D)-CH2-R13、此處R13為 此處R12定義同上 此處X表示-O-或-S-(6)迭氮基(E)-C(R14)3、這里R14表示氫、氟、氯、溴、碘、氰基或碳數(shù)1～4的烷基，全部R14可相同或不同(F) 這里R15表示氫、碳數(shù)1～4的烷基、苯基、取代苯基(此處取代基和上述取代苯基中的取代基相同)、-CH2-OR4(這里R4同上)或藥理學上允許的陽離子，兩個R15可相同或不同(G)-N(R16)2這里R16表示氫、碳數(shù)1～12的直鏈烷基、碳數(shù)3～14的支鏈烷基、碳數(shù)3～12的環(huán)烷基、碳數(shù)4～13的環(huán)烷基亞烷基、碳數(shù)7～12的芳香烷基、-C(=O)-R4、-C(=O)-O-R4、-SO2-R4、苯基或取代苯基(此處取代基和上述取代苯基的取代基相同)，R4同上，兩個R16可相同或不同(但是一個R16為-SO2-R4時，另一個R16不能為-SO2-R4)、(H)-〔C(=O)CH2〕k-H這里k表示1或2的整數(shù)、(I)-C(=O)-NH-CN，Y為氫、碳數(shù)1～4的烷基、氟、氯、溴、甲?；?、甲氧基或硝基，B為(A) 式中V為(1)-CH2CH2-(2)-C≡C-(3)-CH=C(R7)-，這里R7同上；Q為(1)=O(2)-OR3-R2(3)-R2-R2R2和R3意義同上，兩個R2可相同或不同，R14同上，兩個R14可相同或不同，R17為(1)-Z-R18，這里Z的意義同上，R18為碳數(shù)1～12的直鏈烷基、碳數(shù)3～14的支鏈烷基、碳數(shù)3～12的環(huán)烷基、碳數(shù)4～13的環(huán)烷基亞烷基、被1～3個R7取代的碳數(shù)3～12的環(huán)烷基(這里R7同上)、被1～3個R7取代的碳數(shù)4～13的環(huán)烷基亞烷基(這里R7同上)、苯基、取代苯基(此處取代基和上述取代苯基的取代基相同)、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基(2)-Z-O-R18，這里Z和R18的意義同上(3)-Z-CH=C(R18)2，這里Z和R18的意義同上，兩個R18可相同或不同(4)-Z-C≡C-R18，這里Z和R18的意義同上(B) 式中Q、R14和R17的意義同上，兩個R14可相同或不同，R19表示氟、氯、溴或碘(C) 式中Q、R14和R17的意義同上，兩個R14可相同或不同，E表示氫或-OR3，R3的意義同上，A為 這里m表示0～5的整數(shù)，G表示氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳數(shù)1～4的直鏈烷基或碳數(shù)3～6的支鏈烷基，全部的G可相同或不同，但一般式(Ⅰ)中B具有上述定義的(A)所述的結構(但是除去R14至少有一個為氟、氯、溴、碘或氰基的情況)，且R1具有上述定義的(A)中R2全部為氫的結構時，或者一般式(Ⅰ)中B具有上述定義的(A)所示的結構(但是除去R14至少一個為氟、氯、溴、碘或氰基的情況)，且R1具有上述定義的(B)所示的結構時，G不能全部為氫；或者 這里j表示1～4的整數(shù)，p表示0或1，G表示氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳數(shù)1～4的直鏈烷基或碳數(shù)3～6的支鏈烷基，全部的G可相同或不同，一般式(Ⅰ)表示d體、l體或dl體}所示的5，6，7-三去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2衍生物。
更進一步，本發(fā)明提供了含有上述本發(fā)明的PGI2衍生物作為有效成分的抗螺桿菌劑、血小板功能增強劑或子宮頸熟化劑。
附圖的簡單說明

圖1表示猴靜脈內(nèi)給予化合物5引起的平均血壓變化。
圖2表示猴靜脈內(nèi)給予比較化合物A引起的平均血壓變化。
發(fā)明實施的最佳形式在根據(jù)本發(fā)明所得的上述一般式(Ⅰ)所示的化合物中，作為R2或G所示的碳數(shù)1～4的直鏈烷基，例如有甲基、乙基、丙基、丁基等。
作為R2所示的碳數(shù)3或4的支鏈烷基，例如有異丙基、異丁基、叔丁基等。
作為R4、R5、R12、R16或R18所示的碳數(shù)1～12的直鏈烷基，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基等。
作為R4、R5、R12、R16或R18所示的碳數(shù)3～14的支鏈烷基，例如有異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2，-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2，-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基等。
作為R4、R6、R16或R18所示的碳數(shù)3～12的環(huán)烷基，例如有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)壬基等。
作為R4或R16所示的碳數(shù)7-12的芳香烷基，例如有芐基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基芐基、對乙基芐基、對丙基芐基、對戊基芐基、3，5-二甲基芐基、3，5-二乙基芐基等。
作為取代苯基的取代基、R3、R7、R14、R15或Y所示的碳數(shù)1～4的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基等。
作為R3所示的碳數(shù)1～4的?；缬屑柞；?、乙?；?、丙?；?、丁?；取?br> 作為R3所示的碳數(shù)7～16的芳?；?，例如有苯甲?；?、苯乙酰基、3-苯基丙?；?0-苯基壬?；?、對苯基苯甲?；?、α-萘酰基、β-萘?；?。
作為R3所示的碳數(shù)7～16的芳香烷基，例如有芐基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、10-苯基壬基、對甲基芐基、對乙基芐基、對丙基芐基、對戊基芐基、對癸基芐基、3，5-二甲基芐基、3，5-二乙基芐基、3，5-二丁基芐基、對苯基芐基等。
R5或R15為藥理學上允許的陽離子時，是金屬陽離子、銨陽離子、胺陽離子或季銨陽離子。優(yōu)選金屬陽離子、胺陽離子。
優(yōu)選的金屬陽離子有堿金屬(例如鋰、鈉、鉀)或堿土金屬(例如鎂、鈣)衍生的離子。當然，其它金屬例如鋁、鋅、鐵等衍生的的陽離子也包括在本發(fā)明中，并沒有特殊的限定。
藥理學上允許的胺陽離子有伯胺、仲胺、叔胺等衍生的離子。合適的胺是含有多至18個碳原子的脂肪族、脂環(huán)式和芳香族胺及雜環(huán)類胺，例如有甲基胺、二甲基胺、三乙基胺、乙基胺、二丁基胺、三異丙基胺、N-甲基己基胺、壬基胺、十二烷基胺、烯丙基胺、巴豆基胺、環(huán)戊基胺、二環(huán)己基胺、芐胺、二芐基胺、α-苯乙基胺、β-苯乙基胺、乙二胺、二亞乙基三胺、1-甲基哌啶、4-乙基嗎啉、1-異丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、1，4-二甲基哌嗪、2-甲基哌啶，還有水溶性胺和含有親水基團的胺，例如單、二、和三乙醇胺、乙基二乙醇胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、三(羥甲基)氨基甲醇、N-苯基乙醇胺、N-(對叔戊基苯基)二乙醇胺、半乳糖胺、N-甲基谷氨酰胺、N-甲基葡萄糖胺、麻黃堿、苯基麻黃堿(ephrine)、腎上腺素、普魯卡因等，還有堿性氨基酸，如賴氨酸、精氨酸等，并沒有特殊的限定。
作為R6或R18所示的1～3個R7取代的碳數(shù)1～12的環(huán)烷基，例如有2-甲基環(huán)丙基、3-甲基環(huán)丁基、3-甲基環(huán)戊基、4-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)庚基、5-甲基環(huán)辛基、5-甲基環(huán)癸基等。
作為R10所示的碳數(shù)1～12的直鏈或支鏈烷基或者芳香烷基，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、4-甲基戊基、5-甲基己基、6-甲基庚基、7-甲基辛基、芐基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基芐基、對乙基芐基、對丙基芐基、對戊基芐基、3，5-二甲基芐基、3，5-二乙基芐基等。
作為R11所示的碳數(shù)1～30的烷基或?；缬屑谆?、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、十六烷基、二十八烷基、乙?；⑿刘；⒐秕；?、棕櫚酰基、二十烷酰基、二十六烷?；取?br> 作為R16或R18所示的碳數(shù)4～13的環(huán)烷基亞烷基，例如有環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)十二烷基甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)己基乙基、2-環(huán)庚基乙基、3-環(huán)丙基丙基、3-環(huán)丁基丙基、3-環(huán)戊基丙基、3-環(huán)戊基丙基、3-環(huán)己基丙基、3-環(huán)庚基丙基、6-環(huán)丙基己基、6-環(huán)丁基己基、6-環(huán)戊基己基、6-環(huán)己基己基、6-環(huán)庚基己基等。
作為R18所示的被1～3個R7取代的碳數(shù)4～13的環(huán)烷基亞烷基，例如有2-甲基環(huán)丙基甲基、3-甲基環(huán)丁基甲基、3-甲基環(huán)戊基甲基、4-甲基環(huán)己基甲基、4-甲基環(huán)庚基甲基、5-甲基環(huán)辛基甲基、5-甲基環(huán)壬基甲基等。
作為G所示的碳數(shù)3～6的支鏈烷基，例如有異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基等。
作為R2所示的具體例子，可以是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、乙酰基、丙酰基、苯甲?；?、苯乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等，優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、三氟甲基，更優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基，最優(yōu)選氫或甲基。
作為R3所示的具體例子，例如有氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙基、3-苯基丙酰基、10-苯基癸酰基、對苯基苯甲酰基、α-萘甲?；?、β-萘甲?；?、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、10-苯基癸基、對甲基芐基、對乙基芐基、對丙基芐基、對戊基芐基、對壬基芐基、3，5-二甲基芐基、3，5-二乙基芐基、3，5-二丁基芐基、對苯基芐基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基等，優(yōu)選氫、乙?；?、丙酰基、丁?；⒈郊柞；⒈揭阴；?、3-苯基丙酰基、10-苯基癸酰基、對苯基苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基二甲基甲硅烷基，更優(yōu)選氫、乙酰基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基，最優(yōu)選氫。
作為R4所示的具體例子，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)十二烷基、芐基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基芐基、對乙基芐基、對丙基芐基、對戊基芐基、3，5-二甲基芐基、3，5-二乙基芐基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基等，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、苯基，更優(yōu)選甲基、乙基、苯基，最優(yōu)選甲基或苯基。
作為R5所示的優(yōu)選例，例如有氫、鋰離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、胺(例如甲基胺、二甲基胺、三乙基胺、乙基胺、二丁基胺、三異丙基胺、N-甲基己基胺、癸基胺、十二烷基胺、烯丙基胺、巴豆基胺、環(huán)戊基胺、二環(huán)己基胺、芐基胺、二芐基胺、α-苯乙基胺、β-苯乙基胺、乙二胺、二亞乙基三胺、1-甲基哌啶、4-乙基嗎啉、1-異丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、1，4-二甲基哌嗪、2-甲基哌啶、單、二和三乙醇胺、乙基二乙醇胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、三(羥甲基)氨基甲烷、N-苯基乙醇氨酰胺、N-(對叔戊基苯基)二乙醇胺、半乳糖胺、N-甲基谷氨酰胺、N-甲基葡萄糖胺、麻黃堿、苯基麻黃堿、腎上腺素、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸等)衍生的陽離子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基等，更優(yōu)選氫、鋰離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、胺(三乙基胺、乙二胺、二亞乙基三胺、單、二和三乙醇胺)衍生的陽離子、甲基、乙基、丙基、丁基，更加優(yōu)選氫、鈉離子、甲基。
作為R6所示的具體例子，例如有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)十二烷基、2-甲基環(huán)丙基、3-甲基環(huán)丁基、3-甲基環(huán)戊基、4-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)庚基、5-甲基環(huán)辛基、5-甲基環(huán)壬基等，優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、3-甲基環(huán)戊基、4-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)庚基，更優(yōu)選環(huán)己基或4-甲基環(huán)己基，最優(yōu)選環(huán)己基。
作為R7所示的具體例子，例如有氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基等，優(yōu)選氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基，更優(yōu)選氫、甲基、乙基，最優(yōu)選氫、甲基。
R8表示氫或苯甲?；貏e優(yōu)選氫。
R9表示苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯(lián)苯基、對硝基苯基、對苯甲酰胺基苯基、2-萘基，優(yōu)選苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯(lián)苯基、對硝基苯基，更優(yōu)選苯基、對氯苯基、對聯(lián)苯基，最優(yōu)選苯基。
作為R10所示的具體例子，例如有氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、4-甲基戊基、5-甲基己基、6-甲基庚基、7-甲基辛基、芐基、苯乙基、3-苯丙基、6-苯基己基、對甲基芐基、對乙基芐基、對丙基芐基、對戊基芐基、3，5-二甲基芐基、3，5-二乙基芐基等，優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、芐基、苯乙基、3-苯基丙基，更優(yōu)選氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、芐基、苯乙基，最優(yōu)選氫、甲基、異丙基、芐基。
作為R11所示的具體例子，有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、十六烷基、二十八烷基、乙?；?、辛酰基、癸酰基、棕櫚?；?、二十烷?；?、二十六烷?；?，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、乙?；?、辛?；?、癸?；?，更優(yōu)選甲基、乙基、乙?；?、辛?；?，最優(yōu)選甲基或乙?；?。
作為R12所示的具體例子，例如有氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基、乙?；⒈；龋瑑?yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、乙酰基、丙酰基，更優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、苯基、乙?；?，最優(yōu)選氫、甲基、苯基、乙?；?。
作為R14表示的具體例子，例如有氫、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基等，優(yōu)選氫、氟、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基，更優(yōu)選氫、氟、甲基、乙基、異丙基，最優(yōu)選氫、氟、甲基。
作為R15所示的具體例子，有氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、鋰離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、胺(例如甲基胺、二甲基胺、三乙基胺、乙基胺、二丁基胺、三異丙基胺、N-甲基己基胺、癸基胺、十二烷基胺、烯丙基胺、巴豆基胺、環(huán)戊基胺、二環(huán)己基胺、芐胺、二芐基胺、α-苯乙基胺、β-苯乙基胺、乙二胺、二亞乙基三胺、1-甲基哌啶、4-乙基嗎啉、1-異丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、1，4-二甲基哌嗪、2-甲基哌啶、單、二和三乙醇胺、乙基二乙醇胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、三(羥甲基)氨基甲烷、N-苯基乙醇胺、N-(對叔戊基苯基)二乙醇胺、半乳糖胺、N-甲基谷氨酰胺、N-甲基葡萄糖胺、麻黃堿、苯基麻黃堿、腎上腺素、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸等)衍生的陽離子等，優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、鋰離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、胺(三乙基胺、乙二胺、二亞乙基三胺、單、二和三乙醇胺)衍生的陽離子，更優(yōu)選氫、甲基、異丙基、鋰離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子，最優(yōu)選氫、甲基、鈉離子。
作為R16所示的具體例子，例如有氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)十二烷基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)十二烷基甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)己基乙基、2-環(huán)庚基乙基、3-環(huán)丙基丙基、3-環(huán)丁基丙基、3-環(huán)戊基丙基、3-環(huán)戊基丙基、3-環(huán)己基丙基、3-環(huán)庚基丙基、6-環(huán)丙基己基、6-環(huán)丁基己基、6-環(huán)戊基己基、6-環(huán)己基己基、6-環(huán)庚基己基、芐基、苯乙基、3-苯丙基、6-苯基己基、對甲基芐基、對乙基芐基、對丙基芐基、對戊基芐基、3，5-二甲基芐基、3，5-二乙基芐基、乙酰基、丙?；?、苯甲?；⒈揭阴；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲磺?；⒁一酋；⒈交酋；⒈交?、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基等，優(yōu)選氫、對甲基芐基、對乙基芐基、對丙基芐基、對戊基芐基、3，5-二甲基芐基、3，5-二乙基芐基、乙?；⒈；⒈郊柞；?、苯乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲磺?；⒁一酋；?、苯磺?；?、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基，更優(yōu)選氫、乙?；⒈；?、苯甲酰基、苯乙酰基、甲磺?；?、乙磺酰基、苯磺?；?，最優(yōu)選氫、乙?；⒈郊柞；?、甲磺?；⒈交酋；?。
作為R18所示的具體例子，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)十二烷基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)十二烷基甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)已基乙基、2-環(huán)庚基乙基、3-環(huán)丙基丙基、3-環(huán)丁基丙基、3-環(huán)戊基丙基、3-環(huán)戊基丙基、3-環(huán)己基丙基、3-環(huán)庚基丙基、6-環(huán)丙基己基、6-環(huán)丁基己基、6-環(huán)戊基己基、6-環(huán)己基己基、6-環(huán)庚基己基、2-甲基環(huán)丙基、3-甲基環(huán)丁基、3-甲基環(huán)戊基、4-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)庚基、5-甲基環(huán)辛基、5-甲基環(huán)壬基、2-甲基環(huán)丙基甲基、3-甲基環(huán)丁基甲基、3-甲基環(huán)戊基甲基、4-甲基環(huán)己基甲基、4-甲基環(huán)庚基甲基、5-甲基環(huán)辛基甲基、5-甲基環(huán)壬基甲基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基等，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基，1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)十二烷基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-甲基環(huán)丙基、3-甲基環(huán)丁基、3-甲基環(huán)戊基、4-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)庚基、5-甲基環(huán)辛基、5-甲基環(huán)壬基、2-甲基環(huán)丙基甲基、3-甲基環(huán)丁基甲基、3-甲基環(huán)戊基甲基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-甲基環(huán)丙基、3-甲基環(huán)丁基、3-甲基環(huán)戊基、4-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)庚基、5-甲基環(huán)辛基、2-甲基環(huán)丙基甲基、3-甲基環(huán)丁基甲基、3-甲基環(huán)戊基甲基、苯基，最優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基。
R19表示氟、氯、溴、碘，優(yōu)選氟、氯、溴，更優(yōu)選氟、氯，最優(yōu)選氟。
作為G所示的具體例子，有氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基等，優(yōu)選氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基，更優(yōu)選氫、氟、甲基、乙基、丙基、丁基，最優(yōu)選氫或氟。
按本發(fā)明所得的上述一般式(Ⅰ)所示的化合物的具體例子如以下的表1～9所示，但本發(fā)明并不僅限于此。
根據(jù)本發(fā)明所得的上述一般式(Ⅰ)所示的化合物參考N．A．Nelson等提出的前列腺素和前列腺環(huán)素類似物的命名法進行命名?！睳．A．Nelson，J．Med．Chem．，17，911(1974)和R．A．Johnson，D．R．Morton，和N．A．Nelson，Prostaglandins，15，737(1978)〕。一系列化合物中最基本的化合物(不包括在本發(fā)明內(nèi))如下式所示，以下式所示的序號，命名為5，6，7-三去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2。 此命名不是根據(jù)上述文獻的合理命名，但為了避免麻煩，只是對于具有環(huán)戊烷[b]苯并呋喃骨架的本發(fā)明特有結構的PGI2衍生物的命名采用它。至于其它方面，以上述文獻的各種規(guī)則為原則進行命名。即上述文獻的命名法也是簡略式命名法。按照IUPAC的正式命名法，是將環(huán)戊烷[b]苯并呋喃環(huán)作為取代基命名。 即上述基本化合物正式命名為4-{(1R，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氫-2-羥基-1-[(3S)-(E)-3-羥基-1-辛烯-1-基]-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}丁酸，但本發(fā)明中按上述簡略式命名法進行命名。
本發(fā)明化合物的命名及其化合物的結構式如下所示。 3，16-二甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲(ヘプタノル)-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2 14-溴-15-外(epi)-2，5，6，7-四去甲(テトラノル)-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2 3-去羧基-3-(1H-四唑-5-基)-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2在本發(fā)明所包括的化合物中， 〔式中R14、R17和R19的意義同上〕所示的化合物可以按步驟A所示方法進行制造。 〔式中R14、R17和R19的意義同上〕起始物質化合物(Ⅰ)可以按特公平6-62599中的制造方法一例制得。步驟A-1即所謂醇到醛的氧化步驟，可以因目的而使用各種氧化劑。化合物(Ⅰ)的氧化，通常優(yōu)選使用鉻酐和吡啶的絡合物(Collin’s試劑)、二甲基亞砜-二環(huán)己基碳化二亞胺、二甲基亞硫酰-氯、N-溴化琥珀酰亞胺-氯等氧化劑。反應溫度沒有特殊限定，通常為-78～100℃；反應時間也沒有特殊限定，根據(jù)反應溫度等反應條件而適當選擇，通常為約0．5～48小時。溶劑沒有特殊限定，例如優(yōu)選使用二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。此外，反應液中化合物(Ⅰ)的濃度沒有特殊限定，通常為約0．01～3mol／L；此外，氧化劑的濃度也沒有特殊限定，通常為約0．01～6mol／L。此外，化合物(Ⅰ)和氧化劑的混合比沒有特殊的限定，通常為約1∶1～1∶20。
步驟A-2將醛(Ⅱ)和一般式 〔式中R14、R17和R19的意義相同〕所示的磷酸二甲酯進行縮合。此步驟通常采用將磷酸二甲酯溶解在四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類溶劑中和金屬氫化物(氫化鈉、氫化鋰等)反應，制成相應的鹽，再往其中加入醛(Ⅱ)的方法。此反應的反應溫度在-30～100℃間選擇，但通常為0℃～室溫。磷酸二甲酯和金屬氫化物的反應時間沒有特殊限定，可根據(jù)反應溫度等反應條件等適當選擇，但通常為約0．1～6小時。磷酸二甲酯和金屬氫化物的反應中磷酸二甲酯的濃度沒有特殊的限定，通常為約0．01～3mol／L；此外，金屬氫化物的濃度也沒有特殊限定，通常為約0．01～6mol／L。此外，磷酸二甲酯和金屬氫化物的混合比沒有特殊的限定，通常為摩爾比約2∶1～1∶4。接著往反應液中加入的醛(Ⅱ)的濃度也沒有特殊的限定，通常為約0．01～3mol／L。此外，反應時間也沒有特殊的限定，可根據(jù)反應溫度等反應條件作適當選擇，通常為約0．5～48小時。
這里所用的磷酸二甲酯可按下述方法合成。 〔式中R14、R17和R19的意義同上〕步驟A-6為甲基磷酸二甲酯和酯的縮合反應，通常優(yōu)選采用將甲基磷酸二甲酯在四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類溶劑中和烷基金屬(丁基鋰等)進行反應，得到相應的鹽，再往其中加入酯的方法(參照E．J．Corey等，J．Am．Chem．Soc．，88，5654(1996))。在這里，甲基磷酸二甲酯和烷基金屬的反應溫度沒有特殊的限定，通常為-100～25℃；反應時間也沒有特殊的限定，可根據(jù)反應溫度等反應條件適當選擇，通常為約0．1～6小時。此外，反應液中甲基磷酸二甲酯的濃度沒有特殊的限定，通常為約0．01～3mol／L，此外，反應液中的烷基金屬濃度也沒有特殊的限定，通常為約0．01～6mol／L。此外，二甲基磷酸二甲酯和金屬的混合比沒有特殊的限定，通常為摩爾比約2∶1～1∶5。在甲基磷酸二甲酯和烷基金屬反應形成的鹽和上述酯的反應中，反應溫度沒有特殊的限定，通常為-100～80℃，反應時間也沒有特殊的限定，可根據(jù)反應溫度等反應條件作適當選擇，通常為約0．5～48小時。此外，反應液中所加入酯的濃度沒有特殊的限定，通常為約0．01～3mol／L。
步驟A-7是將二甲基磷酸酯(Ⅶ)的活性亞甲基部分鹵化。此步驟是將二甲基磷酸酯在四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類溶劑中和金屬氫化物(氫化鈉、氫化鉀等)反應，制得相應的鹽，然后往其中加入鹵化劑進行鹵化。關于鹵化劑，氟化時使用氟氣、perchloryl氟、CsSO4F、氟化氙、N-氟化吡啶鎓鹽等；氯化時使用氯和N-氯化琥珀酰亞胺等；溴化時使用溴和N-溴化琥珀酰亞胺等，但并不僅限于此。二甲基磷酸酯和金屬氫化物的反應溫度沒有特殊的限定，通常為-100～25℃，反應時間也沒有特殊的限定，可根據(jù)反應溫度等反應條件適當選擇，通常為約0．1～6小時。此外，反應液中的二甲基磷酸酯的濃度沒有特殊的限定，通常為約0．01～3mol／L，反應液中的金屬氫化物的濃度也沒有特殊的限定，通常為約0．01～6mol／L。此外，二甲基磷酸酯和金屬氫化物的混合比沒有特殊的限定，通常為摩爾比約2∶1～1∶5。二甲基磷酸酯和金屬氫化物反應形成的鹽和鹵化劑反應的反應溫度沒有特殊的限定，通常為-100～100℃，反應時間也沒有特殊的限定，可根據(jù)反應溫度等反應條件作適當選擇，通常為約0．5～48小時。此外，反應液中所加的鹵化劑濃度沒有特殊的限定，通常為約0．01～12mol／L。
步驟A-3是將α、β不飽和酮(Ⅲ)還原得到烯丙基醇(Ⅳ)的反應步驟。從還原的目的出發(fā)，可使用只選擇性還原酮基而不還原酯基和α、β不飽和酮的雙鍵的還原劑。為達到此目的，通常優(yōu)選使用氫化金屬、三烷氧基鋁化合物或二烷基鋁化合物。作為其優(yōu)選例，例如有鋅硼化物〔Zn(BH4)2〕，硼氫化鈉和三氯化鈰組合的試劑，二異丁基(2，6-二甲基苯氧基)鋁、三異丙氧基鋁等，但并不僅限于此。通常使用硼氫化鈉-三氯化鈰試劑，可得到優(yōu)選的結果。作為溶劑，此時最優(yōu)選使用甲醇。使用鋅硼氫化物和有機鋁類還原劑時，優(yōu)選使用乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類溶劑。反應溫度在-110～80℃間選擇，通常優(yōu)選-78℃～室溫。反應時間沒有特殊的限定，可根據(jù)反應溫度等反應條件作適當選擇，通常為約0．5～48小時。此外，反應液中α、β-不飽和酮(Ⅲ)的濃度沒有特殊的限定，通常為0．01～3mol／L左右，還原劑的濃度也沒有特殊的限定，通常為約0．01～6mol／L。此外，α、β-不飽和酮(Ⅲ)和還原劑的混合比沒有特殊的限定，通常為摩爾比4∶1～1∶5左右。步驟A-3所得化合物通常為15-α和15-β體的混合物，可不分離直接用作步驟A-4的原料。
步驟A-4是使用甲醇對乙?；M行酯交換的步驟。為達到此目的，將化合物(Ⅳ)溶于甲醇，接著加入適當?shù)膲A，在-30～100℃下放置或攪拌。作為堿，優(yōu)選使用無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀等。堿添加前化合物(Ⅳ)的甲醇溶液濃度沒有特殊的限定，通常為0．01～3mol／L左右，此外，反應液中堿的濃度也沒有特殊的限定，通常為0．01～6mol／L左右。加入堿后放置或攪拌的時間沒有特殊的限定，可根據(jù)反應溫度等反應條件作適當設定，通常為約0．5～48小時。步驟A-4所得化合物是15-α體和15-β體的混合物。15-α體和15-β體可以用柱層析(正相乙酸乙酯／環(huán)己烷混合溶劑作為展開劑，通?？傻玫絻?yōu)選結果)的技術分離。
步驟A-5即所謂酯的水解反應。此步驟通常在化合物(Ⅴ)的甲醇溶液中加入氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿性水溶液，在0～100℃下放置或攪拌而完成。放置或攪拌的時間沒有特殊的限定，可根據(jù)反應溫度等反應條件作適當設定，通常為約0．5～48小時。反應溶液中化合物(Ⅴ)的濃度沒有特殊的限定，通常為約0．01～3mol／L，此外，反應液中堿的濃度也沒有特殊的限定，通常為約0．01～6mol／L。此外，化合物(Ⅴ)和堿的混合比沒有特殊的限定，通常為摩爾比1∶1～1∶10左右。
在本發(fā)明所示的化合物中， 所示的化合物可以按步驟B所示的方法進行制造(式中TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基)。
式中(Ⅸ)的化合物按特公平6-62599中制造方法的一例制造。
步驟B-1為羧酸的甲酯化反應，可利用各種方法。作為優(yōu)選例，使用酸催化劑-甲醇、重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷、二環(huán)己基碳化二亞胺-甲醇、2-鹵代-N-甲基吡啶嗡鹽-甲醇-烷基胺等甲酯化試劑，但并不僅限于此。還有，作為上述酸催化劑，沒有特殊的限定，優(yōu)選使用鹽酸、硫酸、磷酸等。反應溫度通常在-30～100℃間選擇。反應時間可根據(jù)反應溫度等反應條件作適當設定，通常為約0．5～48小時。溶劑沒有特殊的限定，可使用甲醇、四氫呋喃、1，4-二噁烷二氯甲烷、氯仿等。反應溶液中的羧酸(Ⅸ)的濃度沒有特殊的限定，通常為0．01～3mol／L左右，此外，上述甲酯化劑(混合物時的合計濃度)的濃度沒有特殊的限定，通常為0．01～12mol／L左右。
步驟B-2是將11位和15位的羥基進行叔丁基二甲基甲硅烷基化而保護的步驟。為達到此目的，將化合物(Ⅹ)溶于二甲基甲酰胺或二氯甲烷-二甲基甲酰胺混合溶劑中，接著加入適當?shù)膲A和甲硅烷基化劑，在0～100℃下攪拌。作為堿，通常使用咪唑、三乙基胺、乙基二異丙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶或2，6-二甲基吡啶；作為甲硅烷基化劑優(yōu)選使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯或叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸化物等。本步驟的二甲基甲酰胺溶劑中，堿最優(yōu)選使用咪唑，甲硅烷基化劑最優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基氯。反應時間根據(jù)反應溫度等反應條件作適當設定，通常為約0．5～48小時。反應溶液中化合物(Ⅹ)的濃度沒有特殊限定，通常為約0．01～3mol／L，堿的濃度也沒有特殊的限定，通常為約0．01～6mol／L，甲硅烷化劑的濃度沒有特殊的限定，通常為約0．01～12mol／L?；衔?Ⅹ)、堿、甲硅烷基化劑的混合比(摩爾比)沒有特殊的限定，通常為約1∶1∶1～1∶16∶8。
步驟B-3是甲酯的α位烷基化的步驟。此步驟是將甲基酯(Ⅺ)用3～10當量的二異丙基酰胺鋰在低溫下反應，接著加入碘甲烷進行反應。作為溶劑，最優(yōu)選使用四氫呋喃，但并不僅限于此。烷基化的反應溫度通常為-80～40℃。反應時間根據(jù)反應溫度等反應條件作適當設定，通常為約0．5～72小時。碘甲烷添加前反應溶液中甲基酯(Ⅺ)的濃度沒有特殊限定，通常為約0．01～3mol／L。此外，添加的碘甲烷量為對應甲酯(Ⅺ)的約1～30當量。
步驟B-4為酯的水解步驟。此步驟通常往化合物(Ⅻ)的甲醇溶液中加入氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿性水溶液，在0～100℃下放置或攪拌。反應時間可根據(jù)反應溫度等反應條件作適當設定，通常約為0．5～48小時。反應溶液中化合物(Ⅻ)的濃度沒有特殊的限定，通常約為0．01～3mol／L，此外，反應溶液中堿的濃度沒有特殊的限定，通常約為0．01～6mol／L。
步驟B-5為叔丁基二甲基甲硅烷基的脫保護步驟。反應在堿性～中性下進行時，優(yōu)選使用和脫保護試劑四-N-丁基銨氟化物或氟化鉀·1水合物-冠醚進行反應的方法。在酸性時，優(yōu)選使用乙酸、稀硫酸、稀鹽酸、氟化氫、對甲苯磺酸等。所用溶劑在堿性條件下通常為四氫呋喃、乙腈、環(huán)己烷等，在酸性條件下優(yōu)選使用四氫呋喃、水、氯仿、乙腈等。本步驟中四-N-丁基銨氟化物-四氫呋喃或乙酸-水-四氫呋喃能得到最優(yōu)選的結果。
反應溫度沒有特殊的限定，通常約為0～80℃。反應時間可根據(jù)反應溫度等反應條件作適當設定，通常約為0．5～48小時。反應溶液中化合物(ⅩⅢ)的濃度沒有特殊的限定，通常約為0．01～3mol／L，脫保護試劑的濃度沒有特殊的限定，通常為約0．01～6mol／L?；衔?ⅩⅢ)和脫保護試劑的混合比沒有特殊的限定，通常約為摩爾比1∶1～1∶10。 在本發(fā)明所示的化合物中， 所示的化合物可以按步驟C所示的方法進行制造。 步驟C-1是甲基酯的還原反應。(ⅩⅣ)的還原步驟通常優(yōu)選使用氫化鋰鋁、鋰二異丁基鋁、鈉-氨-醇等。溶劑通常優(yōu)選優(yōu)選四氫呋喃或二甲氧基乙烷等醚類溶劑。反應溫度在-80～100℃間選擇，通常在0℃～室溫下就合適。反應時間可根據(jù)反應溫度等反應條件作適當設定，通常為0．5～48小時。反應溶液中化合物(ⅩⅣ)的濃度沒有特殊的限定，通常為0．01～3mol／L，還原劑的濃度(混合物時的合計量)也沒有特殊的限定，通常為0．01～6mol／L?；衔?ⅩⅣ)和還原劑的混合比沒有特殊的限定，通常為1∶1～1∶10。
在本發(fā)明所示化合物中， 所示的化合物制備所用的 所示的化合物可以步驟D所示的方法制得。 步驟D-1為鹵素-金屬轉化反應?；衔?ⅩⅥ)的轉化反應中通常優(yōu)選使用溴化甲基鎂、溴化乙基鎂、溴化環(huán)己基鎂、正丁基鋰等，特別優(yōu)選溴化環(huán)己基鎂。溶劑通常優(yōu)選使用四氫呋喃或二甲氧基乙烷等醚類溶劑。反應溫度在-100～100℃間選擇，通常約為0～60℃。反應時間根據(jù)反應溫度等反應條件作適當設定，通常約為0．5～48小時。反應溶液中化合物(ⅩⅥ)的濃度沒有特殊的限定，通常約為0．01～3mol／L，金屬試劑的濃度也沒有特殊的限定，通常約為0．01～6mol／L?；衔?ⅩⅥ)和金屬試劑的混合比沒有特殊的限定，通常約為摩爾比1∶1～1∶10。
步驟D-2是芳香基金屬至芳香基硫化物的轉化反應?；衔?ⅩⅦ)的轉化步驟優(yōu)選使用硫。溶劑通常優(yōu)選使用四氫呋喃或二甲氧基乙烷等醚類溶劑。反應溫度在-100～100℃間選擇，通常約為0～60℃。反應時間根據(jù)反應溫度等反應條件作適當設定，通常約為0．5～24小時。反應溶液中化合物(ⅩⅦ)的濃度沒有特殊的限定，通常約為0．01～3mol／L，硫的濃度也沒有特殊的限定，通常約為0．01～6mol／L。化合物(ⅩⅦ)和硫的混合比沒有特殊的限定，通常約為摩爾比1∶1～1∶10。
步驟D-3為硫化物的α-羰基烷基化反應。化合物(ⅩⅧ)的α-羰基烷基化步驟通常優(yōu)選使用氯乙酸甲酯、溴乙酸甲酯等。溶劑通常優(yōu)選使用四氫呋喃或二甲氧基乙烷等醚類溶劑。反應溫度在-100～100℃間選擇，通常約為-50～50℃。反應時間根據(jù)反應溫度等反應條件而適當設定，通常約為0．5～3小時。反應溶液中化合物(ⅩⅧ)的濃度沒有特殊的限定，通常約為0．01～3mol／L，烷基化劑的濃度也沒有特殊的限定，通常約為0．01～6mol／L?；衔?ⅩⅧ)和烷基化劑的混合比沒有特殊的限定，通常約為1∶1～1∶10。
本發(fā)明的5，6，7-三去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2衍生物可以用于治療各種疾病。例如，可以作為抗螺桿菌劑、血小板功能增強劑或子宮頸熟化劑。具體地說，作為抗螺桿菌時，可用于以幽門螺桿菌為代表的螺桿菌為病原菌的胃、十二指腸障礙、胃癌、淋巴瘤等的治療；作為血小板功能增強劑時，可用于先天性或后天性血小板功能異常疾病的治療。這里，作為先天性血小板功能異常疾病，例如有貯池病、環(huán)氧化酶缺陷癥、TXA2合成酶缺陷癥、TXA2受體異常疾病、鈣離子載體不應癥等，作為后天性血小板功能異常疾病，例如有慢性腎功能衰竭、肝病、血液病等并發(fā)的、體外循環(huán)或藥物所致的血小板功能異常疾病。
含有本發(fā)明的5，6，7-三去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2衍生物作為有效成分的醫(yī)藥組合物進行制劑化時可以添加通常所用的基質、賦形劑、助溶劑、穩(wěn)定劑。作為這樣的制劑添加物的具體例子，例如有動物油、植物油、蠟、阿拉伯膠、白凡士林、Witepsol、可可豆脂、或淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、dextrin、甘露醇等糖類、碳酸鈣、硫酸鈣等無機酸鹽、檸檬酸鈉、乳酸鈉、硬脂酸鎂等有機酸鹽、甲基纖維素、明膠、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等水溶性聚合物、乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇等醇、縮水山梨醇酐sorbitan脂肪酸酯、聚氧乙烯縮水山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等表面活性劑。
本發(fā)明中的抗螺桿菌劑用于預防及治療時，可以口服或非口服給藥。作為口服制劑，例如有片劑、顆粒劑、膠囊劑、粉末劑等固體制劑或者糖漿劑、酏劑等液體制劑。此外，作為非口服制劑，例如有注射劑、直腸給藥制劑、皮膚外用制劑、吸入劑等。
本發(fā)明中的血小板功能增強劑可以使用各種劑型，具體地說有軟膏劑、乳劑、凝膠等半固體劑型。此外也可作為靜脈注射劑使用。更進一步，作為口服制劑有片劑、粉末劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑等。
本發(fā)明中的子宮頸熟化劑可以使用各種劑型，具體地說有液劑、粉末劑等陰道內(nèi)分散劑，液體制劑、軟膏劑、乳劑、凝膠等半固體劑型，陰道片、陰道內(nèi)膠囊劑、pessary、陰道栓劑等固體劑型。此外，也可以作為皮下、靜脈、局部等的注射劑使用。更進一步，作為口服制劑，例如有片劑、粉末劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑等。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，具體地說，抗螺桿菌劑、血小板功能增強劑或子宮頸熟化劑的給藥量因患者的病情、年齡、體重或給藥劑型等而異，但通常成人每人每天0．1微克～1000毫克，分一次或多次給藥。
此外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，具體地說，抗螺桿菌劑、血小板功能增強劑或子宮頸熟化劑也可以用于人以外的動物。實施例下面就實施例對本發(fā)明進行詳細的說明。
本參考例和實施例使用以下縮寫符號。(1)DME二甲氧基乙烷(2)THF四氫呋喃(3)TLC薄層層析(4)DMF二甲基甲酰胺(5)TBSCl叔丁基二甲基氯硅烷(6)DCC二環(huán)己基碳化二亞胺(7)DMSO二甲基亞砜(8)TBAF氟化四正丁基銨參考例11-氟-3-甲基-2-氧代-3-苯氧基丁基磷酸二甲酯(1) 在氬氣氣流、冰冷卻下往625毫克(2．18mmol)3-甲基-2-氧代-3-苯氧基丁基磷酸二甲酯的2．2毫升無水THF溶液中加入83毫克氫化鈉的69％礦物油分散物(2．39mmol)，在室溫下攪拌10分鐘。用冰冷卻，往此溶液中加入520毫克(2．29mmol)N-氟-2，4，6-三甲基吡啶鎓四氟硼酸化物，在冰冷卻下攪拌1．5小時，在室溫下攪拌21．5小時。將反應混合物用冰冷卻，加入10毫升1N鹽酸，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，依次用10毫升飽和碳酸氫鈉水溶液、10毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得739毫克油狀物用柱層析(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯=60∶40～20∶80)進行精制，得到淡黃色油狀物的標題化合物125毫克(收率19％)。其結構用以下數(shù)據(jù)確認。IR(neat，液膜法)3482，1740，1592，1491，1462，1381，1273，1226，1169，1045，954，851，794，754，701cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=8．2Hz)，7．12(1H，t，J=7．4Hz)，7．05(2H，d，J=7．7Hz)，6．17(1H，dd，J=47．8，13．8Hz)，3．88(3H，d，J=7．4Hz)，3．85(3H，d，J=7．4Hz)，1．54(3H，s)，1．49(3H，s)．MASS(El法、m／e)304(M+)．參考例2 2-氯-3-甲基-2-氧代-3-苯氧基丁基磷酸二甲酯(2) 在氬氣氣流、冰冷卻下往227毫克(0．793mol)3-甲基-2-氧代-3-苯氧基丁基磷酸二甲酯的2．2毫升無水DMF溶液中加入30．3毫克氫化鈉的69％礦物油分散物(0．871mol)，在室溫下攪拌10分鐘。用冰冷卻，往此溶液中加入111毫克(0．831mmol)N-氯-琥珀酰亞胺，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用冰冷卻，加入0．15毫升乙酸后，加入5毫升水，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，用5毫升水洗凈，干燥后，濃縮。所得317毫克油狀物用柱層析(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯=50∶50)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物227毫克(收率89％)。其結構用以下數(shù)據(jù)確認。IR(neat，液膜法)1735，1594，1491，1459，1381，1268，1226，1167，1026，957，843，787，755cm-11H-NMR(300MHz、CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．2Hz)，7．11(1H，t，J=7．2Hz)，7．00(2H，t，J=7．2Hz)，5．64(1H，d，J=14．0Hz)，3．92(3H，d，J=6．3Hz)，3．88(3H，d，J=6．3Hz)，1．52(3H，s)，1．50(3H，s)．MASS(El法、m／e)322(M++2)，320(M+)．參考例316-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(3) 將16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(3．9克，8．5mmol)溶于甲醇(40毫升)，加入1．7M鹽酸／甲醇溶液(10毫升)，在室溫下攪拌過夜。以TLC確認原料消失，加入碳酸氫鈉固體(10克)中和，濾去過剩的無機固體。濃縮后，將殘渣溶于乙酸乙酯(200毫升)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)、brine(150毫升)洗凈，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，重結晶精制(乙酸乙酯／正己烷=15毫升／35毫升)，得到白色結晶的標題化合物3．38克(收率88％)。此化合物結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3534，3422，2980，1719，1595，1491，1437，1234，1131，1060，1011，982，963，888，870，822，787，745，698cm-1熔點103．8～104．9℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7． 8Hz)，7．13(1H，t，J=7．8Hz)，7．01-6．95(4H，m)，6．76(1H，t，J=7．3Hz)，5．84(1H，dd，J=15．6，8．3Hz)，5．72(1H，dd，J=15．6，6．4Hz)，5．18-5．12(1H，m)，4．21(1H，d，J=6．4Hz)，3．99(1H，dd，J=14．2，7．8Hz)，3．66(3H，s)，3．50(1H，t，J=8．3Hz)，3．00(1H，bs)，2．92-2．87(2H， m)，2．69-2．62(3H，m)，2．53(1H，q，J=7．8Hz)，2．22(1H，bs)，2．06-1．98(1H，m)，1．27(3H，s)，1．25(3H，s)MASS(El法、m／e)452(M+)，265(M+-OPh)元素分析 C H測定值 71．45 7．18以C24H36O5(M+)的計算值 71．66 7．13參考例416-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(4) 在氬氣氣流下往1．55克(3．42mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(3)和2．33克(34．2mmol)咪唑的40毫升無水DMF溶液中加入2．58克(0．190mmol)TBSCI的20毫升無水DMF溶液，在60℃下攪拌一夜。將反應混合物減壓濃縮后，往殘渣中加入100毫升乙酸乙酯，依次用水(4×20毫升)和飽和食鹽水(20毫升)洗凈。干燥后，減壓濃縮所得2．89克油狀物用柱層析(富士silicia化學社制造的硅膠FL60D109克；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=90∶10)進行分離，得到無色油狀物的標題化合物2．31克(收率99％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)1742，1595，1491，1458，1363，1255，1125，1006，978，837，775cm-1。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．21(2H，m)，7．08-7．02(2H，m)，7．00-6．90(3H，m)，6．72(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．82(1H，dd，J=15．8，4．9Hz)，5．71(1H，dd，J=15．8，7．1Hz)，5．14(1H，ddd，J=9．0，7．1，4．9Hz)，4．21(1H，d，J=4．9Hz)，3．98(1H，ddd，J=7．4，7．4，7．1Hz)，3．67(3H，s)，3．48(1H，dd，J=8．2，7．7Hz)，2．91-2．82(2H，m)，2．68-2．59(3H，m)，2．47(1H，ddd，J=13．5，7．4，6．0Hz)，1．97(1H，ddd，J=13．5，7．4，4．9Hz)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．94(9H，s)，0．75(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．00(3H，s)，-0．06(3H，s)．MASS(FAB(pos．)法、m／e)623[(M-57)+]．參考例516-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(5) 往64．7毫克(0．0950mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(4)的1．0毫升THF-1．0毫升甲醇溶液中加入1．0毫升2N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3．5小時。往反應混合物中加入2．2毫升1N鹽酸后，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。將有機層合并，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得65．7毫克油狀物用柱層析(富士silicia化學社制造的硅膠FL-60D；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=82∶18)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物62．8毫克(收率99％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3400，1713，1636，1597，1491，1458，1253，1228，1127，1007，909，837，775，737cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．21(2H，m)，7．09-6．92(5H，m)，6．73(1H，dd，J=7．5，7．5Hz)，5．82(1H，dd，J=15．6，5．3Hz)，5．71(1H，dd，J=15．6，7．9Hz)，5．14(1H，ddd，J=9．0，7．2，4．4Hz)，4．21(1H，d，J=5．3Hz)，3．98(1H，ddd，J=6．3，6．3，6．3Hz)，3．49(1H，dd，J=8．1，8．1Hz)，2．92-2．82(2H，m)，2．72-2．60(3H，m)，2．47(1H，ddd，J=13．6，7．4，5．8Hz)，1．98(1H，ddd，J=13．6，8．2，5．5Hz)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．94(9H，s)，0．75(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．00(3H，s)，-0．06(3H，s)．MASS(El法、m／e)m／z 689[(M+Na)+]．參考例616-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11、15-二(四氫吡喃基醚)(6) 將100毫克(0．22mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯溶于THF(3毫升)，加入0．1毫升(1．1mmol、5當量)用分子篩sieve(4A)干燥的二氫吡喃、2毫克(0．01mmol、0．05當量)對甲苯磺酸水合物，在室溫下攪拌3小時。以TLC確認原料消失，加入碳酸氫鈉固體中和后，濾去無機固體，濃縮濾液。將殘渣溶于乙酸乙酯(30毫升)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30毫升×2)、水(30毫升)、brine(30毫升)洗凈后，用無水硫酸鈉干燥。濃縮后，殘渣用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=3∶1～1∶1)進行精制，得到無色透明油狀的標題化合物112．3毫克(收率82％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3480，2946，1740，1595，1491，1456，1352，1265，1228，1201，1133，1075，1023，977，907，868，739，700cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26(2H，t，J=7．4Hz)，7．11-6．91(5H，m)，6．76-6．67(1H，m)，5．91-5．59(2H， m)，5．19-5．05(1H，m)，4．98-4．55(2H，m)，4．24-4．16(1H，m)，4．11-3．68(3H，m)，3．67(3H，s)，3．56-3．38(3H，m)，2．87(2H，t，J=7．7Hz)，2．80-2．55(4H，m)，2．14-2．00(1H，m)，2．00-1．20(18H，m)MASS(El法、m／e)620(M+)參考例72-去羧基-2-羥基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(四氫吡喃基醚)(7) 將112．8毫克(0．18mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11，15-二(四氫吡喃基醚)(6)溶于干燥THF(2毫升)。此作為溶液(A)。將7．6毫克(2．0mmol、1．1當量)氫化鋰鋁置于其它反應容器中，加入干燥THF(1毫升)，用冰冷卻。往其中加入(A)，在室溫下攪拌5小時。用TLC確認原料消失，加入飽和酒石酸鉀鈉終止反應，抽濾后，濾液用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有機層，用brine(40毫升×2)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮，殘渣用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=7∶3～1∶1)進行精制，得到無色透明油狀的標題化合物84．7毫克(收率79％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3460，2946，1595，1491，1454，1354，1228，1201，1133，1075，1023，977，907，868，737，700cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26(2H，t，J=7．4Hz)，7．11-6．91(5H，m)，6．80-6．70(1H，m)，5．93-5．60(2H，m)，5．20-5．06(1H，m)，4．95-4．60(2H，m)，4．25-4．16(1H，m)，4．10-3．66(3H，m)，3．65-3．40(5H，m)，2．82-2．56(4H，m)，2．18-2．00(1H，m)，1．98-1．20(20H，m)MASS(El法、m／e)592(M+)參考例82-去羧基-2-羥基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11、15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(8) 在氬氣氣流、冰冷卻下往117毫克(0．172mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(4)的3．5毫升無水THF溶液中加入7．2毫克(0．190mmol)氫化鋰鋁，在室溫下攪拌1．5小時。往冰冷卻的反應混合物中加入8毫升飽和Rochelle鹽水溶液，攪拌一會兒后，用涂有硅藻土的玻璃濾器過濾。殘渣用乙酸乙酯洗凈后，所得濾液用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得117毫克油狀物用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=85∶15)分離，得到無色油狀物的標題化合物103毫克。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3400，1595，1491，1456，1381，1363，1255，1230，1193，1125，1029，977，868，837，772cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．21(2H，m)，7．08-7．02(2H，m)，7．00-6．90(3H，m)，6．75(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=15．7，5．2Hz)，5．71(1H，dd，J=15．8，7．5Hz)，5．15(1H，ddd，J=8．6，7．3，4．9Hz)，4．22(1H，d，J=5．2Hz)，3．99(1H，ddd，J=7．5，6．6，6．2Hz)，3．64-3．56(2H，m)，3．51(1H，dd，J=8．6，7．7Hz)，2．70-2．61(3H，m)，2．48(1H，ddd，J=13．3，7．5，4．9Hz)，2．07(1H，dd，J=5．5，5．5Hz)，1．97(1H，ddd，J=13．5，7．5，4．9Hz)，1．89-1．73(2H，m)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．94(9H，s)，0．75(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．00(3H，s)，-0．06(3H，s)．MASS(El法、m／e)652(M+)．參考例92-去羧基-2-甲基磺酰氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(9) 在氬氣氣流下往60．4毫克(0．0925mmol)2-去羧基-2-羥基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(8)的1．5毫升無水二氯甲烷溶液中加入0．13毫升(0．933mmol)無水三乙基胺，用冰冷卻。往此溶液中加入0．035毫升(0．452mmol)甲磺酰氯，在室溫下攪拌過夜。往冰冷卻的反應混合物中加入1毫升甲醇后，濃縮。往殘渣中加入10毫升0．1N鹽酸，用乙酸乙酯(3×15毫升)提取。合并有機層，依次用8毫升飽和碳酸氫鈉水溶液、8毫升水、8毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得76．8毫克油狀物用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=85∶15)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物64．0毫克(收率95％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)1595，1491，1458，1361，1255，1228，1178，1125，1009，975，926，837，777cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．21(2H，m)，7．08-7．02(2H，m)，6．97(2H，dd，J=8．7，1．1Hz)，6．91(1H，brd，J=6．6Hz)，6．74(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=15．7，4．8Hz)，5．71(1H，dd，J=15．7，7．0Hz)，5．13(1H，ddd，J=8．9，7．4，4．5Hz)，4．24(2H，t，J=6．4Hz)，4．22(1H，d，J=4．8Hz)，3．99(1H，ddd，J=7．1，6．4，6．0Hz)，3．50(1H，dd，J=8．9，7．1Hz)，3．00(3H，s)，2．72-2．58(3H，m)，2．48(1H，ddd，J=13．5，7．4，6．0Hz)，2．12-1．96(2H，m)，1．96(1H，ddd，J=13．5，6．4，4．6Hz)，1．27(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．75(9H，s)，0．11(3H，s)，0．10(3H，s)，0．01(3H，s)，-0．06(3H，s)．MASS(El法、m／e)730(M+)．參考例103-去羧基-3-氨基羰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(10) 將1．83克(2．7mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(5)溶于干燥二氯甲烷(30毫升)，加入0．36毫升(4．1mmol、1．5當量)草酰氯，在室溫下攪拌。用Pasteur Pipet往其中加入10滴用分子篩(4A)干燥的DMF，在室溫下攪拌10分鐘。取少量此反應液注入少量甲醇中，用TLC確認甲酯的精制，從而判斷酰氯的生成。此反應溶液作為A。
將氨水(150毫升)、氯仿(150毫升)裝入分液漏斗，用氯仿提取。在冰冷卻下用滴液漏斗花15分鐘往此氨飽和的氯仿溶液中滴入反應溶液A。然后在冰冷卻下攪拌30分鐘，以TLC確認原料的消失，濃縮，用乙酸乙酯(100毫升×2)提取。合并有機層，用0．1N鹽酸(150毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)、brine(150毫升)洗凈后，用無水硫酸鈉干燥。濃縮后，殘渣用柱層析(富士silicia公司制造的硅膠FL60D；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=6∶4～1∶4)進行精制，得到無色透明油狀的標題化合物1．17克(收率64％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3196，2934，2860，1669，1597，1491，1458，1381，1363，1255，1120，1007，977，839，777，743cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3，d)δ7．25(2H，t，J=7．1Hz)，7．09-6．92(5H，m)，6．74(1H，7．4Hz)，5．82(1H，dd，J=15．6，5．2Hz)，5．71(1H，dd，J=15．6，7．4Hz)，5．56(2H，bs)，5．41(1H，ddd，J=8．8，7．4，4．7Hz)，4．22(1H，d，J=5．2Hz)，4．04-3．95(1H，m)，3．53-3．45(1H，m)，2．92-2．83(2H，m)，2．64(1H，dd，J=14．0，6．9Hz)，2．54(2H，t，J=7．4Hz)，2．51-2．42(1H，m)，1．97(1H，ddd，J=13．7，7．4，4．7Hz)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．96(9H，s)，0．76(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．01(3H，s)，-0．06(3H，s)MASS(El法、m／e)665(M+)，650(M+-CH3)參考例112-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(11) 將1．16克(1．74mmol)3-去羧基-3-氨基羰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(10)溶于干燥THF(30毫升)中，在冰冷卻下緩慢加入0．4克(10．5mmol、6當量)氫化鋰鋁，攪拌?；s2小時時間升至室溫，其后在室溫下攪拌19小時。以TLC確認原料消失后，加入飽和酒石酸鉀鈉終止反應，抽濾后，濾液用乙酸乙酯(100毫升×2)提取。合并有機層，以brine(100毫升×2)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，用柱層析(DM1020、100克；乙酸乙酯∶氯仿=1∶1)進行精制，得到無色透明油狀的標題化合物531毫克(收率47％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3350，2932，2860，1595，1491，1456，1381，1363，1255，1228，1191，1125，837，777，696，669cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．25(2H，t，J=7．7Hz)，7．09-7．01(2H，m)，6．97(2H，d，J=7．4Hz)，6．92(1H，d，J=7．7Hz)，6．73(1H，t，J=7．4Hz)，5．82(1H，dd，J=15．6，4．9Hz)，5．72(1H，dd，J=15．6，7．4Hz)，5．17-5．08(1H，m)，4．22(1H，d，J=4．9Hz)，4．02-3．93(1H，m)，3．52-3．44(1H，m)，2．73(2H，t，J=6．9Hz)，2．68-2．42(4H，m)，4．83-1．70(2H，m)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．76(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．01(3H，s)，-0．05(3H，s)MASS(El法、m／e)651(M+)參考例122-{(1S，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氫-2-羥基-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}乙基磷酸二甲酯(12) 在氬氣環(huán)境下將3．76毫升(34．68mmol)甲基磷酸二甲酯的干燥THF(80毫升)溶液冷卻至-78℃，緩慢滴入21．4毫升(1．62M，34．68mmol)叔丁基鋰。在相同溫度下攪拌45分鐘，滴入5．00克(11．56mmol)1-{(1S，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氫-2-四氫吡喃氧基-1-四氫吡喃氧基甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}甲酸甲酯的THF(40毫升)溶液，攪拌30分鐘。用飽和氯化氨水溶液終止反應，用乙酸乙酯(200毫升×3)提取。有機層用飽和食鹽水(50毫升×2)洗凈，干燥，濃縮后減壓干燥。所得粗生成物溶于60毫升乙醇，冷卻至0℃，加入437．3毫克(11．56mmol)硼氫化鈉，在相同溫度下攪拌3小時。將此反應液濃縮至20毫升，冷卻至0℃，往其中一點一點加入飽和氨水，直至有少量氣泡產(chǎn)生，然后用乙酸乙酯(100毫升×3)提取。合并有機層，用飽和食鹽水(50毫升)洗凈，干燥，濃縮后減壓干燥。將此還原體溶于126毫升乙醇，加入34毫升3N鹽酸、鈀碳(5％)催化劑，將反應體系用氫取代，在室溫下攪拌過夜。將反應液用硅藻土過濾，濾液濃縮至60毫升后，一點一點地加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌弦河寐确?150毫升×3)提取，合并有機層，用飽和食鹽水(100毫升)洗凈。合并的水相用氯仿(100毫升×2)提取，合并此有機層和先前的有機層，干燥，濃縮。所得油狀物用柱層析(硅膠；氯仿∶甲醇=97∶3)精制，精制物用150毫升己烷／乙酸乙酯=1／2混合溶劑重結晶，得到白色針狀結晶的標題化合物2．14克(第一次結晶2．09克，第二次結晶53．1毫克)(收率54％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。熔點106～107℃IR(KBr法)3418，2946，2872 1597，1481，1460cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．04(d，J=7．4Hz，1H)，6．95(d，J=7．4Hz，1H)，6．77(t，J=7．4Hz，1H)，5．16-5．09(m，1H)，4．09(dd，J=7．1Hz，14．0Hz，1H)，3．95-3．90(m，1H)，3．79-3．64(m，7H)，3．41(t，J=8．0Hz，1H)，2．95-2．77(brm，3H)，2．62-2．53(brm，2H)，2．18-1．84(brm，4H)元素分析 CH P測定值 56．04 6．75 9．19以C16H23O6P(M+)的計算值56．14 6．77 9．05參考例132-{(1S，2R，3aS，8bS)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氫-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}乙基磷酸二甲酯(13) 在氬氣環(huán)境下將1000毫克(2．921mmol)1-{(1S，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氫-2-羥基-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}乙基磷酸二甲酯(12)和3．26毫升(23．368mmol)三乙基胺的干燥DMF(20毫升)溶液冷卻至0℃，加入三苯基甲基氯的DMF(5毫升×2)溶液，在室溫下攪拌2小時后，在60℃下攪拌過夜。將反應液再次冷卻至0℃，加入1．63毫升(11．684mmol)三乙基胺、713．7毫克(5．842mmol)N，N-二甲基氨基吡啶、0．551毫升(5．842mmol)無水乙酸，升溫至60℃，攪拌1小時。在室溫下冷卻后，加入40毫升冰冷卻的離子交換水，用乙酸乙酯(100毫升×3)提取。合并有機層，用水(50毫升×2)洗凈，進一步用飽和食鹽水(50毫升)洗凈后，干燥。濃縮，真空干燥所得黃色油狀物溶于30毫升甲醇，加入6．32毫升(8．764mmol)氯化氫-甲醇溶液，在室溫下攪拌2小時。一點一點加入碳酸氫鈉中和后，用硅藻土過濾懸濁液，濃縮濾液。再次用硅藻土過濾除去析出固體，濾液濃縮，殘渣用柱層析(富士Silicia公司制造的硅膠FL-60D；氯仿∶甲醇=95∶5)回收作為原料的2-{(1S，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氫-2-羥基-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}乙基磷酸二甲酯(12)(270．6毫克，27％)。標題化合物的粗制物再次用柱層析(山善社制造的DIOL柱；乙酸乙酯)進行精制，得到淡黃色油狀物的標題化合物667．9毫克(1．738mmol)(收率60％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3352，2958，1734，1460，1249，1058，1033cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．05(d，J=7．4Hz，1H)，6．93(d=7．4Hz，1H)，6．75(t，J=7．42，1H)，5．23-5．17(m，1H)，5．05(dd，J=5．8，11．3Hz，1H)，3．75-3．64(m，9H)，2．81(q，J=9．1，16．75Hz，2H)，2．59-2．49(m，2H)，2．29-2．00(m，4H)，1．78(d，J=1．1Hz，3H)MASS(El法、m／e)m／z384(M+)參考例142-去羧基-2-氧代-2-(2，4-戊二酮-3-基)-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(14) 在氬氣環(huán)境下往62．3毫克(93．4μmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI211，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(5)的干燥二氯甲烷(4毫升)溶液中加入16．3微升草酰氯、干燥DMF(1滴)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應液濃縮，減壓干燥，得到酰氯的粗生成物。
在氬氣環(huán)境下、將17．5毫克(504．4μmol)氫化鈉(69wt％)的干燥甲苯(4毫升)懸濁液冷卻至0℃，加入49．9微升(485．7μmol)乙?；?，在相同溫度下攪拌30分鐘。往此反應液中緩慢滴入事先調制的酰氯的干燥甲苯(1毫升×2)溶液，在室溫下攪拌2．5小時。用飽和氯化銨水溶液(30毫升)終止反應，用乙酸乙酯(50毫升×3)提取。合并有機層，用水(20毫升)和飽和食鹽水(20毫升)洗凈，干燥，濃縮后用柱層析(富士silicia公司制造的硅膠FL-60D；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=97∶3)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物43．3毫克(57．8μmol)(收率62％)。IR(液膜法)2958，2932，2860，1686，1595，1458，1253，1125，837，777cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．28-7．22(m，2H)，7．08-6．91(m，5H)，6．72(t，J=7．4Hz，1H)，5．82(dd，J=5．2，15．7Hz，1H)，5．71(dd，J=7．1，15．1Hz，1H)，5．16-5．09(m，1H)，4．22(d，J=4．9Hz，1H)，4．02-3．94(m，1H)，3．48(t，J=7．1Hz，1H)，3．03-2．43(m，6H)，2．36(s，1．5H)，2．18(s，1．5H)，2．12(s，3H)，1．99-1．90(m，1H)，1．26(s，3H)，1．17(s，3H)，0．95(s，9H)，0．75(s，9H)，0．11(s，3H)，0．09(s，3H)，0．01(s，3H)，-0．06(d，J=1．9Hz，3H)MASS(El法、m／e)m／z748(M+)實施例114-氟-16-甲基-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11-乙酸鹽(15) 在氬氣氣流、冰冷卻下、往59．6毫克(0．178mmol)3-{(1S，2R，3aS，8bS)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氫-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}丙酸甲酯和55．2毫克(0．268mmol)DCC的1．0毫升無水THF溶液中加入0．25毫升(3．52mmol)無水DMSO、0．016毫升(0．198mmol)無水吡啶、0．007毫升(0．091mmol)三氟乙酸，在室溫下攪拌1小時(A液)。
接著，在氬氣氣流、冰冷卻下往650毫克(2．03mmol)1-氟-3-甲基-2-氧代-3-苯氧基丁基磷酸二甲酯(1)的1．0毫升無水DME溶液中加入12．4毫克(0．357mmol)氫化鈉的69％礦物油分散物，在室溫下攪拌19分鐘。往冰冷卻的此溶液中用注射器加入先前調制的A液。也加入A液殘渣用無水DME(2×1毫升)的清洗液，在室溫下攪拌1小時。往冰冷卻的反應混合物中加入0．1毫升乙酸后，加入5ml水，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得201毫克油狀物用柱層析〔(1)硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=90∶10～30∶70，(2)硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=85∶15〕進行精制，得到無色油狀物的標題化合物45．5毫克(收率50％)。其結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)1741，1692，1652，1597，1492，1456，1370，1300，1238，1196，1159，1068，1009，990，958，869，754，695cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．28-7．20(2H，m)，6．98(H，t，J=7．4Hz)，6．93(1H，d，J=7．4Hz)，6．77(2H，d，J=7．7Hz)，6．66(1H，t，J=7．7Hz)，6．49(1H，dd，J=34．3，9．9Hz)，5．09(1H，ddd，J=8．8，7．3，4．3Hz)，4．92(1H，ddd，J=12．9，7．1，6．9Hz)，3．66(3H，s)，3．38(1H，dd，J=8．8，6．6Hz)，3．20(1H，ddd，J=9．9，6．9，6．6Hz)，2．85(2H，t，J=7．8Hz)，2．59(2H，t，J=7．8Hz)，2．52(1H，ddd，J=17．2，12．9，7．3Hz)，2．10(1H，ddd，J=14．3，7．1，4．3Hz)，1．75(3H，s)，1．66(3H，s)，1．64(3H，s)．MASS(El法、m／e)510(M+)．此外，起始物質3-{(1S，2R，3aS，8bS)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氫-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}丙酸甲酯可按特公平5-71592中制造方法的一例制得。實施例214-氟-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(16)及其15-(外位體)epimer(17) 往13．9毫克(0．0272mmol)14-氟-16-甲基-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11-乙酸鹽(15)的1．0毫升甲醇-0．5毫升THF溶液中加入21．7毫克(0．0582mmol)三氯化銫·7水合物，用冰冷卻。往此溶液中加入1．1毫克(0．0291mmol)硼氫化鈉，在冰冷卻下攪拌1小時。往反應混合物中加入1毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，用涂有硅藻土的玻璃濾器過濾。殘渣用40毫升乙酸乙酯洗凈后，濃縮濾液，所得水層用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，依次用5毫升水、5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。得到14．9毫克的無色油狀物。
接著，將此油狀物和苯(2×1毫升)共沸后，在氬氣氣流下溶于1．0毫升無水甲醇。往此溶液中加入0．005毫升(0．0255mmol)5．10mol／L的甲醇鈉，在室溫下攪拌4小時。往反應混合物中加入0．01乙酸，濃縮后，往殘渣中加入5毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得14．2毫克油狀物用柱層析(硅膠∶環(huán)己烷∶乙酸乙酯=50∶50)進行精制，低極性部分得到無色油狀物的14-氟-16-甲基-16-苯氧基-15-外(epi)-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(17)6．0毫克(收率47％)，接著從高極性部分得到無色油狀物的14-氟-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGl2甲酯(16)6．3毫克(收率49％)。其結構由以下數(shù)據(jù)確認。14-氟-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3430，1736，1594，1490，1455，1370，1225，1196，1140，1073，1037，956，868，758，699cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．31(2H，t，J=7．4Hz)，7．14(1H，t，J=7．4Hz)，7．06-6．95(4H，m)，6．77(1H，t，J=7．4Hz)，5．19(1H，ddd，J=8．5，7．0，4．4Hz)，5．02(1H，dd，J=36．5，9．6Hz)，4．24(1H，dd，J=14．5，4．0Hz)，4．00(1H，brdd，J=13．2，7．4Hz)，3．65(3H，s)，3．54(1H，dd，J=8．5，6．9Hz)，3．22(1H，brd，J=4．1Hz)，3．05(1H，ddd，J=9．6，6．9，6．9Hz)，2．94-2．85(2H，m)，2．69-2．52(3H，m)，2．10(1H，ddd，J=14．0，7，4，4．4Hz)，1．95(1H，brs)，1．33(3H，s)，1．32(3H，s)．MASS(El法、m／e)470(M+)．14-氟-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3454，1736，1595，1490，1455，1370，1259，1224，1195，1137，1072，1032，957，886，785，744，700cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．31(2H，t，J=7．4Hz)，7．14(1H，t，J=7．4Hz)，7．05-6．95(4H，m)，6．77(1H，t，J=7．4Hz)，5．18(1H，ddd，J=8．6，7．1，4．9Hz)，5．03(1H，dd，J=36．5，9．6Hz)，4．24(1H，dd，J=13．7，3．8Hz)，4．00(1H，brdd，J=14．2，7．0Hz)，3．65(3H，s)，3．51(1H，dd，J=8．6，7．2Hz)，3．22(1H，d，J=3．8Hz)，3．04(1H，ddd，J=9．6，7．2，7．0Hz)，2．93-2．85(2H，m)，2．68-2．53(3H，m)，2．09(1H，ddd，J=13．7，7．7，4．9Hz)，1．94(1H，brs)，1．34(3H，s)，1．31(3H，s)．MASS(El法、m／e)m／z470(M+)．實施例314-氟-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(18) 往12．7毫克(0．0270mmol)14-氟-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(16)的1．0毫升甲醇溶液中加入1．0毫升2N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌1．5小時。反應混合物用冰冷卻后，加入2．2毫升1N鹽酸，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得13．8毫克油狀物用柱層析(DIOL；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=40∶60)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物12．5毫克。其結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3426，1710，1594，1490，1455，1224，1193，1138，1072，1039，955，884，785，745，699cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．31(2H，t，J=7．4Hz)，7．14(1H，t，J=7．4Hz)，7．06-6．95(4H，m)，6．77(1H，t，J=7．4Hz)，5．18(1H，ddd，J=8．2，7．2，4．5Hz)，5．00(1H，dd，J=36．5，9．6Hz)，4．23(1H，d，J=15．1Hz)，3．99(1H，ddd，J=7．3，6．5，6．3Hz)，3．52(1H，dd，J=8．2，6．9Hz)，3．03(1H，ddd，J=9．6，6．9，6．5Hz)，2．96-2．80(2H，m)，2．72-2．63(2H，m)，2．54(1H，ddd，J=14．0，7．2，6．5Hz)，2．08(1H，ddd，J=14．0，7．3，4．5Hz)，1．32(3H，s)，1．31(3H，s)．MASS(El法、m／e)456(M+)高分辨率質譜(HREIMS)測定值 456．1930(-1．8mmu)以C26H29FO6(M+)的計算值456．1948實施例414-氟-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(19) 往9．6毫克(0．0204mmol)14-氟-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(17)的1．0毫升甲醇溶液中加入1．0毫升2N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌1．5小時。反應混合物用冰冷卻后，加入2．1毫升1N鹽酸，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得油狀物用柱層析(山善社制造的DIOL；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=40∶60)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物9．6毫克(定量)。其結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3442，1710，1594，1490，1454，1387，1256，1223，1193，1135，1071，1033，954，884，785，744，699cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．31(2H，t，J=7．4Hz)，7．14(1H，t，J=7．4Hz)，7．06-6．96(4H，m)，6．77(1H，t，J=7．4Hz)，5．18(1H，ddd，J=8．5，7．0，4．5Hz)，5．03(1H，dd，J=36．8，9．6Hz)，4．23(1H，d，J=14．0Hz)，4．00(1H，ddd，J=7．2，7．2，6．9Hz)，3．51(1H，dd，J=8．5，7．2Hz)，3．03(1H，ddd，J=9．6，7．2，7．2Hz)，2．96-2．81(2H，m)，2．74-2．63(2H，m)，2．56(1H，ddd，J=13．7，7．0，6．9Hz)，2．08(1H，m)，1．33(3H，s)，1．32(3H，s)。MASS(El法、m／e)456(M+)．高分辨率質譜(HREIMS)測定值 456．1959(+1．1mmu)以C26H29FO6(M+)的計算值456．1948實施例514-氯-16-甲基-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11-乙酸鹽(20) 在冰冷卻下往330毫克(0．987mmol)3-{(1S，2R，3aS，8bS)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氫-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}丙酸甲酯和305毫克(1．48mmol)DCC的5．0毫升無水THF溶液中加入1．40毫升(19．7mmol)DMSO、0．090毫升(1．11mmol)無水吡啶、0．040毫升(0．52mmol)三氟乙酸，在室溫下攪拌1小時(A液)。
接著，在氬氣氣流、冰冷卻下，往650毫克(2．03mmol)1-氯-3-甲基-2-氧代-3-苯氧基丁基磷酸二甲酯(2)的5．0毫升無水DME溶液中加入67毫克(1．93mmol)氫化鈉的69％礦物油分散物，在室溫下攪拌15分鐘。往冰冷卻的此溶液中用注射器加入先前調制的A液。也加入A液殘渣用無水DME(2×2毫升)的洗凈液，在冰冷卻下攪拌1．5小時，接著在室溫下攪拌1．5小時。往冰冷卻的反應混合物中加入0．3毫升乙酸后，加入10毫升水，用乙酸乙酯(3×20毫升)提取。合并有機層，用10毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得1．08油狀物用柱層析〔(1)硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=80∶20～50∶50，(2)硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=90∶10〕進行精制，得到無色油狀物的標題化合物54．4毫克(收率10％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)1743，1690，1618，1597，1492，1456，1369，1299，1237，1194，1160，1069，1030，1008，964，891，863，810，752，695cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．51(1H，d，J=9．0Hz)，7．28-7．20(2H，m)，6．99-6．90(2H，m)，6．68(1H，d，J=8．4Hz)，6．66(1H，t，J=7．4Hz)，6．52(1H，d，J=7．1Hz)，5．03-4．94(2H，m)，3．66(3H，s)，3．41-3．26(2H，m)，2．84(2H，t，J=7．8Hz)，2．65-2．52(2H，m)，2．41(1H，ddd，J=14．5，6．7，6．0Hz)，2．19(1H，ddd，J=14．5，6．0，3．6Hz)，1．72(3H，s)，1．71(3H，s)，1．70(3H，s)。MASS(El法、m／e)528(M++2)，526(M+)．實施例614-氯-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(21)及其15-外位體(22) 往65．4毫克(0．124mmol)14-氯-16-甲基-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11-乙酸鹽(20)的1．0毫升甲醇-2．0毫升THF溶液中加入92．6毫克(0．248mmol)三氯化銫·7水合物，用冰冷卻。往此溶液中加入4．7毫克(0．124mmol)硼氫化鈉，在冰冷卻下攪拌2小時。往反應混合物中加入5毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，用涂有硅藻土的玻璃濾器過濾。殘渣用40毫升乙酸乙酯洗凈后，濃縮濾液，所得水層用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，依次用5毫升水、5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮，得到65．2毫克的淡黃色油狀物。
接著，將此油狀物和苯(2×1毫升)共沸后，在氬氣氣流下，溶于2．4毫升無水甲醇。往此溶液中加入0．024毫升(0．122mmol)5．10mol／L的甲醇鈉，在室溫下攪拌3小時。往反應混合物中加入0．03毫升乙酸，濃縮后，往殘渣中加入5毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得69毫克油狀物用制備性薄層層析(硅膠板；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶1)和柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=70∶30)進行精制，從低極性部分得到無色油狀物的14-氯-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(22)18．0毫克(收率30％)，接著從高極性部分得到無色油狀物的14-氯-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(21)19．0毫克(收率31％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。14-氯-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3444，1735，1594，1490，1455，1369，1259，1224，1134，1072，1028，955，887，783，743，698cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．4Hz)，7．14(1H，t，J=7．4Hz)，7．08(1H，brd，J=7．4Hz)，7．04-6．95(3H，m)，6．79(1H，t，J=7．4Hz)，5．86(1H，d，J=9．3Hz)，5．22(1H，ddd，J=8．7，6．9，3．9Hz)，4．33(1H，d，J=5．3Hz)，4．08(1H，brddd，J=6．0，6．0，6．0Hz)，3．65(3H，s)，3．60(1H，dd，J=8．7，5．4Hz)，3．42(1H，d，J=5．3Hz)，3．27(1H，ddd，J=9．3，5．4，5．2Hz)，2．97-2．82(2H，m)，2．76-2．56(2H，m)，2．50(1H，ddd，J=14．0，6．9，6．0Hz)，2．19(1H，ddd，J=14．0，6．0，3．9Hz)，2．04(1H，brs)，1．36(3H，s)，1．32(3H，s)．MASS(El法、m／e)488(M++2)，486(M+)．14-氯-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3410，1735，1593，1490，1455，1369，1224，1131，1074，1031，955，887，784，743，698cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．7Hz)，7．14(1H，t，J=7．2Hz)，7．08(1H，brd，J=7．4Hz)，7．04-6．95(3H，m)，6．79(1H，t，J=7．4Hz)，5．87(1H，d，J=9．3Hz)，5．22(1H，ddd，J=8．7，6．9，3．8Hz)，4．32(1H，d，J=5．2Hz)，4．08(1H，brddd，J=6．0，5．8，5．5Hz)，3．65(3H，s)，3．60(1H，dd，J=8．7，5．5Hz)，3．43(1H，d，J=5．2Hz)，3．27(1H，ddd，J=9．3，5．5，5．5Hz)，2．95-2．85(2H，m)，2．73-2．56(2H，m)，2．50(1H，ddd，J=14．3，6．9，5．8Hz)，2．18(1H，ddd，J=14．3，6．0，3．8Hz)，2．04(1H，brs)，1．35(3H，s)，1．33(3H，s)．MASS(El法、m／e)488(M++2)，486(M+)．實施例714-氯-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(23) 往8．1毫克(0．017mmol)14-氯-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(21)的1．0毫升甲醇溶液中加入0．5毫升2N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌1小時。將反應液混合物用冰冷卻后，加入1毫升1N鹽酸，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得油狀物用柱層析(山善社制造的DIOL；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=45∶55)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物8．8毫克(定量)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3406，1712，1594，1490，1455，1387，1262，1224，1194，1132，1074，1032，956，882，782，739，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．4Hz)，7．14(1H，t，J=7．4Hz)，7．08(1H，t，J=7．4Hz)，7．03-6．96(3H，m)，6．79(1H，t，J=7．4Hz)，5．85(1H，d，J=9．3Hz)，5．22(1H，ddd，J=8．7，7．0，3．7Hz)，4．33(1H，s)，4．08(1H，ddd，J=5．6，5．5，5．4Hz)，3．59(1H，dd，J=8．7，5．4Hz)，3．25(1H，ddd，J=9．9，5．5，5．4Hz)，2．98-2．80(2H，m)，2．76-2．53(2H，m)，2．47(1H，ddd，J=14．3，7．0，5．5Hz)，2．18(1H，ddd，J=14．3，5．6，3．7Hz)，1．36(3H，s)，1．32(3H，s)．MASS(El法、m／e)474(M++2)，472(M+)．高分辨率質譜(HRElMS)測定值472．1671(+1．9mmu)．C26H29ClO6(M+)的計算值472．1653．實施例814-氯-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(24) 往7．8毫克(0．016mmol)14-氯-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(22)的1．0毫升甲醇溶液中加入0．5毫升2N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌45分鐘。將反應液混合物用冰冷卻后，加入1毫升1N鹽酸，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得油狀物用柱層析(山善社制造的DIOL；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=45∶55)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物8．2毫克(定量)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3414，1711，1594，1490，1455，1388，1263，1224，1194，1133，1072，1028，957，892，781，740，699cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．4Hz)，7．13(1H，t，J=7．4Hz)，7．08(1H，brd，J=7．4Hz)，7．03-6．96(3H，m)，6．79(1H，t，J=7．4Hz)，5．86(1H，d，J=9．1Hz)，5．22(1H，ddd，J=8．5，6．9，3．9Hz)，4．32(1H，s)，4．07(1H，ddd，J=6．0，5．7，5．5Hz)，3．59(1H，dd，J=8．5，5．7Hz)，3．25(1H，ddd，J=9．1，5．7，5．7Hz)，2．99-2．80(2H，m)，2．76-2．59(2H，m)，2．47(1H，ddd，J=14．3，6．9，5．5Hz)，2．17(1H，ddd，J=14．3，6．0，3．9Hz)，1．35(3H，s)，1．33(3H，s)．MASS(El法、m／e)474(M++2)，472(M+)．高分辨率質譜(HRElMS)測定值472．1637(-1．6mmu)．C26H29ClO6(M+)的計算值472．1653．實施例914-溴-15-氧代-2，5，6，7-四去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11-乙酸鹽(25) 在氬氣氣流、冰冷卻下，往267毫克(1．20mmol)2-氧代庚基磷酸二甲酯的4．0毫升無水DME溶液中加96毫克(2．40mmol)氫化鈉的60％礦物油分散物，在室溫下攪拌10分鐘。往冰冷卻的此溶液中加入214毫克(1．20mmol)N-溴化琥珀酰亞胺，在冰冷卻下攪拌2小時。往反應混合物中加入6毫升氯化銨水溶液，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得408毫克油狀物用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶1～1∶2～1∶4)分離，得到含1-溴-2-氧代庚基磷酸二甲酯的部分254毫克。此物質不精制直接用于以下反應。
接著，在氬氣氣流、冰冷卻下，往100毫克(0．299mmol)3-{(1S，2R，3aS，8bS)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氫-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}丙酸甲酯和92．5毫克(0．488mmol)DCC的2．0毫升無水THF溶液中加入0．43毫升(6．06mmol)無水DMSO，0．027毫升(0．344mmol)無水吡啶、0．012毫升(0．156mmol)三氟乙酸，在室溫下攪拌1．5小時(A液)。
接著，在氬氣氣流、冰冷卻下往254毫克含1-溴-2-氧代庚基磷酸二甲酯部分的2．0毫升無水DME溶液中加入24毫克(0．600mmol)氫化鈉的60％礦物油分散物，攪拌10分鐘。往此溶液中用注射器加入先前調制的A液。也加入A液殘渣用無水DME(2×2毫升)的洗凈液，在冰冷卻下攪拌3小時。往反應混合物中加入6毫升飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得365毫克油狀物用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=83∶17)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物68．6毫克(收率45％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)1738，1460，1386，1241，1067，795cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．10(1H，dd，J=7．4，1．0Hz)，6．99(1H，dd，J=7．4，1．0Hz)，6．93(1H，d，J=9．3Hz)，6．78(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．29(1H，ddd，J=8．5，6．8，3．8Hz)，5．08(1H，ddd，J=5．5，4．7，4．7Hz)，3．75(1H，dd，J=8．5，4．7Hz)，3．67(3H，s)，3．44(1H，ddd，J=9．3，4．7，4．7Hz)，2．89(2H，t，J=7．4Hz)，2．81(2H，t，J=7．4Hz)，2．67-2．59(2H，m)，2．54(1H，ddd，J=14．6，6．8，5．5Hz)，2．34(1H，ddd，J=14．6，4．7，3．8Hz)，1．72(3H，s)，1．72-1．58(2H，m)，1．42-1．24(4H，m)，0．91(3H，t，J=7．0Hz)。MASS(El法、m／e)508(M++2)，506(M+)．實施例1014-溴-2，5，6，7-四去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(26)及其15-外位體(27) 往573毫克(1．13mmol)14-溴-15-氧代-2，5，6，7-四去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11-乙酸鹽(25)的24毫升甲醇-12毫升THF溶液中加入421毫克(1．13mmol)三氯化銫·7水合物，用冰冷卻。往此溶液中加入21．4毫克(0．566mmol)硼氫化鈉，在冰冷卻下攪拌1小時。往反應混合物中加入12毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，用涂有硅藻土的玻璃濾器過濾。殘渣用乙酸乙酯洗凈后，濃縮濾液，所得水層用乙酸乙酯(3×50毫升)提取。合并有機層，依次用20毫升水、20毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮，得到587毫克的淡黃色油狀物。
接著，將此油狀物和苯(2×5毫升)共沸后，在氬氣氣流下，溶于13毫升無水甲醇。往此溶液中加入0．075毫升(0．382mmol)5．10mol／L的甲醇鈉，在室溫下攪拌2小時。往反應混合物中加入0．2毫升乙酸，濃縮后，往殘渣中加入20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯(3×20毫升)提取。合并有機層，用20毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得487毫克油狀物用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶1～1∶2)進行精制，從低極性部分得到無色油狀物的14-溴-15-外-2，5，6，7-四去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(27)175毫克(收率39％)，接著從高極性部分得到無色油狀物的14-溴-2，5，6，7-四去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(26)45．5毫克(收率49％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。14-溴-2，5，6，7-四去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3400，1736，1456，1263，1160，1069，1035，745cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．07(1H，d，J=7．4Hz)，6．97(1H，d，J=7．4Hz)，6．78(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．92(1H，d，J=9．3Hz)，5．20(1H，ddd，J=8．8，6．9，4．4Hz)，4．12(1H，dd，J=6．6，6．6Hz)，4．06(1H，ddd，J=6．3，5．8，5．8Hz)，3．65(3H，s)，3．54(1H，dd，J=8．3，5．9Hz)，3．16(1H，ddd，J=9．3，5．9，5．8Hz)，2．93-2．85(2H，m)，2．68-2．61(2H，m)，2．53(1H，ddd，J=14．0，6．9，5．8Hz)，2．16(1H，ddd，J=14．0，6．3，4．4Hz)，1．84-1．52(4H，m)，1．40-1．26(6H，m)，0．91(3H，t，J=6．7Hz)。MASS(El法、m／e)468(M++2)，466(M+)．14-溴-15-外-2，5，6，7-四去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3400，1736，1710，1458，1197，1069，746cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．14(1H，d，J=7．4Hz)，6．97(1H，d，J=7．4Hz)，6．80(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．90(1H，d，J=9．4Hz)，5．24(1H，ddd，J=8．8，6．6，4．0Hz)，4．13(1H，dd，J=6．6，6．6Hz)，4．07(1H，ddd，J=5．5，4．7，4．7Hz)，3．65(3H，s)，3．63(1H，dd，J=8．8，4．7Hz)，3．19(1H，ddd，J=9．4，4．7，4．4Hz)，2．97-2．80(2H，m)，2．72-2．55(2H，m)，2．45(1H，ddd，J=14．3，6．6，5．5Hz)，2．21(1H，ddd，J=14．3，4．7，4．0Hz)，1．76-1．54(4H，m)，1．38-1．26(6H，m)，0．90(3H，t，J=6．6Hz)．MASS(El法、m／e)468(M++2)，466(M+)．實施例1114-溴-2，5，6，7-四去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(28) 往32．4毫克(0．0693mmol)14-溴-2，5，6，7-四去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(26)的1．0毫升甲醇溶液中加入1．0毫升2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌1．5小時。將反應混合物用冰冷卻后，加入2．2毫升1N鹽酸，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮，得到33．6毫克油狀物。同樣地，從2．5毫克原料(0．0053mmol)得到2．6毫克油狀物。合并所得的油狀物，用柱層析(山善社DIOL；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=33∶67)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物35．2毫克(定量)。IR(液膜法)3380，1711，1456，1267，1193，1071，1035，953，866，741cm- 1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．06(1H，d，J=7．1Hz)，6．98(1H，d，J=7．1Hz)，6．78(1H，dd，J=7．1，7．1Hz)，5．90(1H，d，J=9．3Hz)，5．18(1H，m)，4．12(1H，dd，J=6．6，6．6Hz)，4．01(1H，m)，3．49(1H，dd，J=8．8，6．3Hz)，3．10(1H，m)，2．99-2．79(2H，m)，2．77-2．58(2H，m)，2．50(1H，ddd，J=13．8，6．8，6．3Hz)，2．20-2．08(2H，m)，1．78-1．60(6H，m)，0．91(3H，t，J=6．7Hz)．MASS(El法、m／e)454(M++2)，452(M+)．高分辨率質譜(HREIMS)測定值452．1170(-2．9mmu)作為C22H29BrO5(M+)的計算值452．1199實施例1214-溴-15-外-2，5，6，7-四去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(29) 往30．0毫克(0．0642mmol)14-溴-15-外-2，5，6，7-四去甲-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(27)的1．0毫升甲醇溶液中加入1．0毫升2N的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用冰冷卻后，加入2．2毫升1N鹽酸，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得30．4毫克油狀物用柱層析(DIOL；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=33∶67)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物29．3毫克(定量)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。3400，1711，1458，1071，745cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．14(1H，d，J=7．4Hz)，6．98(1H，d，J=7．4Hz)，6．80(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．90(1H，d，J=8．8Hz)，5．24(1H，ddd，J=8．6，6．6，3．5Hz)，4．13(1H，dd，J=6．3，6．3Hz)，4．07(1H，ddd，J=5．0，5．0，5．0Hz)，3．62(1H，dd，J=8．6，5．0Hz)，3．18(1H，ddd，J=8．8，5．0，5．0Hz)，2．99-2．80(2H，m)，2．77-2．59(2H，m)，2．43(1H，ddd，J=14．4，6．6，5．0Hz)，2．21(1H，ddd，J=14．4，5．0，3．5Hz)，1．80-1．58(2H，m)，1．40-1．25(6H，m)，0．90(3H，t，J=6．8Hz)。MASS(El法、m／e)454(M++2)，452(M+)．高分辨率質譜(HREIMS)測定值452．1196(-0．3mmu)作為C22H29BrO5(M+)的計算值452．1199實施例132-去羧基-2-羥基-16-苯氧基-2，2，16-三甲基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(30) 將100毫克(0．22mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(3)溶于干燥THF(1毫升)，在氬氣環(huán)境、冰冷卻下加入溴化甲基鎂(醚溶液，2．8M)。攪拌直至產(chǎn)生渾濁，移去冰浴，在室溫下攪拌。進一步追加1．5毫升干燥THF，使之容易攪拌。30分鐘后，以TLC確認原料的消失，在冰浴下加入飽和氯化銨水溶液(4毫升)。用乙酸乙酯(20毫升× 2)提取，合并有機層，用brine(30毫升×2)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶3)、制備性TLC(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶3)進行精制，得到無色無定形的目的物叔醇60毫克(收率60％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3400，2976，1593，1543，1491，1452，1226，1131，741，698cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．3Hz)，7．12(1H，t，J=7．3Hz)，7．01-6．97(3H，m)，6．93(1H，d，J=7．3Hz)，6．76(1H，t，J=7．3Hz)，5．83(1H，dd，J=15．6，8．3Hz)，5．72(1H，dd，J=15．6，7．3Hz)，5．18-5．11(1H，m)，4．20(1H，d，J=7．3Hz)，3．98(1H，td，J=8．3，5．9Hz)，3．50(1H，dd，J=8．3，8．3Hz)，2．70-2．62(3H，m)，2．52(1H，dd，J=16．1，7．8Hz)，2．06-1．98(1H，m)，1．81-1．76(1H，m)，1．277(3H，s)，1．271(3H，s)，1．267(3H，s)，1．25(3H，s)MASS(El法、m／e)452(M+)實施例142-去羧基-2，16-二甲基-2-氧代-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(31) 將530毫克(1．21mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(3)溶于干燥THF(3毫升)，在減壓下共沸脫水兩次。然后溶于干燥THF(10毫升)，在冰冷卻下花10分鐘加入5．6毫升(6．0mmol，5當量)甲基鋰的醚溶液(1．07M)。然后在室溫下攪拌2．5小時。以TLC確認原料是否消失，再加入5毫升(4．3當量)甲基鋰，在室溫下攪拌1小時。直至TLC未見變化，然后將反應液注入0．05N鹽酸(100毫升)中，用乙酸乙酯(100毫升×2)提取。合并有機層，用brine(200毫升×2)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘渣用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶3)進行精制，得到324毫克的標題化合物(收率61％)。進一步用乙酸乙酯／正己烷(3毫升／6毫升)重結晶，得到白色結晶的標題化合物208毫克(收率39％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。熔點101．1～102．5℃IR(KBr片劑法)3386，2978，1698，1593，1543，1491，1458，1359，1232，1152，1071，982，965，783，696cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．8Hz)，7．13(1H，t，J=7．3Hz)，7．01-6．94(3H，m)，6．75(1H，t，J=7．8Hz)，5．84(1H，dd，J=15．6，8．3Hz)，5．72(1H，dd，J=15．6，6．8Hz)，5．51-5．12(1H，m)，4．21(1H，d，J=6．8Hz)，4．00(1H，q，J=7．3Hz)，3．50(1H，t，J=8．3Hz)，2．99(1H，bs)，2．88-2．82(2H，m)，2．80-2．73(2H，m)，2．66(1H，quint，J=6．8Hz)，2．53(1H，q，J=7．8Hz)，2．14(3H，s)，2．09-1．98(1H，m)，1．27(3H，s)，1．25(3H，s)MASS(El法、m／e)436(M+)元素分析 C H測定值74．187．42計算值C27H32O574．297．39實施例152-去羧基-2，16-二甲基-2-羥基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(32) 將2-去羧基-2，16-二甲基-2-氧代-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(31)(100毫克，0．23mmol)溶于乙醇(4毫升)，加入硼氫化鈉(18毫克，0．48mmol)，在室溫下攪拌1小時。以TLC確認原料的消失，加入丙酮數(shù)滴終止反應，濃縮后，殘渣用乙酸乙酯(40毫升×2)洗凈。合并有機層，用水(50毫升×1)、brine(50毫升×2)，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶4)進行精制后，進一步用制備性TLC(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶4)精制3次，得到65．5毫克的標題化合物(收率65％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3400，3064，2976，1595，1491，1458，1369，1265，1226，1133，1035，957，864，739，700cm-11H-NMR(400MHz，CDC13)δ7．30(2H，t，J=7．3Hz)，7．13(1H，t，J=7．3Hz)，7．02-6．93(4H，m)，6．79(1H，td，J=7．3，3．4Hz)，5．84(1H，dd，J=15．1，8．3Hz)，5．72(1H，dd，J=15．1，6．8Hz)，5．21-5．13(1H，m)，4．21(1H，d，J=6．8Hz)，4．06-3．96(1H，m)，3．76-3．65(1H，m)，3．54(1H，dt，J=12．7，8．3Hz)，2．79-2．49(4H，m)，2．09-1．98(1H，m)，1．27(3H，s)，1．25(3H，s)，1．18(3H，t，J=5．9Hz)MASS(El法、m／e)438(M+)實施例163，16-二甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(33) 將0．52毫升(3．7mmol、3．6當量)二異丙基胺溶于25毫升干燥THF，冷卻至-70℃，加入2．1毫升(3．4mmol、3．3當量)正丁基鋰的正己烷溶液(1．6M)，攪拌20分鐘。用syringe往其中加入465毫克(1．0mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(3)的干燥THF溶液(5毫升×3)，攪拌45分鐘。往此反應溶液中加入96微升(1．5mmol、1．5當量)碘甲烷，在-70C下攪拌1小時。以TLC確認沒有變化后，換冰浴，在0℃下攪拌1小時。但是，為使TLC未見變化，進一步在室溫下攪拌1小時。往其中再加入200微升(3mmol、3當量)碘甲烷，在室溫下攪拌過夜，直至TCL未見變化。
將反應溶液注入冰水，用乙酸乙酯(150毫升×2)提取，合并有機層，用brine(200毫升×1)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，殘渣用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制兩次，得到標題化合物257毫克(收率53％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3404，2980，1734，1595，1491，1456，1369，1226，1071，1027，959，862，739，700cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7．52(2H，t，J=7．3Hz)，7．35(1H，t，J=7．3Hz)，7．34-7．14(4H，m)，6．97(1H，td，J=7．3，2．0Hz)，6．06(1H，dd，J=15．1，8．3Hz)，5．94(1H，dd，J=15．1，6．8Hz)，5．41-5．33(1H，m)，4．43(1H，d，J=6．8Hz)，4．25-4．18(1H，m)，3．86(3H，d，J=7．3Hz)，3．77-3．70(1H，m)，3．32(1H，bs)，3．22-3．04(2H，m)，2．96-2．70(4H，m)，2．32-2．20(1H，m)，1．49(3H，s)，1．48(3H，s)，1．37(3H，dd，J=6．8，2．9Hz)MASS(El法、m／e466(M+)實施例173，16-二甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(34) 將30毫克(0．064mmol)3，16-二甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(33)懸濁于甲醇(2毫升)，加入2N氫氧化鈉水溶液(2毫升)，在室溫下攪拌3小時。以TLC確認原料的消失，以1N鹽酸調pH為1～2后，濃縮，用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有機層，用brine(30毫升×2)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮，充分真空干燥，得到標題化合物30毫克(收率～100％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3400，2980，1711，1595，1491，1456，1369，1226，1133，1071，1025，957，862，741，700cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7．29(2H，t，J=7．3Hz)，7．12(1H，t，J=7．3Hz)，7．01-6．93(4H，m)，6．75(1H，td，J=7．3，2．4Hz)，5．80(1H，ddd，J=15．1，8．3，3．4Hz)，5．70(1H，ddd，J=15．1，7．3，4．9Hz)，5．16-5．09(1H，m)，4．20(1H，d，J=7．3Hz)，3．98(1H，dd，J=14．2，7．8Hz)，3．52-3．45(1H，m)，3．04-2．46(5H，m)，2．09-1．99(1H，m)，1．25(3H，s)，1．24(3H，s)，1．19(3H，dd，J=9．3，6．8Hz)MASS(El法、m／e)452(M+)實施例182-去羧基-2-羥基-3，16-二甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(35) 將35毫克(0．075mmol)3，16-二甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(33)溶于二氯甲烷(2毫升)，在冰冷卻下加入0．37毫升(0．38mmol、5當量)氫化二異丁基鋁的1．02M甲苯溶液，攪拌1小時。以TLC確認原料的消失，加入甲醇的苯溶液(10％)終止反應，再加入水。抽濾后，將濾液濃縮，殘渣用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有機層，用brine(30毫升×2)洗凈，以無水硫酸鈉干燥。濃縮的殘渣用制備性TLC(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶3)進行精制，得到標題化合物23毫克(收率70％)。IR(液膜法)3380，2920，1593，1491，1454，1369，1226，1127，1073，1029，957，888，783，737，694cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7．29(2H，t，J=7．3Hz)，7．12(1H，t，J=7．3Hz)，7．01-6．93(4H，m)，6．78(1H，t，J=7．3Hz)，5．83(1H，dd，J=15．1，8．3Hz)，5．72(1H，dd，J=15．1，6．8Hz)，5．30-5．12(1H，m)，4．20(1H，d，J=6．8Hz)，4．03-3．69(1H，m)，3．53(1H，td，J=8．3，2．9Hz)，3．41(H，dd，J=11．2，4．9Hz)，3．37-3．30(1H，m)，2．68-2．49(4H，m)，2．07-1．89(2H，m)，1．26(3H，s)，1．25(3H，s)，0．95(3H，dd，J=13．7，6．8Hz)MASS(El法、m／e)438(M+)實施例193-去羧基-3-氰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11、15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(36) 將190．3毫克(0．29mmol)3-去羧基-3-氨基羰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11、15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(10)溶于用氫氧化鉀處理的吡啶(5毫升)，加入81．7毫克(0．43mmol、1．5當量)甲苯磺酰氯，在室溫下攪拌3．5小時。以TLC確認原料的消失，追加81毫克(1．5當量)甲苯磺酰氯，再在室溫下攪拌14小時。以TLC確認原料的消失，注入冰冷卻的1N鹽酸終止反應，用乙酸乙酯(80毫升×2)提取。合并有機層，用1N鹽酸(40毫升)、水(50毫升×2)、brine(50毫升)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，用柱層析(硅膠；環(huán)己烷／乙酸乙酯=85∶15)進行精制，得到無色透明油狀的標題化合物172毫克(收率92％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3430，2932，2860，2250，1597，1491，1462，1381，1363，1255，1230，1199，1125，1007，978，837，777，741，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26(2H，t，J=7．4Hz)，7．13-6．92(5H，m)，6．76(1H，t，J=7．4Hz)，5．82(1H，dd，J=15．6，5．5Hz)，5．71(1H，dd，J=15．6，7．7Hz)，5．18(1H，ddd，J=8．5，7．4，4．1Hz)，4．21(1H，d，J=5．2Hz)，4．00(1H，dd，J=11．5，5．8Hz)，3．52(1H，dd，J=8．8，6．6Hz)，2．98-2．81(2H，m)，2．73-2．55(3H，m)，2．46(1H，ddd，J=13．2，7．4，5．8Hz)，2．03-1．93(1H，m)，1．27(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．75(9H，s)，0．12(3H，s)，0．10(3H，s)，0．00(3H，s)，-0．07(3H，s)MASS(El法、m／e)632((M-CH3)+)、590((M-tBu)+)實施例203-去羧基-3-氰基-16-甲基-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(37) 將90毫克(0．14mmol)3-去羧基-3-氰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI211，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(36)溶于THF(2毫升)，加入0．83毫升(0．83mmol、6當量)TBAF的1．0M THF溶液，在室溫下攪拌18小時。以TLC確認原料的消失，濃縮。殘渣用乙酸乙酯(40毫升×2)提取，合并有機層，用水(50毫升×2)、brine(40毫升)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，用柱層析(富士silicia公司制造的硅膠FL60D；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶3)，得到無色透明油狀的標題化合物55．1毫克(收率94％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3450，2938，2252，1595，1491，1458，1230，1140，1085，911，735cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29(2H，t，J=7．4Hz)，7．12(1H，tt，J=7．4，1．1Hz)，7．04-6．95(4H，m)，6．88(1H，t，J=7．4Hz)，5．82(1H，dd，J=15．4，8．2Hz)，5．72(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．15(1H，ddd，J=8．8，7．1，5．2Hz)，4．21(1H，d，J=6．9Hz)，3．98(1H，dd，J=14．8，8．5Hz)，3．49(1H，dd，J=8．5，8．5Hz)，3．19(1H，bs)，2．91(2H，t，J=6．9Hz)，2．73-2．55(4H，m)，2．49(1H，dd，J=16．2，8．2Hz)，2．05-1．94(1H，m)，1．26(3H，s)，1．25(3H，s)MASS以EI、FAB觀測不到M+。EI的基礎峰135(C(CH3)2OPh)實施例213-去羧基-3-(1H-四唑-5-基)-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(38) 將55．1毫克(0．13mmol)3-去羧基-3-氰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(37)溶于N-甲基-2-吡啶酮(2毫升)，加入51．2毫克(0．79mmol、6當量)疊氮化鈉、53．7毫克(0．39mmol、3當量)三乙基胺鹽酸鹽，在氬氣環(huán)境、150℃下加熱攪拌49小時。以TLC確認原料的消失，注入1N鹽酸終止反應，用乙酸乙酯(40毫升×2)提取。合并有機層，用水(80毫升×2)、brine(50毫升)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮，殘渣用柱層析(山善社制造的DIOL；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶3)進行精制，得到淡褐色固體的標題化合物51毫克(收率85％)。將其用乙酸乙酯／正己烷=1∶2重結晶，得到淡褐色結晶27毫克。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。熔點135．5～136．7℃IR(液膜法)3400，2862，1593，1562，1491，1454，1257，1226，1197，1067，882，783，748，696cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．4Hz)，7．13(1H，t，J=7．4Hz)，7．02-6．95(3H，m)，6．70-6．62(2H，m)，5．76(1H，dd，J=15．4，7．4Hz)，5．70(1H，dd，J=15．4，6．3Hz)，5．38-5．28(1H，m)，4．30-4．23(1H，m)，4．16(1H，d，J=5．8Hz)，3．78-3．70(1H，m)，3．63-3．50(1H，m)，3．33-3．13(2H，m)，2．90-2．74(2H，m)，2．46-2．32(1H，m)，2．25-2．15(1H，m)，1．23(3H，s)，1．22(3H，s)MASS(FAB法、m／e)463((M+H)+)元素分析 C H N以C26H3ON4O4的計算值67．51 6．54 12．11實測值 66．52 6．53 11．81實施例222-去羧基-2-甲氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-(四氫吡喃基醚)(39) 將35毫克(0．06mmol)2-去羧基-2-羥基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(四氫吡喃基醚)溶于干燥THF(2毫升)，加入3．5毫克(0．09mmol、1．5當量)氫化鈉(60％懸濁液)，在室溫下攪拌5分鐘。往其中加入7．8毫克(0．07mmol、1．2當量)甲磺酸甲酯，在室溫下攪拌16小時。以TLC發(fā)現(xiàn)殘留原料，就加入1．5當量氫化鈉、0．8當量甲磺酸甲酯，在室溫下攪拌6小時，直至TCL未見變化。于是加入0．8當量在其它試劑瓶的甲磺酸甲酯，在室溫下攪拌11小時，使原料完全消失。加入飽和氯化銨水溶液終止反應，用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有機層，用brine(40毫升)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，殘渣用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=4∶1)進行精制，得到無色透明油狀的標題化合物32．0毫克(收率89％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2930，2868，1595，1491，1456，1383，1261，1230，1201，1122，1075，1023，977，915，868，785，741，700cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26(2H，t，J=7．4Hz)，7．11-6．91(5H，m)，6．76-6．68(1H，m)，5．93-5．60(2H，m)，5．18-5．05(1H，m)，4．96-4．61(2H，m)，4．25-4．16(1H，m)，4．09-3．69(3H，m)，3．55-3．43(3H，m)，3．40(2H，t，J=6．6Hz)，3．34(3H，d，J=0．8Hz)，2．79-2．56(4H，m)，2．14-2．01(1H，m)，1．97-1．22(20H，m)MASS(El法、m／e)606(M+)實施例232-去羧基-2-甲氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(40) 將30．9毫克(0．05mmol)2-去羧基-2-甲氧基甲基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(四氫吡喃基醚)(39)溶于乙醇(1毫升)，加入2毫克(0．008mmol、0．16當量)吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS)，在55℃下攪拌3小時。以TLC確認原料的消失，加入碳酸氫鈉固體中和后，濃縮。殘渣用乙酸乙酯(30毫升×2)提取，合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(40毫升)、水(40毫升)、brine(40毫升)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，殘渣用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=2∶3～1∶3)進行精制，得到無色透明油狀的標題化合物21．7毫克(收率97％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3400，2930，1595，1491，1454，1383，1226，1118，1025，957，864，783，745，864cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29(2H，t，J=7．4Hz)，7．12(1H，tt，J=7．1，1．1Hz)，7．02-6．94(3H，m)，6．91(1H，d，J=7．1Hz)，6．75(1H，t，J=7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=15．4，8．2Hz)，5．71(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．11(1H，ddd，J=9．1，7．4，5．5Hz)，4．20(1H，d，J=6．9Hz)，4．00-3．88(1H，m)，3．50-3．42(1H，m)，3．40(2H，t，J=6．6Hz)，3．34(3H，s)，2．73-2．58(3H，m)，2．46(1H，dd，J=16．8，8．2Hz)，2．06-1．82(3H，m)，1．252(3H，s)，1．246(3H，s)MASS(El法、m／e)438(M+)高分辨率質譜(HREIMS)測定值438．2435以C27H34O5(M+)的計算值438．24060實施例242-去羧基-2-迭氮基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(41) 往64．0毫克(0．0875mmol)2-去羧基-2-甲磺酰氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(9)的2．0毫升無水DMF溶液中加入28．0毫克(0．431mmol)疊氮化鈉，在60℃下攪拌過夜。將反應混合物用冰冷卻后，加入10毫升水，用乙酸乙酯(3×12毫升)提取。合并有機層，依次用10毫升水、10毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得60．6毫克油狀物用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=95∶5)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物55．6毫克(收率97％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2100，1595，1491，1473，1458，1381，1363，1255，1228，1197，1125，1093，1025，1007，977，837，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．21(2H，m)，7．09-7．02(2H，m)，6．98(1H，dd，J=7．5，1．1Hz)，6．91(1H，brd，J=7．1Hz)，6．74(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=15．7，5．2Hz)，5．72(1H，dd，J=15．7，8．0Hz)，5．13(1H，ddd，J=8．6，7．4，4．7Hz)，4．22(1H，d，J=5．2Hz)，3．98(1H，ddd，J=7．1，6．8，5．9Hz)，3．49(1H，dd，J=8．6，7．4Hz)，3．30(2H，t，J=6．9Hz)，2．70-2．55(3H，m)，2．48(H，ddd，J=13．5，7．4，5．9Hz)，2．02-1．86(3H，m)，1．27(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．76(9H，s)，0．12(3H，s)，0．10(3H，s)，0．01(3H，s)，-0．06(3H，s)。MASS(FAB(pos．)法、m／e)649[(M-28)+]．實施例252-去羧基-2-迭氮基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(42) 在氬氣環(huán)境下、往47．0毫克(0．0721mmol)2-去羧基-2-迭氮基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(41)的1．6毫升無水THF溶液中加入0．40毫升(0．40mmol)氟化四丁基銨的1．0M THF溶液，在室溫下攪拌5小時。往反應混合物中加入6毫升飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯(3×12毫升)提取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得油狀物用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=40∶60～25∶75)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物29．0毫克(收率89％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3400，2102，1595，1491，1455，1369，1259，1226，1195，1133，1094，1071，1025，975，884，864，785，743，698cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，dd，J=7．6，7．6Hz)，7．13(1H，t，J=7．6Hz)，7．04-6．92(4H，m)，6．76(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=15．1，8．2Hz)，5．71(1H，dd，J=15．1，6．7Hz)，5．14(1H，m)，4．21(1H，brd，J=6．7Hz)，3．98(1H，brddd，J=8．1，7．4，5．0Hz)，3．49(1H，dd，J=8．3，8．2Hz)，3．29(2H，t，J=6．9Hz)，3．13(1H，brs)，2．73-2．60(3H，m)，2．50(1H，ddd，J=8．2，8．2，8．1Hz)，2．40(1H，brs)，2．00(1H，ddd，J=13．7，8．5，5．0Hz)，1．90(2H，tt，J=6．9，6．9Hz)，1．26(3H，s)，1．25(3H，s)．MASS(FAB(pos．)法、m／e)472[(M+Na)+]，449(M+)．實施例262-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(43) 在冰冷卻下往29．0毫克(0．0645mmol)2-去羧基-2-迭氮基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(42)的3．0毫升無水乙醚溶液中加入8．7毫克(0．229mmol)氫化鋰鋁，加熱回流3小時20分鐘。將反應混合物用冰冷卻后，加入8毫升飽和Rochelle鹽水溶液，攪拌一段時間，用乙酸乙酯(3×12毫升)提取。合并有機層，用飽和食鹽水(5毫升)洗凈，干燥后，濃縮。所得25．0毫克油狀物用柱層析(5克富士Silicia化學社制造的NH-DM1020；氯仿∶甲醇=50∶1)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物24．2毫克(收率88％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3369，1593，1489，1454，1367，1257，1227，1191，1159，1133，1099，1073，1032，970，887，866，784，739，699cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，dd，J=7．6，7．6Hz)，7．12(1H，t，J=7．6Hz)，7．02-6．90(4H，m)，6．76(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=15．4，8．0Hz)，5．70(1H，dd，J=15．4，6．7Hz)，5．14(1H，ddd，J=8．5，7．3，5．0Hz)，4．20(1H，d，J=6．7Hz)，3．98(1H，ddd，J=8．3，7．7，6．3Hz)，3．50(1H，dd，J=8．5，8．0Hz)，2．75-2．56(4H，m)，2．52(1H，ddd，J=8．0，8．0，8．0Hz)，2．20-1．70(6H，m)，1．74(2H，tt，J=7．4，7．4Hz)，1．25(3H，s)，1．24(3H，s)。MASS(FAB(pos．)法、m／e)424[(M+H)+]．高分辨率質譜〔HRMS、FAB，(pos．)法〕測定值 424．2520(-3．2mmu)以C26H34NO4[(M+H)+]的計算值424．2552實施例272-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2鹽酸鹽(44) 在冰冷卻下往28．0毫克(0．0661mmol)2-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(43)的1．0毫升無水甲醇溶液中加入0．07毫升(0．0971mmol)1．387M的氯化氫-甲醇溶液，攪拌一段時間。將反應混合物濃縮后，用柱層析(Sephadex LH-20 2．5克；甲醇)進行精制，得到無色油狀物的胺鹽酸鹽29．0毫克。接著，將所得29．0毫克胺鹽酸鹽用乙醚結晶，得到無色粉末的標題化合物12．6毫克(收率41％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。熔點75．0～76．0℃IR(液膜法)3358，1595，1491，1455，1385，1368，1261，1226，1189，1134，1098，1073，1030，972，886，864，783，764，743，699cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．82(1H，br)，7．29(2H，dd，J=7．4，7．4Hz)，7．11(1H，t，J=7．4Hz)，7．04-6．96(4H，m)，6．89(1H，brd，J=7．4Hz)，6．76(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．77(1H，dd，J=15．3，7．5Hz)，5．68(1H，dd，J=15．3，6．8Hz)，5．21(1H，m)，4．15(1H，d，J=6．8Hz)，4．08(1H，m)，3．58(1H，m)，3．48(1H，m)，3．38(1H，brs)，2．92(1H，m)，2．83-2．62(3H，m)，2．55(1H，m)，2．36(1H，m)，2．27(1H，m)，2．18(1H，m)，1．87(1H，m)，1．72(1H，m)，1．23(3H，s)，1．22(3H，s)．實施例282-去羧基-2-甲磺酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(45) 將20．8毫克(0．032mmol)2-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(11)溶于干燥二氯甲烷(2毫升)，加入三乙基胺(8．9微升、2．0當量)、甲磺酰氯(3．7微升、1．5當量)，在室溫下攪拌1小時。以TLC確認原料消失，加入甲醇(1毫升)終止反應，濃縮后，殘渣用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有機層，用水(50毫升×2)、brine(50毫升)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮，殘渣用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=7∶3～6∶4)進行精制，得到無色透明的標題化合物17．8毫克(收率76％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3300，2930，2860，1742，1595，1491，1456，1363，1325，1257，1079，1027，975，837，777，733，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．25(2H，t，J=7．7Hz)，7．10-7．00(2H，m)，6．97(2H，d，J=7．4Hz)，6．90(1H，d，J=6．3Hz)，6．75(1H，t，J=7．7Hz)，5．81(1H，dd，J=15．4，4．9Hz)，5．71(1H，dd，J=15．4，7．7Hz)，5．20-5．08(1H，m)，4．21(1H，d，J=4．9Hz)，4．03-3．94(1H，m)，3．54-3．45(1H，m)，3．18-3．05(2H，m)，2．93(3H，s)，2．70-2．40(4H，m)，2．07-1．90(3H，m)，1．26(3H，s)，1．25(3H，s)，0．95(9H，s)，0．75(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．01(3H，s)，-0．06(3H，s)MASS(El法、m／e)672((M-tBu)+)、636((M-OPh)+)實施例292-去羧基-2-甲磺酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(46) 將16毫克(0．02mmol)2-去羧基-2-甲磺酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(45)溶于THF(1毫升)，加入0．13毫升(0．13mmol、6當量)TBAF的1．0M THF溶液，在室溫下攪拌5小時。以TLC確認原料是否消失，發(fā)現(xiàn)殘留TBS單體，繼續(xù)在室溫下攪拌19小時。以TLC確認反應完成，濃縮后，用乙酸乙酯(20毫升×2)提取。合并有機層，用水(30毫升×2)、brine(20毫升)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，用柱層析(富士Silicia社制造的硅膠FL60D；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶3～1∶9)進行精制，得到無色透明油狀的標題化合物(收率100％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3420，2936，1595，1491，1454，1319，1228，1149，1075，1025，977，864，739，700cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29(2H，t，J=7．4Hz)，7．12(1H，t，J=7．4Hz)，7．02-6．91(4H，m)，6．78(1H，t，J=7．4Hz)，5．80(1H，dd，J=15．4，8．0Hz)，5．71(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．17(1H，ddd，J=8．8，7．1，4．4Hz)，4．79(1H，t，J=6．3Hz)，4．19(1H，d，J=6．9Hz)，4．02(1H，q，J=7．1Hz)，3．59-3．50(1H，m)，3．22-3．00(3H，m)，2．90(3H，s)，2．77-2．51(5H，m)，2．11-1．99(1H，m)，1．98-1．77(2H，m)，1．25(3H，s)，1．24(3H，s)MASS(El法、m／e)501(M+)實施例302-去羧基-2-苯磺酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基硅烷基醚)(47) 將28．8毫克(0．044mmol)2-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(11)溶于干燥二氯甲烷(2毫升)，加入三乙基胺(12．3微升、0．088mmol、2．0當量)、苯磺酰氯(8．4微升、0．066mmol、1．5當量)，在室溫下攪拌3小時。以TLC確認原料消失，加入甲醇(1毫升)終止反應，濃縮后，殘渣用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有機層，用水(30毫升×2)、brine(30毫升)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，用柱層析(富士Silicia社制造的硅膠FL60D；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=9∶1)進行精制，得到無色透明油狀的標題化合物25毫克(收率72％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3430，2934，2860，1595，1491，1450，1330，1255，1228，1162，1125，1094，837，777，690cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．89-7．78(2H，m)，7．60-7．45(3H，m)，7．25(2H，t，J=7．7Hz)，7．06(1H，d，J=7．1Hz)，7．02(1H，d，J=6．9Hz)，6．97(2H，d，J=7．4Hz)，6．80(1H，d，J=6．9Hz)，6．71(1H，t，J=7．4Hz)，5．80(1H，dd，J=15．4，5．2Hz)，5．71(1H，dd，J=15．4，7．4Hz)，5．14-5．04(1H，m)，4．21(1H，d，J=5．2Hz)，3．98(1H，q，J=6．0Hz)，3．46(1H dd，J=8．5，7．1Hz)，3．04-2．86(2H，m)，2．67-2．40(4H，m)，2．00-1．87(1H，m)，1．79-1．67(2H，m)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．74(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，-0．00(3H，s)，-0．07(3H，s)MASS(FAB(pos．)法、m／e)778((M+H-CH3)+)，734((M+H-tBu)+)實施例312-去羧基-2-苯磺酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(48) 將25毫克(0．032mmol)2-去羧基-2-苯磺酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(47)溶于THF(2毫升)，加入0．19毫升(0．19mmol、6當量)TBAF的1．0M THF溶液，在室溫下攪拌24小時。以TLC確認原料消失，濃縮后，殘渣用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有機層，用水(30毫升×2)、brine(30毫升)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，用柱層析(富士Silicia社制造的硅膠FL60D；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶3)進行精制，得到無色透明油狀的目的物苯磺酰胺體15．4毫克(收率85％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3420，2936，1595，1491，1452，1369，1325，1228，1160，1094，1025，739，692cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．83(2H，dt，J=6．9，1．6Hz)，7．59-7．45(3H，m)，7．29(2H，t，J=7．4Hz)，7．12(1H，tt，J=7．4，1．1Hz)，6．98(2H，dt，J=7．4，1．1Hz)，6．93(1H，d，J=7．1Hz)，6．85(1H，d，J=6．6Hz)，6．74(1H，d，J=7．4Hz)，5．80(1H，dd，J=15．4，8．2Hz)，5．70(1H，dd，J=15．4，6．6Hz)，5．17-5．07(1H，m)，4．99-4．92(1H，m)，4．19(1H，d，J=6．6Hz)，4．00(1H，q，J=6．6Hz)，3．50(1H，t，J=8．2Hz)，3．21(1H，bs)，3．01-2．87(2H，m)，2．76(1H，bs)，2．65-2．46(4H，m)，2．08-1．97(1H，m)，1．83-1．62(2H，m)，1．25(3H，s)，1．24(3H，s)MASS(FAB(pos．)法、m／e)564((M+H)+)高分辨率質譜〔HRMS、FAB，(pos．)法〕測定值564．2407000以C32H37NO6S+H[(M+H)+]的計算值564．241955實施例322-去羧基-2-乙酰胺基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(49) 將30．1毫克(0．046mmol)2-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(11)溶于干燥二氯甲烷(1毫升)，在冰冷卻下加入三乙基胺(32微升、0．23mmol、5當量)、無水乙酸(5微升、0．055mmol、1．2當量)，攪拌30分鐘。以TLC確認原料消失，加入甲醇(1毫升)終止反應，用乙酸乙酯(40毫升×2)提取。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)、鹽水(50毫升×2)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，殘渣用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=6∶4～3∶7)進行精制，得到標題化合物18．9毫克(收率59％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3286，2932，2890，2860，1653，1595，1557，1491，1473，1456，1381，1363，1255，1228，1125，1006，909，837，777，735，696cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．20(2H，m)，7．05(2H，t，J=7．1Hz)，7．00-6．94(2H，m)，6．91(1H，d，J=6．6Hz)，6．75(1H，t，J=7．4Hz)，5．87-5．77(2H，m)，5．72(1H，dd，J=15．9，7．7Hz)，5．19-5．09(1H，m)，4．22(1H，d，J=4．9Hz)，4．04-3．95(1H，m)，3．54-3．46(1H，m)，3．23(2H，q，J=6．6Hz)，2．69-2．43(4H，m)，2．02-1．91(1H，m)，1．97(3H，s)，1．85-1．73(2H，m)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．76(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．01(3H，s)，-0．06(3H，s)MASS(FAB(pos．)法、m／e)678((M-Me)+)、636((M-tBu)+)、600((M-OPh)+)實施例332-去羧基-2-乙酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(50) 將18．9毫克(0．027mmol)2-去羧基-2-乙酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(49)溶于干燥THF(1毫升)，加入0．16毫升(0．16mmol、6當量)TBAF的THF溶液(1M)，在室溫下攪拌過夜。以TLC確認原料消失，濃縮后，用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有機層，用水(50毫升×2)、brine(50毫升)洗凈后，用無水硫酸鈉干燥。濃縮后，用柱層析(富士Silicia社制造的硅膠FL60D；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶4～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)進行精制，得到11．1毫克(收率88％)標題化合物。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3330，2934，1634，1595，1491，1454，1369，1226，1133，1071，1027，975，911，864，729cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．32-7．25(2H，m)，7．12(1H，tt，J=7．4，1．1Hz)，7．01-6．96(2H，m)，6．94(2H，d，J=7．4Hz)，6．76(1H，t，J=7．4Hz)，5．80(1H，dd，J=15．4，8．2Hz)，5．76(1H，bs)，5．70(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．15(1H，ddd，J=8．8，7．1，4．7Hz)，4．19(1H，d，J=6．9Hz)，4．06-3．97(1H，m)，3．53(1H，t，J=8．2Hz)，3．28-3．10(3H，m)，2．72-2．50(4H，m)，2．10-1．68(3H，m)，1．94(3H，s)，1．25(3H，s)，1．24(3H，s)MASS(FAB(pos．)法、m／e)466((M+H)+)高分辨率質譜〔HEMS、FAB，(pos．)法〕測定值 466．2586以28H35NO5+H[(M+H)+]的計算值466．2515實施例342-去羧基-2-苯甲酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(51) 將34．2毫克(0．052mmol)2-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(11)溶于干燥二氯甲烷(1毫升)，在冰冷卻下加入三乙基胺(36．6微升、0．26mmol、5當量)、苯甲酰氯(7．2微升、0．062mmol、1．2當量)，攪拌30分鐘。以TLC確認原料消失，加入甲醇(1毫升)終止反應，用乙酸乙酯(40毫升×2)提取。合并有機層，用水(50毫升×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)、brine(50毫升)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，殘渣用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=3∶1～1∶3)進行兩次精制，得到標題化合物21．4毫克(收率54％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3320，2932，2860，1640，1580，1543，1491，1454，1363，1253，1122，837，777，696cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．75(2H，dt，J=6．6，1．6Hz)，7．52-7．38(3H，m)，7．25(2H，t，J=7．4Hz)，7．09-7．02(2H，m)，7．01-6．93(3H，m)，6．78(1H，t，J=7．4Hz)，6．72(1H，m)，5．81(1H，dd，J=15．6，5．5Hz)，5．71(1H，dd，J=15．6，8．2Hz)，5．13(1H，ddd，J=8．8，7．4，4．7Hz)，4．22(1H，d，J=5．5Hz)，3．98(1H，dd，J=12．6，7．1Hz)，3．53-3．36(3H，m)，2．69-2．54(3H，m)，2．44(1H，ddd，J=13．7，7．4，6．0Hz)，2．00-1．86(3H，m)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．74(9H，s)，0．12(3H，s)，0．10(3H，s)，-0．01(3H，s)，-0．07(3H，s)MASS(FAB(pos．)法、m／e)740((M-Me)+)，698((M-tBu)+)實施例352-去羧基-2-苯甲酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(52) 將21．4毫克(0．028mmol)2-去羧基-2-苯甲酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(51)溶于干燥THF(1毫升)，加入0．17毫升(0．17mmol、6當量)TBAF的THF溶液，在室溫下攪拌過夜。以TLC確認原料消失，濃縮后，用乙酸乙酯(30ml×2)提取。合并有機層，用水(50毫升×2)、brine(50毫升)洗凈后，用無水硫酸鈉干燥。濃縮后，用柱層析(富士Silicia社制造的硅膠FL60D；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=3∶7～乙酸乙酯)進行精制，得到標題化合物13．9毫克(收率94％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3350，2978，2934，1642，1595，1578，1543，1491，1454，1369，1299，1226，1133，1027，911，731，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．35(2H，td，J=6．6，1．6Hz)，7．51-7．38(3H，m)，7．29(2H，t，J=7．4Hz)，7．12(1H，tt，J=7．4，1．1Hz)，7．20-6．93(4H，m)，6．79(1H，t，J=7．4Hz)，6．61(1H，m)，5．80(1H，dd，J=15．6，8．2Hz)，5．70(1H，dd，J=15．6，6．9Hz)，5．14(1H，ddd，J=8．8，7．4，4．7Hz)，4．19(1H，d，J=6．9Hz)，3．99(1H，td，J=7．7，6．0Hz)，3．51(1H，dd，J=16．5，8．5Hz)，3．40(2H，dd，J=12．6，6．6Hz)，3．20(1H，bs)，2．75-2．46(4H，m)，2．06-1．84(3H，m)，1．25(3H，s)，1．24(3H，s)MASS(FAB(pos．)法、m／e)528((M+H)+)高分辨率質譜〔HRMS、FAB，(pos．)法〕測定值 528．2747以C33H37NO5+H[(M+H)+]的計算值528．2750實施例362-去羧基-2-氟-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(53) 將28毫克(0．038mmol)2-去羧基-2-甲磺酰氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(9)溶于干燥THF(2毫升)，加入0．23毫升(0．23mmol、6當量)TBAF的1M THF溶液，在室溫下攪拌40小時。將反應液濃縮，殘渣用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有機層，用水(50毫升×2)、brine(30毫升)洗凈后，用無水硫酸鈉干燥。濃縮后，殘渣用柱層析(富士Silicia社制造的硅膠FL60D；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=4∶6)進行精制，得到無色透明油狀的標題化合物9．7毫克(收率58％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3420，2936，1595，1491，1456，1226，1133，1071，1021，743，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29(2H，t，J=7．4Hz)，7．12(1H，t，J=7．4Hz)，7．02-6．96(3H，m)，6．93(1H，d，J=7．4Hz)，6．76(1H，t，J=7．4Hz)，5．81(1H，dd，J=15．4，8．2Hz)，5．71(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．12(1H，ddd，J=8．5，7．1，5．8Hz)，4．46(2H，dt，J=47．2，6．0Hz)，4．20(1H，d，J=6．9Hz)，3．96(1H，q，J=6．3Hz)，3．47(1H，t，J=8．8Hz)，3．25(1H，bs)，2．78(1H，bs)，2．74-2．62(3H，m)，2．47(1H，q，J=8．2Hz)，2．13-1．86(3H，m)，1．26(3H，s)，1．25(3H，s)MASS(El法、m／e)426(M+)高分辨率質譜(HREIMS)測定值 426．2201以C26H31FO4(M+)的計算值426．2207實施例372-去羧基-2-羥基-2-三氟甲基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(54) 將360毫克(0．55mmol)2-去羧基-2-羥基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)溶于二氯甲烷(5毫升)，加入干燥DMSO(0．19毫升、4．8當量)，冷卻至-70℃。往其中加入草酰氯(0．11毫升、2．2當量)、三乙基胺(0．38mmol、5當量)，在冰冷卻下攪拌30分鐘。以TLC確認原料消失，加入飽和氯化銨水溶液(20毫升)，用乙酸乙酯(30毫升×2)提取，合并有機層，用水(50毫升)、飽和氯化銨水溶液(50毫升)、brine(50毫升)洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，殘渣用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=5∶1)進行精制，得到醛體340毫克(收率95％)。
將36．8毫克(0．056mmol)以上所得的醛體溶于干燥THF(1毫升)，在氬氣環(huán)境下加入12．5微升(0．085mmol、1．5當量)三氟甲基三甲基甲硅烷(CF3TMS)、0．28毫升(0．28mmol、5當量)TBAF的1M THF溶液，在室溫下攪拌9小時。TLC顯示TBS基團不易被脫保護，所以再加入5當量TBAF，攪拌過夜，然后再追加TBAF(5當量)、CF3TMS(2當量)，攪拌過夜。加入丙酮(2毫升)終止反應，濃縮。殘渣用乙酸乙酯(30毫升×2)提取，合并有機層，用水(50毫升×2)、brine(40毫升)洗凈后，用無水硫酸鈉干燥。濃縮后，殘渣用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶2)進行精制后，再用柱層析(富士Silicia社制造的硅膠FL60D；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶1)進行精制，得到標題化合物21．5毫克(收率78％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3420，2922，1593，1491，1452，1383，1278，1226，1160，1129，1020，870cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29(2H，t，J=7．7Hz)，7．12(1H，t，J=7．4Hz)，7．05-6．90(4H，m)，6．79(1H，td，J=7．4，3．0Hz)，5．80(1H，ddd，J=15．4，8．2，3．6Hz)，5．70(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．24-5．12(1H，m)，4．19(1H，dd，J=6．9，2．0Hz)，4．08-3．93(1H，m)，3．92-3．71(1H，m)，3．61-3．47(1H，m)，3．31-3．03(2H，m)，2．89-2．44(5H，m)，2．10-1．85(3H，m)，1．25(3H，s)，1．24(3H，s)MASS(El法、m／e)492(M+)高分辨率質譜(HREIMS)實測值 492．2090以C27H31F3O5(M+)的計算值492．2124實施例3815-去羥基-16-羥基-16-甲基-2，5，6，7-四去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11-乙酸鹽(55) 在氬氣氣流、冰冷卻下往100．3毫克(0．300mmol)3-{(1S，2R，3aS，8bS)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氫-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯和92．8毫克(0．450mmol)DCC的0．6毫升無水THF溶液中加入0．423毫升(6．000mmol)無水DMSO、0．027毫升(0．330mmol)無水吡啶、0．012毫升(0．150mmol)三氟乙酸，在室溫下攪拌1小時。將此反應液濃縮，過濾，殘渣用乙酸乙酯(50ml)洗凈后，用水(10毫升×3)和飽和食鹽水(10毫升)洗凈。有機層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮、減壓干燥，得到醛體的粗生成物。
接著，將242．5毫克碘化(甲基)三苯基膦在減壓下加熱至100℃，干燥2小時。反應容器用氬氣取代，加入干燥THF(2毫升)，冷卻至0℃后，緩慢滴入0．741毫升叔丁基鋰(1．62N)。在相同溫度下攪拌1小時后，加入68．5毫克2-甲基己烷氧化物的THF(1毫升)溶液，在0℃下攪拌1小時，升溫至室溫再攪拌3小時。往此反應溶液中加入先前調制的醛體的乙醚(2毫升)溶液，在室溫下攪拌過夜。將反應液過濾，殘渣用乙醚(50毫升)洗凈后，濾液用水(10毫升)和飽和食鹽水(10毫升)洗凈。濃縮有機層，用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=4∶1)進行精制，得到標題化合物27．1毫克(20％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2930，1736，1458，1241，1195cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6．98(t，J=7．4Hz，2H)，6．75 (t，J=7．4Hz，1H)，5．66-5．46(m，2H)，5．24-5．17(m，1H)，4．93(dd，J=6．6，13．2Hz，1H)，3．67(s，3H)，3．58(t，J=7．1Hz，1H)，2．76-7．66(m，1H)，2．65-2．56(m，3H)，2．21(d，J=6．6Hz，2H)，2．11-2．02(m，1H)，1．79(s，3H)，1．57-1．15(m，9H)，0．94-0．85(m，3H)實施例3915-去羥基-16-羥基-16-甲基-2，5，6，7-四去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(56) 往27．1毫克(0．061mmol)15-去羥基-16-羥基-16-甲基-2，5，6，7-四去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11-乙酸鹽(55)的甲醇(2毫升)溶液中加入0．012毫升甲醇鈉(5．10N)，在室溫下攪拌過夜。將反應液用0．1N鹽酸調節(jié)pH至7后，濃縮，溶于20毫升乙酸乙酯。將其用水(10毫升)和飽和食鹽水(10毫升)洗凈，濃縮，干燥，得到無色油狀物質。將其溶于甲醇(1毫升)，加入0．5毫升氫氧化鈉水溶液(2N)，在室溫下攪拌2小時。將反應體系用1N鹽酸調成酸性，減壓餾去甲醇后，用乙酸乙酯(20毫升×3)提取。合并有機層，用水(10毫升)清洗3次，確認水相的pH為7后，再將有機層用飽和食鹽水(10毫升)洗凈。用硫酸鈉干燥后，過濾，濃縮，用柱層析(山善社制造的DIOL；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶1)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物9．8毫克(收率60％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2934，2866，1711，1456，1263，1193，1067，739cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．00-6．97(m，2H)，6．76(t，J=7．4Hz，1H)，5．63(td，J=7．1，14．3Hz，1H)，5．50(dd，J=8．2，15．4Hz，1H)，5．15-5．08(m，1H)，3．92(dd，J=8．0，14．3Hz)，3．44(t，J=8．2Hz)，2．97-2．81(m，2H)，2．75-2．56(m，3H)，2．45(dd，J=8．2，16．2Hz，1H)，2．24(s，1H)，2．22(s，1H)，2．04-1．93(m，1H)，1．46-1．25(m，6H)，1．18(d，J=2．5Hz，3H)，0．94-0．89(m，3H)實施例402-去羧基-2-二氰基甲基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(57) 在氬氣氣流、冰冷卻下，往52．0毫克(0．787mmol)malononitrile的1．5毫升無水THF溶液中加入84．0毫克(0．748mmol)叔丁醇鉀，在室溫下攪拌30分鐘。往冰冷卻的此溶液中加入17．0毫克(0．0233mmo1)2-去羧基-2-甲磺酰氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11、15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(9)的1．5毫升無水THF溶液，在70℃下攪拌27小時。往冰冷卻的反應混合物中加入8毫升飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯(3×12毫升)提取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得60．1毫克油狀物用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=95∶5→80∶20)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物13．1毫克(收率80％)。此化合物的結構有以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)1595，1490，1458，1384，1254，1225，838，776cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．28-7．21(2H，m)，7．10-7．02(2H，m)，6．97(2H，dd，J=8．7，1．2Hz)，6．89(1H，brd，J=6．6Hz)，6．76(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=16．0，5．8Hz)，5．71(1H，dd，J=16．0，7．6Hz)，5．16(1H，ddd，J=8．8，7．4，4．4Hz)，4．22(1H，d，J=4．7Hz)，3．99(1H，ddd，J=6．6，6．6，5．7Hz)，3．89(1H，t，J=6．9Hz)，3．52(1H，dd，J=8．8，6．7Hz)，2．73-2．53(3H，m)，2．47(1H，ddd，J=13．7，7．4，5．7Hz)，2．12-1．87(5H，m)，1．27(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．74(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．00(3H，s)，-0．07(3H，s)。MASS(El法、m／e)700(M+)．實施例412-去羧基-2-二氰基甲基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(58) 在氬氣環(huán)境下往20．7毫克(0．0295mmol)2-去羧基-2-二氰基甲基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(57)的0．20毫升無水THF溶液中加入0．60毫升乙酸和0．20毫升水，在70℃下攪拌43．5小時。將反應混合物加入10毫升冰冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌一段時間后，用乙酸乙酯(3×15毫升)提取。合并有機層，用6毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮。所得16．2毫克油狀物用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=95∶5→15∶85)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物7．8毫克(收率55％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3390，1632，1595，1490，1454，1385，1259，1226，1194，1132，1072，1026，974，866，786，743cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29(2H，dd，J=7．8，7．8Hz)，7．12(1H，t，J=7．4Hz)，7．02-6．90(4H，m)，6．78(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=15．4，8．0Hz)，5．71(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．15(1H，ddd，J=8．8，7．2，5．1Hz)，4．20(1H，d，J=6．9Hz)，3．99(1H，ddd，J=8．0，8．0，6．3Hz)，3．89(1H，t，J=6．7Hz)，3．51(1H，dd，J=8．5，8．2Hz)，3．19(1H，brs)，2．71-2．59(3H，m)，2．50(1H，ddd，J=8．0，8．0，7．7Hz)，2．08-1．88(5H，m)，1．67(1H，brs)，1．25(3H，s)，1．25(3H，s)。MASS(FAB(neg．)法、m／e)471[(M-H)-]．高分辨率質譜〔FAB(neg．)法〕測定值 471．2313(-2．9mmu)以C29H31N2O4[(M-H)-]的計算值471．2342實施例423-去羧基-3-二甲氧基磷?；?16-甲基-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11-乙酸鹽(59) 在氬氣環(huán)境下將667．9毫克(1．738mmol)2-{(1S，2R，3aS，8bS)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氫-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}乙基磷酸二甲酯(13)、2．45毫升(34．76mmol)DMSO、0．155毫升(1．912mmol)吡啶的干燥THF(6毫升)溶液冷卻至0℃，加入67微升(0．869mmol)三氟乙酸后，緩慢滴入717．2毫克(3．476mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺的干燥THF(4毫升×2)溶液，在相同溫度下攪拌5分鐘。將反應液升溫至室溫，攪拌3小時，減壓餾去溶劑。殘渣中加入30毫升乙酸乙酯，抽濾，濾紙用乙酸乙酯洗凈后，濾液用水(5毫升)和飽和食鹽水(5毫升)洗凈。合并水相，用乙酸乙酯(15毫升×3)提取，和先前的有機層合并，干燥，濃縮后，減壓干燥，得到油狀物(含有尿素衍生物來源的白色固體)的醛體。
在氬氣環(huán)境下將90．7毫克(2．607mmol)氫化鈉(69wt％)的干燥THF懸濁液冷卻至0℃，緩慢滴入3，3-二甲基-2-氧代-3-苯氧基丁基磷酸二甲酯(746．3毫克、2．607mmol)的干燥THF溶液(2毫升×2)。在相同溫度下攪拌2小時后，緩慢加入先前所得的醛粗生成物的干燥THF溶液(2毫升×2)，在相同溫度下攪拌過夜。加入飽和氯化銨水溶液終止反應，用乙酸乙酯(15毫升×3)提取后，合并有機層，用水(10毫升)、飽和食鹽水(10毫升)洗凈。干燥，濃縮，所得油狀物用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶4→乙酸乙酯→氯仿∶甲醇=97∶3)精制，得到淡黃色油狀物的標題化合物776．9毫克(1．432mmol)(收率82％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)1740，1630，1456，1238，1060，1035cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26-7．19(m，2H)，6．93(d=7．4，1H)，6．75(t，J=7．42，1H)，5．23-5．17(m，1H)，5．05(dd，J=5．8，11．26Hz，1H)，3．75-3．64(m，9H)，2．81(q，J=9．1，16．8Hz，2H)，2．59-2．49(m，2H)，2．29-2．00(m，4H)，1．78(d，J=1．1Hz，3H)MASS(El法、m／e)542(M)+實施例433-去羧基-3-二甲氧基磷酰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(60)及其15-外位體(61) 將776．9毫克(1．432mmol)3-去羧基-3-二甲氧基磷?；?16-甲基-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11-乙酸鹽(59)和533．5毫克(1．432mmol)三氯化銫·7水合物的甲醇(14毫升)溶液冷卻至0℃，一點一點地加入54．2毫克(1．432mmol)硼氫化鈉，在相同溫度下攪拌4小時。滴入氯化氫-甲醇溶液(1．387M)調節(jié)pH至7，將反應液濃縮后，溶于乙酸乙酯(20毫升)，抽濾。濾液用水(5毫升)和飽和食鹽水(5毫升)洗凈，干燥，濃縮后減壓干燥，得到淡黃色油狀物的11-乙酰氧基-15-羥基磷酸酯粗生成物。將其溶于14毫升甲醇，加入0．281毫升(1．432mmol)甲醇鈉的甲醇溶液(5．10M)，在室溫下攪拌3小時。滴入氯化氫-甲醇溶液(1．387M)，調節(jié)pH至7，將反應液濃縮后，溶于二氯甲烷(20毫升)，抽濾。將濾液濃縮，用柱層析(硅膠；氯仿∶丙酮=1∶1)進行涉及15位羥基的外位體分離。將粗制物用環(huán)己烷／乙酸乙酯=1∶1重結晶，得到白色結晶的3-去羧基-3-二甲氧基磷?；?16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(高極性部分)265．5毫克(0．528mmol)(收率37％)。用柱層析(硅膠；氯仿∶甲醇=40∶1)再次精制，得到無色油狀物的3-去羧基-3-二甲氧基磷?；?16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(低極性部分)328．0毫克(0．653mmol)(收率46％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。3-去羧基-3-二甲氧基磷酰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2IR(液膜法)3448，3366，2976，2936，1595，1491，1456，1243，1038，1023cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．31-7．25(m，2H)，7．14-7．09(m，1H)，7．00-6．93(m，4H)，6．75(t，J=7．4Hz，1H)，5．81(dd，J=8．2，15．4Hz，1H)，5．70(dd，J=6．9，15．4Hz，1H)，5．16-5．09(m，1H)，4．19(dd，J=3．3，6．9Hz，1H)，3．99-3．90(m，1H)，3．74(d，J=0．8Hz，3H)，3．70(d，J=0．6Hz，3H)，3．46(t，J=8．5Hz，1H)，3．08-3．20(br，1H)，3．08-3．02(br，1H)，2．88-2．79(m，1H)，2．70-2．61(m，1H)，2．46(dd，J=8．2，16．2Hz，1H)，2．16-1．85(m，4H)，1．27(s，3H)，1．24(s，3H)MASS(FAB(pos．)法、m／e)503(M+H)+元素分析計算值C 64．53％，H 7．02％，P 6．16％實測值C 64．38％，H 7．11％，P 5．95％3-去羧基-3-二甲氧基磷?；?16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2IR(液膜法)3338，2980，1595，1491，1456，1230，1035cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．33-7．26(m，2H)，7．15-7．09(m，1H)，7．03-6．95(m，4H)，6．76(t，J=7．4Hz，1H)，5．90-5．69(m，2H)，5．19-5．12(m，1H)，4．23-4．20(m，1H)，4．00-3．94(brm，1H)，3．73(d，J=1．9Hz，3H)，3．70(d，J=1．6Hz，3H)，3．54(t，J=8．2Hz，1H)，2．98(d，J=3．3Hz，1H)，2．89-2．79(m，2H)，2．67-2．51(m，2H)，2．16-1．97(m，4H)，1．25(s，3H)，1．23(s，3H)MASS(FAB(pos．)法、m／e)503(M+H)+高分辨率質譜〔FAB法(pos．)〕以C27H36O7P(M+H)+的計算值503．2199(M+H)+實測值 503．2219(M+H)+實施例443-去羧基-3-羥基甲氧基磷?；?16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(62) 往13．7毫克(27．3μmol)3-去羧基-3-二甲氧基磷?；?16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(60)的甲醇(1．5毫升)-水(0．5毫升)混合溶液中加入54．6毫克(1．365mmol)氫氧化鈉，在80℃下攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫，用1N鹽酸調節(jié)pH至3后，濃縮除去甲醇，殘留的水溶液用氯仿／甲醇(7／1)混合溶液(20毫升×3)提取。合并有機層，干燥、濃縮，用反相柱層析(YMC-pack、ODS-AM、水／乙腈=82／18→50／50)進行精制，得到無色油狀物，將其進行凝膠過濾(Sephadex LH-20、甲醇)，得到無色油狀物的標題化合物11．2毫克(22．9μmol)(收率84％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3376，1491，1457，1226，1196，1047cm-11H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7．30-7．25(m，2H)，7．10-6．95(m，5H)，6．70(t，J=7．4Hz，1H)，5．89-5．75(m，2H)，5．08(dd，J=7．4，14．8Hz，1H)，4．15(d，J=6．0Hz，1H)，3．94-3．87(m，1H)，3．63(d，J=10．2Hz，1H)，3．45(t，J=8．8Hz，1H)，2．78(brm，2H)，2．70-2．61(m，1H)，2．36-2．31(m，1H)，1．98-1．80(m，3H)，1．29(s，3H)，1．25(s，3H)MASS(FAB(neg．)法、m／e)487(M-H)-，975(2M-H)-高分辨率質譜〔FAB(neg．)法〕以C26H32O7P(M-H)-的計算值487．5096(M-H)-實測值 487．1917實施例453-去羧基-3-羥基甲氧基磷?；?16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(63) 按實施例44相同的方法，將11．2毫克(22．3μmol)3-去羧基-3-二甲氧基磷?；?16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(61)用44．6毫克(1．115mmol)氫氧化鈉水解，后處理后經(jīng)過反相柱層析和凝膠過濾等精制過程，得到無色油狀物的標題化合物8．9毫克(18．2μmol)(收率82％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3472，1491，1458，1228，1195，1044cm-11H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7．29-7．23(m，2H)，7．09-7．02(m，4H)，6．95(d，J=7．4Hz，1H)，6．71(t，J=7．4Hz，1H)，5．85-5．83(m，2H)，5．11-5．04(m，1H)，4．16-4．14(m，1H)，3．94-3．86(m，1H)，3．64(d，J=10．4Hz，1H)，3．47(t，J=8．8Hz，1H)，2．84-2．76(brm，2H)，2．67-2．60(m，1H)，2．36-2．34(brm，1H)，2．04-1．93(brm，2H)，1．90-1．80(m，1H)，1．28(s，3H)，1．23(s，3H)MASS(FAB(neg．)法、m／e)487(M-H)-高分辨率質譜〔FAB(neg．)法〕以C26H32O7P(M-H)-的計算值487．5096(M-H)-實測值 487．1912實施例463-去羧基-3-氰基氨基羰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，-15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(64) 在氬氣環(huán)境下往92．8毫克(0．139mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(5)的干燥二氯甲烷(3毫升)溶液中加入24微升(0．278mmol)草酰氯，接著滴入1滴干燥DMF。在室溫下攪拌1小時后，濃縮，減壓干燥，得到酰氯。
在氬氣環(huán)境下將24．2毫克(0．696mmol)氫化鈉(69wt％)的干燥DMF(2毫升)懸濁液冷卻至0℃，滴入29．2毫克(0．696mmol)氰基胺的干燥DMF(0．5毫升×2)溶液，在室溫下攪拌2小時。接著滴入先前所得的酰氯的干燥DMF(1毫升×2)溶液，在室溫下攪拌1．5小時。加入飽和氯化銨水溶液終止反應，用乙酸乙酯(20毫升×3)提取。合并有機層，用水(15毫升×5)和飽和食鹽水(15毫升)洗凈后，干燥，濃縮。所得油狀物用TLC(硅膠板)分離，精制物進一步作凝膠過濾(Sephadex LH-20、甲醇)，得到無色油狀物的標題化合物42．9毫克(0．062mmol)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2958，2932，2892，2860，2264，1734，1597，1491，1460，1255，1125，839，777，735cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．22(m，2H)，7．09-6．91(m，5H)，6．75(t，J=7．4Hz，1H)，6．77-5．79(m，2H)，5．21-5．15(brs，1H)，4．22(d，J=4．67，1H)，4．00(dd，J=6．6，12．4Hz，1H)，3．54-3．49(m，1H)，2．97-2．63(br，dd，J=6．6，13．8Hz，5H)，2．52-2．43(m，1H)，2．03-1．94(m，1H)，1．27(s，3H)，1．17(s，3H)，0．95(s，9H)，0．74(s，9H)，0．12-0．07(m，12H)MASS(FAB(pos．)法、m／e)713(M+Na)+，735(M+2Na)+實施例473-去羧基-3-氰基氨基羰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(65) 在氬氣環(huán)境下往34．9毫克(50．5μmol)3-去羧基-3-氰基氨基羰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(64)的干燥THF(2毫升)溶液中加入0．20毫升(0．200mmol)氟化四丁基銨，在室溫下攪拌過夜。往反應液中追加0．20毫升(0．200mmol)氟化四丁基銨(1N THF溶液)，在室溫下攪拌2小時后，將反應液濃縮。殘渣溶于乙酸乙酯(40毫升)，用水(10毫升)和飽和食鹽水(10毫升)洗凈后，將有機層干燥，濾過，濃縮。所得油狀物用柱層析(山善社制造的DIOL環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶2)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物18．7毫克(40．4μmol)(收率80％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2984，2934，2260，1734，1595，1491，1456，1224，733cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30-7．25(m，2H)，7．10-6．95(m，5H)，6．70(t，J=7．4Hz，1H)，5．89-5．75(m，2H)，5．08(dd，J=7．4，14．8Hz，1H)，4．15(d，J=6．0Hz，1H)，3．94-3．87(m，1H)，3．63(d，J=10．2Hz，1H)，3．45(t，J=8．8Hz，1H)，2．78(brm，2H)，2．70-2．61(m，1H)，2．36-2．31(m，1H)，1．98-1．80(m，3H)，1．29(s，3H)，1．25(s，3H)實施例482-去羧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(66) 在氬氣環(huán)境下將29．0毫克(39．7μmol)2-去羧基-2-甲磺酰氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)的干燥THF(3毫升)溶于冷卻至0℃，加入3．0毫克(79．4μmol)氫化鋰鋁，在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌4小時。追加3．0毫克(79．4μmol)氫化鋰鋁，將反應液室溫至60℃，再攪拌3小時。冷卻至室溫后，加入Rochelle鹽水溶液(20毫升)終止反應，用乙酸乙酯(20毫升×3)提取。合并有機層，用水(15毫升)和飽和食鹽水(15毫升)洗凈，干燥，濃縮。所得油狀物用薄層層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=100∶1)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物21．0毫克(33．0μmol)(收率83％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2960，2932，2860，1454，1257，1125，837，777cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29～7．22(m，2H)，7．09-6．92(m，5H)，6．74(t，J=7．4Hz，1H)，5．84(dd，J=5．2，15．7Hz，1H)，5．74(dd，J=7．42，15．7Hz，1H)5．16-5．09(m，1H)，4．24(d，J=5．2，1H)，3．98(dd，J=7．4，13．2Hz，1H)，3．48(t，J=8．24，1H)，2．64(dd，J=7．4，14．6Hz，1H)，2．57-2．46(m，3H)，2．02-1．93(m，1H)，1．69-1．56(m，2H)，1．27(s，3H)，1．18(s，3H)，0．98-0．93(m，12H)，0．77(s，9H)，0．12(s，3H)，0．11(s，3H)，0．02(s，3H)，-0．04(s，3H)MASS(El法、m／e)636(M)+實施例492-去羧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(67) 在氬氣環(huán)境下往18．2毫克(28．6μmol)2-去羧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(66)的干燥THF(2毫升)溶液中加入0．143毫升(143μmol)氟化四正丁基銨〔1M THF〕，在室溫攪拌過夜。將反應液濃縮，殘渣溶于20毫升乙酸乙酯，用水(5毫升)和飽和食鹽水(5毫升)各清洗1次。干燥，濃縮所得油狀物用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=50∶50→25∶75)精制，得到無色油狀物的標題化合物11．4毫克(27．9μmol)(收率98％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2966，2936，1491，1452，1226，735，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．32-7．26(m，2H)，7．15-7．10(m，1H)，7．00-6．90(m，4H)，6．75(t，J=7．4Hz，1H)，5．82(dd，J=8．5，15．1Hz，1H)，5．70(dd，J=7．1，15．4Hz，1H)，5．15-5．08(m，1H)，4．20(d，J=7．1Hz，1H)，3．95(dd，J=8．5，14．8Hz，1H)，3．47(t，J=8．8Hz，1H)，3．28(brs，1H)，2．82(brs，1H)，2．72-2．64(m，1H)，2．56-2．44(m，3H)，2．13-1．95(m，1H)，1．62(q，J=7．4，15．1Hz，2H)，1．26(s，3H)，1．25(s，3H)MASS(El法、m／e)408(M)+高分辨率質譜(HREIMS)以C26H32O4(M+)的計算值408．2301實測值408．2268實施例502-去羧基-2-苯基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(68) 在氬氣環(huán)境下往8．1毫克(233μmol)氫化鈉(69wt％)的干燥THF(1毫升)懸濁液中加入0．024毫升(233μmol)苯基硫醇，在室溫下攪拌20分鐘。往此懸濁液中加入0．5毫升干燥DMF后，冷卻至0℃，加入34．0毫克(46．5μmol)2-去羧基-2-甲磺酰氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(9)的干燥THF(0．5毫升×2)溶液，升溫至室溫，攪拌2小時。減壓餾去低沸點物，殘渣溶于20毫升乙酸乙酯，用水(5毫升)和飽和食鹽水(5毫升)各清洗1次。干燥，濃縮后用薄層層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=40∶1)進行精制，得到淡黃色油狀物的標題化合物37．0毫克(定量)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2956，2932，2860，1456，1253，1125，837，777，739cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．33-6．91(m，12H)，6．73(t，J=7．4Hz，1H)，5．84(dd，J=5．2，15．7Hz，1H)，5．74(dd，J=7．4，15．9Hz，1H)，5．15-5．08(m，1H)，4．24(d，J=4．9Hz，1H)，3．99(dd，J=7．4，12．9Hz，1H)，3．48(t，J=8．2Hz，1H)，2．95(t，J=7．1Hz，2H)，2．72-2．61(m，3H)，2．54-2．45(m，1H)，2．01-1．92(m，3H)，1．28(s，3H)，1．19(s，3H)，0．96(s，9H)，0．78(s，9H)，0．13(s，3H)，0．11(s，3H)，0．02(s，3H)，-0．03(s，3H)MASS(El法、m／e)744(M)+實施例512-去羧基-2-苯基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(69) 在氬氣環(huán)境下、往33．6毫克(45．1μmol)2-去羧基-2-苯基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(68)的干燥THF(2毫升)溶液中加入0．226毫升(226μmol)氟化四正丁基銨，在室溫下攪拌過夜。將反應液濃縮，殘渣溶于20毫升乙酸乙酯，用水(5毫升)和飽和食鹽水(5毫升)各洗一次。干燥，濃縮所得油狀物用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶2)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物16．4毫克(31．7μmol)(收率70％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)1491，1454，1226，737，696cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．33-7．10(m，8H)，7．00-6．90(m，4H)，6．74(t，J=7．4Hz，1H)，5．82(dd，J=8．2，15．4Hz，1H)，5．70(dd，J=7．1，15．4Hz，1H)，5．09(dd，J=7．1，14．6Hz，1H)，4．20(d，J=6．9Hz，1H)，3．94(dd，J=9．1，15．4Hz，1H)，3．45(t，J=9．1Hz，1H)，3．35(br，1H)，2．93(t，J=7．1Hz，1H)，2．73-2．63(m，3H)，2．45(dd，J=8．5，16．8Hz，1H)，2．00-1．90(m，3H)，1．25(s，3H)，1．25(s，3H)MASS(El法、m／e)516(M)+高分辨率質譜(HREIMS)以C32H36O4S(M+)的計算值516．2335(M+)實測值 516．2336實施例522-去羧基-2-甲基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(70) 在氬氣環(huán)境下往15．9毫克(227μmol)硫代甲醇鈉的干燥DMF溶液中加入33μmol，在室溫下攪拌20分鐘。往此懸濁液中加入0．5毫升干燥DMF后，冷卻至0℃，加入33．2毫克(45．4μmol)2-去羧基-2-甲磺酰氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)的干燥DMF(0．5毫升×2)溶液，在室溫下攪拌2小時。用1N鹽酸調節(jié)pH至4后，濃縮，殘渣溶于20毫升乙酸乙酯，用水(5毫升)和飽和食鹽水(5毫升)各清洗1次。干燥，濃縮后用薄層層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=40∶1)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物21．6毫克(31．6μmol)(收率70％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2956，2932，2860，1491，1458，1255，1125，837，777cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．22(m，2H)，7．08-6．92(m，5H)，6．73(t，J=7．4Hz，1H)，5．84(dd，J=5．2，15．7Hz，1H)，5．72(dd，J=7．1，15．7Hz，1H)，5．16-5．09(m，1H)，4．23(d，J=4．9Hz，1H)，3．98(dd，J=7．4，12．9Hz，1H)，3．48(t，J=7．4Hz，1H)，2．67-2．45(m，6H)，2．10(s，3H)，2．01-1．85(m，3H)，1．27(s，3H)，1．17(s，3H)，0．95(s，9H)，0．77(s，9H)，0．12(s，3H)，0．10(s，3H)，0．01(s，3H)，-0．05(s，3H)MASS(El法、m／e)682(M)+實施例532-去羧基-2-甲基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(71) 在氬氣環(huán)境下、往18．9毫克(27．7μmol)2-去羧基-2-甲基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(70)的干燥THF(2毫升)溶液中加入0．139毫升(139μmol)氟化四正丁基銨(1M THF)，在室溫下攪拌過夜。將反應液濃縮，殘渣溶于20毫升乙酸乙酯，用水(5毫升)和飽和食鹽水(5毫升)各清洗1次。干燥，濃縮所得油狀物用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=2∶3)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物11．5毫克(25．3μmol)(收率91％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2976，2922，1595，1491，1454，1226，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．32-7．26(m，2H)，7．15-7．10(m，1H)，7．00-6．91(m，4H)，6．75(t，J=7．4Hz，1H)，5．82(dd，J=8．2，15．4Hz，1H)，5．70(dd，J=6．9，154Hz，1H)，5．15-5．08(m，1H)，4．20(d，J=6．9Hz，1H)，3．95(dd，J=8．5，14．8Hz，1H)，3．47(t，J=8．5，1H)，3．27(br，1H)，2．79-2．63(m，4H)，2．54-2．43(m，3H)，2．09(s，3H)，2．03-1．85(m，3H)，1．25(s，3H)，1．24(s，3H)MASS(El法、m／e)454(M)+高分辨率質譜(HREIMS)以C27H34O4S(M+)的計算值454．6306(M+)實測值 454．2200實施例542-去羧基-2-乙?；?16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(72) 在氬氣環(huán)境下將383．1毫克2-去羧基-2-羥基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間-亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(8)、249．5毫克(0．881mmol)2-氟-N-甲基吡啶鎓-對甲苯磺酸鹽、0．123毫升(0．881mmol)三乙基胺的干燥苯-丙酮(1∶1)混合溶液(5毫升)在室溫下攪拌1小時，加入0．126毫升(1．761mmol)硫代乙酸和0．245毫升(1．761mmol)三乙基胺的干燥苯-丙酮(1∶1)混合溶液(5毫升)，加熱回流下攪拌過夜。冷卻至室溫，減壓餾去溶劑后，加入20毫升乙酸乙酯，將其用水(5毫升×3)和飽和食鹽水(5毫升)洗凈。干燥、濃縮后，用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶甲苯=1∶1)先除去低極性部分的不純物，變換溶劑為環(huán)己烷／乙酸乙酯=1／1，得到淡黃色油狀物的標題化合物346．7毫克(0．488mmol)(收率83％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2956，2932，2860，1694，1253，1125，837，777cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26(t，J=8．0Hz，1H)，7．08-6．90(m，5H)，6．74(t，J=7．4Hz，1H)，5．84(dd，J=5．5，15．7Hz，1H)，5．73(dd，J=7．4，15．7Hz，1H)，5．17-5．10(m，1H)，4．24(d，J=5．2Hz，1H)，3．99(dd，J=7．1，12．9Hz，1H)，3．49(t，J=8．2Hz，1H)，2．91(t，J=7．4Hz，2H)，2．68-2．60(m，3H)，2．58-2．45(m，1H)，2．33(s，1H)，2．05-1．84(m，3H)，1．28(s，3H)，1．18(s，3H)，0．96(s，9H)，0．77(s；9H)，0．13(s，3H)，0．11(s，3H)，0．02(s，3H)，-0．04(s，3H)MASS(El法、m／e)710(M)+實施例552-去羧基-2-乙?；?16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(73) 往32．6毫克(45．8μmol)2-去羧基-2-乙?；?16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)中加入1毫升乙酸-THF-水混合溶液(3∶1∶1)，加熱至75℃，攪拌過夜。冷卻至室溫，一點一點加入碳酸氫鈉終止反應后，用乙酸乙酯(15毫升×3)提取。合并有機層，用飽和食鹽水(10毫升)洗凈，干燥，濃縮后用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=4∶6)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物16．3毫克(33．8μmol)(收率74％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2976，2932，1690，1595，1491，1454，1226，1133，733cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．32-7．26(m，2H)，7．15-7．10(m，1H)，7．01-6．93(m，4H)，6．75(t，J=7．4Hz，1H)，5．83(dd，J=8．2，15．4Hz，1H)，5．71(dd，J=6．6，15．4Hz，1H)，5．17-5．10(m，1H)，4．21(d，J=6．6Hz，1H)，4．02-3．96(m，1H)，3．50(t，J=8．5Hz，1H)，3．09(br，1H)，2．87(t，J=7．4Hz，1H)，2．70-2．60(m，3H)，2．52(dd，J=7．7，15．7Hz，1H)，2．41(br，1H)，2．32(s，3H)，2．06-1．83(m，3H)，1．26(s，3H)，1．24(s，3H)MASS(El法、m／e)482(M)+實施例562-去羧基-2-mercapto-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(74) 往16．3毫克(33．8μmol)2-去羧基-2-乙?；?16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(73)的甲醇(2毫升)溶液中加入0．5毫升2N氫氧化鈉水溶液，在45℃下攪拌4小時，進一步在65℃下攪拌過夜。用1N鹽酸調節(jié)pH至7，濃縮除去甲醇。析出的固體溶于5毫升水，用乙酸乙酯(10毫升×3)提取。合并有機層，用飽和食鹽水(10毫升)洗凈后，干燥，濃縮所得油狀物用薄層層析(硅膠；乙酸乙酯)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物7．2毫克(16．3μmol)(收率48％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2936，1491，1454，1226，909，733cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．31-7．25(m，2H)，7．14-7．09(m，1H)，7．00-6．90(m，1H)，6．74(t，J=7．4Hz，1H)，5．81(dd，J=8．2，15．4Hz，1H)，5．70(dd，J=7．1，15．4Hz，1H)，5．12-5．02(m，1H)，4．19(d，J=6．9Hz，1H)，3．93(dd，J=9．1，14．8Hz，1H)，3．44(t，J=8．5Hz，1H)，3．32(br，1H)，3．01(br，1H)，2．72-2．61(m，6H)，2．45(dd，J=8．5，16．8Hz，1H)，2．02-1．92(m，3H)，1．25(s，3H)，1．24(s，3H)MASS(El法、m／e)440(M)+實施例5716-苯氧基-3，3，16-三甲基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(75) 在氬氣環(huán)境下將0．036毫升(0．257mmol)二異丙基胺的干燥THF(2毫升)溶液冷卻至-78℃，加入0．149毫升(0．257mmol)正丁基鋰，在相同溫度下攪拌20分鐘。往此反應液中緩慢滴入70毫克(0．103mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(4)的干燥THF(1毫升×2)溶液，在相同溫度下攪拌30分鐘，接著加入0．019毫升(0．309mmol)碘甲烷，在室溫下攪拌過夜。以飽和氯化銨水溶液(20毫升)終止反應，用乙酸乙酯(20毫升×3)提取，合并有機層，用水(15毫升×2)和飽和食鹽水(15毫升)洗凈。干燥，濃縮后減壓干燥，得到無色油狀物的單甲酯體-雙甲酯體混合物。
同樣地，在氬氣環(huán)境下、將0．144毫升(1．030mmol)二異丙基胺的干燥THF(2毫升)溶液冷卻至-78℃，加入0．599毫升(1．030mmol)正丁基鋰，在相同溫度下攪拌20分鐘。往此反應液中緩慢滴入先前調制的甲酯加成物混合物的干燥THF(1毫升×2)溶液，在相同溫度下再攪拌30分鐘，接著加入0．096毫升(1．545mmol)碘甲烷，在室溫下攪拌10小時。以飽和氯化銨水溶液(20毫升)終止反應，用乙酸乙酯(20毫升×3)提取，合并有機層，用水(15毫升×2)和飽和食鹽水(15毫升)洗凈。干燥，濃縮后用薄層層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=20∶1)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物34．5毫克(48．7μmol)(收率47％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2958，2932，2860，1734，1255，1127，837，777cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．22(m，2H)，7．08-6．95(m，4H)，6．85-6．82(m，1H)，6．70(t，J=7．4Hz，1H)，5．84(dd，J=5．2，15．7Hz，1H)，5．73(dd，J=7．4，15．7Hz，1H)，5．10-5．03(m，1H)，4．23(d，J=4．9Hz，1H)，4．00-3．93(m，1H)，3．67(s，3H)，3．46(t，J=8．0Hz，1H)，2．86(d，J=13．2Hz，1H)，2．79(d，J=13．2Hz，1H)，2．61(dd，J=7．4，14．8Hz，1H)，2．54-2．45(m，1H)，1．97-1．88(m，1H)，1．27(s，3H)，1．19(s，3H)，1．18(s，3H)，1．17(s，3H)，0．95(s，9H)，0．78(s，9H)，0．12(s，3H)，0．10(s，3H)，0．02(s，3H)，-0．04(s，3H)MASS(El法、m／e)708(M)+實施例582-去羧基-2-羥基-16-苯氧基-3，3，16-三甲基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(76) 在氬氣環(huán)境下、往16-苯氧基-3，3，16-三甲基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(75)的干燥THF(2毫升)溶液中加入3．0毫克(78．6μmol)氫化鋰鋁，在室溫下攪拌6．5小時。往反應液中加入飽和Rochelle鹽水溶液(15毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)提取，合并有機層，用水(20毫升)和飽和食鹽水(20毫升)各清洗1次。干燥，濃縮后用薄層層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=7∶1)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物18．9毫克(27．7μmol)(收率71％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2958，2932，2860，1127，837，775cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．28-7．22(m，2H)，7．08-6．95(m，4H)，6．88(d，J=6．6Hz，1H)，6．76(t，J=7．4Hz，1H)，5．84(dd，J=5．2，15．4Hz，1H)，5．71(dd，J=7．7，15．4Hz，1H)，5．21-5．14(m，1H)，4．22(d，J=5．2Hz，1H)，4．00(dd，J=6．6，12．6Hz，1H)，3．55(dd，J=6．59，9．1Hz，1H)，3．39(t，J=7．1Hz，1H)，3．09(d，J=2．7Hz，1H)，3．06(d，J=2．7Hz，1H)，2．68(dd，J=6．6，13．7Hz，1H)，2．55-2．43(m，3H)，2．05-1．94(m，1H)，1．27(s，3H)，1．17(s，3H)，0．95(s，9H)，0．93(s，3H)，0．91(s，3H)，0．76(s，9H)，0．12(s，3H)，0．10(s，3H)，0．01(s，3H)，-0．08(s，3H)MASS(El法、m／e)680(M)+實施例592-去羧基-2-羥基-16-苯氧基-3，3，16-三甲基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(77) 在氬氣環(huán)境下往18．0毫克(26．4μmol)2-去羧基-2-羥基-16-苯氧基-3，3，16-三甲基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(76)的干燥THF(2毫升)溶液中加入0．132毫升(132μmol)氟化四正丁基銨(1M THF)，在室溫下攪拌過夜。將反應液濃縮，加入5毫升水，用乙酸乙酯(10毫升×3)提取。合并有機層，用飽和食鹽水(10毫升)洗凈。干燥，濃縮所得油狀物用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=15∶85→0∶100)進行精制，得到白色固體的標題化合物11．1毫克(24．5μmol)(收率93％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2924，1491，1452，1228，10138，733cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．32-7．26(m，2H)，7．15-7．09(m，1H)，7．01-6．91(m，4H)，6．78(t，J=7．4Hz，1H)，5．82(dd，J=8．0，15．4Hz，1H)，5．71(dd，J=6．9，15．4Hz，1H)，5．19-5．12(m，1H)，4．20(d，J=6．6Hz，1H)，3．99(dd，J=7．7，13．7Hz，1H)，3．53(t，J=8．2Hz，1H)，3．25(br，2H)，3．07(s，2H)，2．67-2．44(m，4H)，2．06-1．97(m，1H)，1．25(s，3H)，1．24(s，3H)，0．93(s，3H)，0．90(s，3H)MASS(El法、m／e)452(M)+高分辨率質譜(HREIMS)以C28H36O5(M+)的計算值452．5908實測值 452．2553(M)+實施例602-去羧基-2-丙酮基-2-氧-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(78) 往43．3毫克(57．8μmol)2-去羧基-2-氧代-2-(2，4-戊二酮-3-基)-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(14)的乙醇(10毫升)、4毫升水混合溶液中加入18．2毫克(57．8μmol)氫氧化鋇·8水合物，在60℃下攪拌5小時。將反應液(白色懸濁液)濃縮除去乙醇，殘渣溶于20毫升乙酸乙酯，用0．1N鹽酸(10毫升)洗凈。水相用乙酸乙酯(10ml×2)提取，和先前的有機層合并，用水(10毫升)和飽和食鹽水(10毫升)各清洗1次。干燥，濃縮，用薄層層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=7∶1)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物23．4毫克(33．1μmol)(收率57％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2958，2932，2860，1597，1491，1458，1253，1127，837，777cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．28-7．22(m，2H)，7．08-6．90(m，5H)，6．73(t，J=7．4Hz，1H)，5．83(dd，J=4．9，15．7Hz，1H)，5．71(dd，J=8．2，15．9Hz，1H)，5．51(s，0．8H)，5．17-5．10(m，1H)，4．22(d，J=4．7Hz，1H)，3．98(dd，J=7．1，12．6Hz，1H)，3．57(s，0．4H)，3．49(t，J=7．1Hz，1H)，2．87-2．82(m，2H)，2．67-2．44(m，4H)，2．21(s，06H)，2．04(s，2．4H)，2．01-1．93(m，1H)，1．27(s，3H)，1．17(s，3H)，0．95(s，9H)，0．76(s，9H)，0．11(s，3H)，0．10(s，3H)，0．01(s，3H)，-0．05(s，3H)MASS(El法、m／e)706(M)+實施例612-去羧基-2-丙酮基-2-氧代-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(79) 在氬氣環(huán)境下往22．6毫克(32．0μmol)2-去羧基-2-丙酮基-2-氧代-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(78)的干燥THF(2毫升)溶液中加入0．160毫升(160μmol)氟化四正丁基銨(1M THF)，在室溫下攪拌過夜。將反應液濃縮，殘渣溶于20毫升乙酸乙酯，用水(5毫升)和飽和食鹽水(5毫升)各清洗1次。干燥，濃縮所得油狀物用柱層析(富士Silicia社制造的硅膠FL-60D；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=50∶50→30∶70)，進一步用薄層層析(硅膠；乙酸乙酯)進行精制，得到無色油狀物的標題化合物12．0毫克(25．1μmol)(收率78％)。此化合物的結構有以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3368，2980，2936，1595，1491，1456，1228，735cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ15．45(br，0．8H)，7．31-7．26(m，2H)，7．12(t，J=7．3Hz，1H)，7．00-6．92(m，3H)，6．77-6．71(m，1H)，5．82(dd，J=8．2，15．2Hz，1H)，5．70(dd，J=6．9，15．2Hz，1H)，5．50(s，0．8H)，5．15-5．08(m，1H)，4．20(d，J=6．9Hz，1H)，3．95(dd，J=7．9，14．5Hz，1H)，3．56(s，0．4H)，3．46(t，J=8．6Hz，1H)，3．32(br，1H)，2．89-2．24(m，6H)，2．19(s，0．6H)，2．03-1．93(m，3．4H)，1．25(s，3H)，1．24(s，3H)MASS(El法、m／e)478(M)+高分辨率質譜(HREIMS)以C29H34O6(M+)的計算值478．5854實測值478．2326(M)+實施例622-去羧基-2-羥基-5，6，7-三去甲-4-硫-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(80) 將100毫克(0．24mmol)2，5，6，7-四去甲-4-硫-4，8-內(nèi)-間-亞苯基PGI2甲酯溶于5毫升干燥四氫呋喃，在冰冷卻下加入15毫克(0．40mmol、1．66當量)氫化鋰鋁，攪拌。以TLC確認反應結束，加入乙酸乙酯(2毫升)后，加入水，用乙酸乙酯提取(30毫升×2)。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30毫升)、鹽水(30毫升)洗凈，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后(粗收量97毫克，粗收率100％)，用柱層析(硅膠；乙酸乙酯)試精制，但不能完全精制，于是嘗試用柱層析(硅膠；氯仿∶乙腈=1；1～1∶2)、制備性TLC(硅膠；乙酸乙酯)、柱層析(氧化鋁；乙酸乙酯∶異丙醇=9∶1～4∶1)、制備性TLC(硅膠；乙酸乙酯)、硅膠過濾柱(Sephadex、甲醇)進行精制，也不能完全精制。進一步用HPLC(YMC SH-043，S-15SIL、乙酸乙酯)嘗試分離，不能精制，最后用制備性TLC(硅膠；乙酸乙酯∶異丙醇=9∶1)進行精制，得到22毫克無色透明的油(收率24％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3400，2932，1439，1265，1210，1023，739，551cm-11H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7．08(1H，dd，J=7．8，1．0Hz)，7．02(1H，d，J=7．8Hz)，6．75(1H，t，J=7．8Hz)，5．79(1H，dd，J=15．6，8．3Hz)，5．55(1H，dd，J=15．6，6．8Hz)，5．16-5．10(1H，m)，4．59(1H，s)，4．06(1H，dd，J=13．2，6．4Hz)，3．90(1H，dt，J=6．8，8．8Hz)，3．60(2H，t，J=6．8Hz)，3．47(1H，t，J=8．8Hz)，2．98(2H，dt，J=6．8，2．4Hz)，2．68-2．60(1H，m)，2．29(1H，dd，J=16．6，8．3Hz)，1．91-1．84(1H，m)，1．63-1．26(8H，m)，0．92(3H，t，J=6．8Hz)MASS(El法、m／e)378(M+)高分辨率質譜(HREIMS)實測值 378．1852(M)+以C21H30O4S的計算值378．1865參考例1516-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(81) 在氬氣氣流下往0．50克(12mmol)16-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯和0．82克(12mmol)咪唑的10毫升無水DMF溶液中加入0．91克(6．0mmol)TBSCI的4毫升無水DHF溶液，在室溫下攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮后，殘渣中加入100毫升乙酸乙酯后，用水(4×20毫升)和20毫升飽和食鹽水依次洗凈。干燥后，減壓濃縮所得的0．93克油狀物用柱層析(硅膠15克；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=90∶10)進行分離，得到無色油狀物的標題化合物0．75克(收率97％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2952，2926，2855，1742，1596，1471，1455，1361，1300，1253，1194，1092，1069，1003，970，939，836，771cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6．97(1H，d，J=7．4Hz)，6．91(1H，d，7．4Hz)，6．70(1H，t，7．4Hz)，5．54-5．52(2H，m)，5．12-5．05(1H，m)，3．92-3．85(1H，m)．3．64(3H，s)，3．41(1H，t，J=8．2Hz)，2．87-2．82(2H，m)，2．63-2．58(2H，m)，2．52-2．40(2H，m)，1．96-1．87(1H，m)，1．68-1．16(12H，m)，0．88(9H，s)，0．74(9H，s)，0．04-0．06(12H，m)MASS(El法、m／e)585[(M-tBu)+]參考例163-去羧基-3-氨基羰基-16-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(82) 往710毫克(1．1mmol)16-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(81)的2．2毫升THF-2．2毫升甲醇溶液中加入0．50毫升3N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌1小時。以TLC發(fā)現(xiàn)原料未消失，于是追加0．50毫升氫氧化鈉水溶液，再在室溫下攪拌3小時。以TLC確認原料消失，往反應混合物中加入3．5毫升1N鹽酸后，用乙酸乙酯(3×20毫升)提取。合并有機層，用水(2×10毫升)和10毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，濃縮，得到無色油狀物的羧酸體粗生成物0．66克(粗收率95％)。
將以上所得的600毫克(1．0mmol)羧酸體粗生成物溶于30毫升干燥二氯甲烷，加入0．26毫升(3．0mmol)草酰氯，在室溫下攪拌1小時。濃縮后，往殘渣中加入干燥10毫升環(huán)甲烷。此反應溶液作為A。
將100毫升氨水、100毫升氯仿裝入分液漏斗，用氯仿提取。在冰冷卻下往此氨飽和的氯仿溶液中滴入反應溶液A。在冰冷卻下攪拌3小時，以TLC確認原料消失，濃縮，用乙酸乙酯(100毫升×2)提取。合并有機層，用150毫升0．1N鹽酸、200毫升水、150毫升飽和食鹽水洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，殘渣用柱層析(硅膠20克；苯∶乙酸乙酯=3∶1～1∶1)進行精制，得到白色無定形的標題化合物380毫克(收率63％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3344，3194，2926，2854，1667，1615，1471，1451，1405，1388，1361，1254，1192，1121，1004，966cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．00-6．94(2H，m)，6．80-6．71(1H，m)，5．62-5．54(2H，m)，5．58-5．41(1H，brs)，5．40-5．20(1H，brs)，5．15-5．07(1H，m)，4．26-4．18(1H，m)，3．95-3．88(1H，m)，3．47-3．41(1H，m)，2．90-2．85(2H，m)，2．57-2．43(4H，m)，2．04-1．89(1H，m)，1．71-1．11(12H，m)，0．90(9H，s)，0．71(9H，s)，0．06-0．05(12H，m)MASS(El法、m／e)627(M+)，570[(M-tBu)+]實施例633-去羧基-3-氰基-16-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(83) 將380毫克(0．60mmol)3-去羧基-3-氨基羰基-16-環(huán)已基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(82)溶于10毫升吡啶，加入340毫克(1．8mmol)甲苯磺酰氯，在室溫下攪拌17．5小時。以TLC確認原料消失，注入冰冷卻的1N鹽酸以終止反應，用乙酸乙酯(2×200毫升)提取。合并有機層，用100毫升1N鹽酸、水(2×200毫升)、100毫升飽和食鹽水洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，用柱層析(硅膠20克；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=20∶1)進行精制，得到無色透明油狀的標題化合物200毫克(收率53％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2926，2854，2708，2659，2246，1666，1597，1471，1457，1406，1386，1360，1253，1197，1089，1002，938cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．04(1H，d，J=7．1Hz)，6．95(1H，d，J=7．1Hz)，6．76(1H，t，J=7．1Hz)，5．61-5．48(2H，m)，5．17-5．10(1H，m)，4．23-4．17(1H，m)，3．93(1H，q，J=6．9Hz)，3．49-3．44(1H，m)，2．94-2．81(2H，m)，2．66-2．40(4H，m)，1．99-1．90(1H，m)，1．75-1．67(5H，m)，1．55-1．11(7H，m)，0．90(9H，s)，0．75(9H，s)，0．07-0．06(12H，m)MASS(El法、m／e)594[(M-CH3)+]、552[(M-tBu)+]實施例643-去羧基-3-氰基-16-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(84) 將200毫克(0．32mmol)3-去羧基-3-氰基-16-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(83)溶于10毫升THF，加入1．0毫升(1．0mmol)TBAF的1．0M THF溶液，在室溫下攪拌5．5小時。TLC發(fā)現(xiàn)原料未消失，于是追加1．0毫升(1．0mmol)TBAF的1．0M THF溶液，進一步在室溫下攪拌12消失。以TLC確認原料消失，往反應混合物中加入40毫升水，用乙酸乙酯(2×40毫升)提取，合并有機層，用200毫升飽和食鹽水洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，用柱層析(硅膠10克；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶2)進行精制，得到無色透明油狀的標題化合物85毫克(收率70％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3388，2922，2850，2247，1647，1579，1455，1345，1257，1196cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6．99(2H，d，J=7．7Hz)，6．79(1H，t，7．7Hz)，5．61-5．52(2H，m)，5．15-5．08(1H，m)，4．23(1H，q，J=6．6Hz)，3．90(1H，q，J=8．2Hz)，3．42(1H，t，J=8．8Hz)，2．96-2．83(2H，m)，2．71-2．59(3H，m)，2．38(1H，q，J=8．8Hz)，2．00-1．91(1H，m)，1．79-1．70(6H，m)，1．53-1．14(6H，m)，1．01-0．91(2H，m)．MASS(El法、m／e)381(M+)實施例653-去羧基-3-(1H-四唑-5-基)-16-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(85) 將74毫克(0．20mmol)3-去羧基-3-氰基-16-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(84)溶于3．5毫升N-甲基-2-吡啶酮，加入87毫克(1．2mmol)疊氮化鈉、92毫克(0．60mmol)三乙基胺鹽酸鹽，在氬氣環(huán)境、150℃下加熱攪拌56小時。以TLC發(fā)現(xiàn)原料未消失，于是追加87毫克(1．2mmol)疊氮化鈉、92毫克(0．60mmol)三乙基胺鹽酸鹽，進一步在150℃下加熱攪拌24小時。以TLC確認原料消失，注入1N鹽酸中終止反應，用乙酸乙酯(2×100毫升)提取。合并有機層，用水(2×100毫升)、100毫升飽和食鹽水洗凈后，以無水硫酸鈉干燥。濃縮后，殘渣用柱層析(山善社制造的DIOL；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=1∶3)進行精制，得到淡褐色無定形的標題化合物47毫克(收率57％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(KBr法)3386，2922，2850，1655，1560，1509，1450，1257，1194，1064，973，863，744cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6．98(1H，d，J=6．9Hz)，6．72-6．64(2H，m)，5．59-5．57(1H，m)，5．34-5．24(1H，brs)，4．26-4．20(2H，m)，4．08-3．42(2H，m)，3．29-3．16(2H，m)，2．80-2．72(1H，m)，2．15-1．99(3H，m)，1．79-1．68(6H，m)，1．51-1．11(6H，m)，0．97-0．90(2H，m)高分辨率質譜(HREIMS)測定值 424．2456(+2．9mmu)以C24H32N4O3(M+)的計算值424．2427參考例173-{(1S*，2R*，3aS*，8bS*)-7-溴-2，3，3a，8b-四氫-2-四氫吡喃氧基-1-四氫吡喃氧基甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}硫代乙酸甲酯(86) 在氬氣環(huán)境下往1．22克(2．3mmol)(1S*，2R*，3aS*，8bS*)-5，7-二溴-2，3，3a，8b-氫-2-四氫吡喃氧基-1-四氫吡喃氧基甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃的6毫升THF溶液中加入6．8毫升(2．82mmol)0．415N溴化環(huán)己基鎂，在45℃下攪拌過夜。將反應混合物的溫度降至室溫，加入硫黃88mg(2．75mmol)，在45℃攪拌30分鐘。將反應混合物放至室溫，加入溴化乙酸甲酯(387毫克，2．53mmol)，在室溫下攪拌5分鐘。往反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液后，用乙酸乙酯(3×30毫升)提取。合并有機層，用20毫升水和20毫升飽和食鹽水洗凈。干燥后，減壓濃縮，所得殘渣用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=3∶1～只有乙酸乙酯)進行精制，得到標題化合物0．651克(收率51％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2943，2868，1739，1443，1275，1200，1161，1134，1075，1034，869cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．34-7．27(2H，m)，5．30-5．23(1H，m)，4．64-4．53(2H，m)，4．13-3．21(12H，m)，2．58-2．34(2H，m)，2．20-2．02(1H，m)，1．85-1．24(12H，m)MASS(El法、m／e)556(M+)參考例183-{(1S*，2R*，3aS*，8bS*)-2，3，3a，8b-四氫-2-羥基-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}硫代乙酸甲酯(87) 往1．02克(1．83mmol)3-{(1S*，2R*，3aS*，8bS*)-7-溴-2，3，3a，8b-四氫-2-四氫吡喃氧基-1-四氫吡喃氧基甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}硫代乙酸甲酯(86)的5毫升THF-20毫升甲醇溶液中加入2．8克10％鈀碳，用氬氣取代后，用氫氣取代，在室溫下攪拌過夜。用氬氣取代后，將反應混合物用桐山漏斗過濾，將殘渣用200ml甲醇洗凈。濾液減壓濃縮，所得殘渣用柱層析(硅膠；只用乙酸乙酯)進行精制，得到標題化合物0．266克(收率47％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3389，2950，1731，1635，1587，1439，1296，1209，1141，1073，1027，937，899，845，777，736cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．22-7．19(1H，m)，7．14-7．10(1H，ddd，J=7．4，5．2，1．1Hz)，6．83-6．78(1H，t，J=7．4Hz)，5．28-5．22(1H，m)，4．17-4．10(1H，m)，3．89-3．84(1H，dd，J=10．4，5．8Hz)，3．78-3．66(2H，m)，3．66(3H，s)，3．58-3．48(2H，m)，2．60-2．51(1H，m)，2．21-2．09(2H，m)MASS(El法、m／e)310(M+)參考例193-{(1S*，2R*，3aS*，8bS*)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氫-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}硫代乙酸甲酯(88) 在氬氣環(huán)境下往350毫克(1．13mmol)3-{(1S*，2R*，3aS*，8bS*)-2，3，3a，8b-四氫-2-羥基-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}硫代乙酸甲酯(87)的3．2毫升THF溶液中依次加入0．65毫升(4．66mmol)無水三乙基胺、629毫克(2．26mmol)三苯甲基氯，加熱回流3小時。以TLC確認原料消失，加入吡啶1．4ml(17．3mmol)，依次加入無水乙醇1．1ml(11．7mmol)，室溫攪拌過夜。以TLC確認原料消失后，加入1．1毫升(2．9mmol)鹽酸-甲醇，在室溫下攪拌1小時。往反應混合物中加入2．1克碳酸氫鈉，攪拌10分鐘后，用桐山漏斗過濾，濾液減壓濃縮。往殘渣中加入10毫升1N鹽酸，用乙酸乙酯(3×30毫升)提取。合并有機層，用飽和食鹽水洗凈，干燥后，減壓濃縮。殘渣用柱層析(硅膠；正己烷∶乙酸乙酯=1∶1)進行精制，得到標題化合物278毫克(收率70％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3447，2923，2850，1737，1655，1441，1375，1241，1212，1137，1053，1028，973cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26-7．20(1H，m)，7．14-7．11(1H，ddd，J=7．4，5．2，1．1Hz)，6．83-6．78(1H，t，J=7．4Hz)，5．33-5．27(1H，m)，5．10-5．04(1H，q，J=5．8Hz)，3．75-3．69(3H，m)，3．68(3H，s)，3．63(2H，s)，2．62-2．52(1H，m)，2．31-2．23(2H，m)，2．13(1H，m)，1．84(3H，s)MASS(El法、m／e)352(M+)實施例66dl-16-環(huán)己基-15-氧代-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4-硫-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11-乙酸鹽(89) 在氬氣環(huán)境下、往253毫克(0．718mmol)3-{(1S*，2R*，3aS*，8bS*)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氫-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}硫代乙酸甲酯(88)的3．8毫升THF溶液中依次加入0．058毫升(0．719mmol)無水吡啶、1．26毫升無水DMSO、0．028毫升(0．361mmol)三氟乙酸、222毫克(1．076mmol)DCC，在室溫下攪拌1．5小時。將反應混合物用裝有棉塞的巴斯德球管過濾，殘渣用無水THF(2×1毫升)洗凈。此作為溶液A。
在氬氣環(huán)境下將43．2毫克(1．08mmol)氫化鈉(60wt％)的5毫升無水THF懸濁液冷卻至0℃，加入268．1毫克(1．08mmol)3-環(huán)己基-2-氧丙基磷酸二甲酯的3毫升無水THF溶液，在相同溫度下攪拌30分鐘。加入以上所得的A溶液，在室溫下攪拌15分鐘。加入15毫升飽和氯化銨水溶液終止反應，用乙酸乙酯(2×30毫升)提取后，合并有機層，用飽和食鹽水洗凈。干燥后，濃縮所得殘渣用柱層析(硅膠；正己烷∶乙酸乙酯=2∶1)進行精制，得到標題化合物273毫克(收率81％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2925，2850，1739，1696，1671，1627，1441，1374，1238，1137，1057，1027，735cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26-7．22(1H，m)，7．04-7．02(1H，d，J=7．1Hz)，6．83-6．78(1H，t，J=7．7Hz)，6．77-6．69(1H，dd，J=15．8，8．1Hz)，6．22-6．16(1H，dd，J=15．8，1．1Hz)，5．38-5．32(1H，m)，5．04-4．98(1H，q，J=5．8Hz)，3．76-3．64(1H，m)，3．69(3H，s)，3．64(2H，s)，2．97-2．94(1H，m)，2．65-2．58(1H，m)，2．44-2．42(2H，d，6．9Hz)，2．27-2．24(1H，m)，1．85(1H，m)，1．77(3H，s)，1．75-1．65(6H，m)，1．31-1．16(4H，m)，0．98-0．94(2H，m)MASS(El法、m／e)472(M+)實施例67dl-16-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4-硫-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11-乙酸鹽(90) 往273毫克(0．578mmol)dl-16-環(huán)己基-15-氧代-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4-硫-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11-乙酸鹽(89)的5毫升甲醇-5毫升THF溶液中加入430．4毫克(1．16mmol)三氯化銫·7水合物，在0℃下加入24毫克(0．63mmol)硼氫化鈉，攪拌5分鐘。加入10毫升水，在室溫下攪拌10分鐘后，用乙酸乙酯(2×30毫升)提取。合并有機層，用飽和食鹽水洗凈，干燥后過濾，將濾液減壓濃縮。殘渣用柱層析(硅膠；正己烷∶乙酸乙酯=2∶1～1∶1)進行精制，得到標題化合物243毫克(收率81％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)2923，2850，1737，1656，1441，1374，1241，1212，1137，1053，1028，973cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．23-7．20(1H，d，J=7．7Hz)，7．08-7．04(1H，m)，6．81-6．76(1H，t，J=7．7Hz)，5．35-5．29(2H，m)，4．94-4．91(1H，m)，4．22(1H，m)，3．68-3．58(6H，m)，2．82-2．80(1H，m)，2．59-2．54(1H，m)，2．19-2．15(1H，m)，1．78-0．89(16H，m)MASS(El法、m／e)474(M+)實施例68dl-16-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4-硫-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(91) 往243毫克(0．512mmol)dl-16-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4-硫-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11-乙酸鹽(90)的4毫升無水甲醇溶液中加入0．160毫升(0．16mmol)甲醇鈉1M甲醇溶液，在室溫下攪拌1．5小時。以TLC確認原料消失，往反應混合物中加入0．027毫升(0．473mmol)乙酸，減壓濃縮。殘渣中加入30毫升乙酸乙酯和10毫升水，提取，水層再次用乙酸乙酯提取。合并有機層，用飽和食鹽水洗凈，干燥后，減壓濃縮。殘渣殘渣用柱層析(硅膠；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)進行精制，得到標題化合物100毫克(收率45％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3377，2922，2849，1738，1586，1439，1273，1210，1139，1021，974cm-11H-NMR(300Hz，CDCl3)δ7．28-7．22(1H，m)，7．06-7．03(1H，ddd，J=7．4，5．2，1．1Hz)，6．81-6．76(1H，t，J=7．7Hz)，5．62-5．58(2H，m)，5．26-5．19(1H，m)，4．24-4．22(1H，m)，3．96-3．93(1H，m)，3．67(3H，s)，3．57-3．48(2H，m)，2．67-2．58(1H，m)，2．52-2．47(1H，m)，2，11-2．04(1H，m)，1．79-1．63(6H，m)，1．51-1．20(5H，m)，0．98-0．94(2H，m)MASS(El法、m／e)432(M+)實施例69dl-16-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4-硫-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(92) 往100毫克(0．231mmol)dl-l6-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4-硫-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(91)的5毫升甲醇溶液中加入0．700毫升(0．7mmol)1N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌1小時。以TLC確認原料消失，往反應混合物中依次加入5毫升水、1N鹽酸，使溶液的pH成2左右。用乙酸乙酯(2×20毫升)提取，合并有機層，用飽和食鹽水洗凈，干燥后，減壓濃縮。殘渣殘渣用正己烷-乙酸乙酯體系重結晶，得到標題化合物71毫克(收率74％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(KBr法)3279，2922，2848，1718，1440，1413，1303，1175，1023，986，728cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26-7．23(1H，m)，7．04-7．01(1H，d，J=7．7Hz)，6．81-6．76(1H，t，J=7．7Hz)，5．62-5．46(2H，m)，5．23-5．16(1H，m)，4．25-4．18(1H，m)，3．94-3．89(1H，m)，3．71-3．66(1H，d，J=14．6Hz)，3．48-3．43(2H，m)，2．64-2．55(1H，m)，2．42-2．35(1H，m)，2．10-2．01(1H，m)，1．78-1．69(6H，m)，1．51-1．13(5H，m)，0．94(1H，m)MASS(El法、m／e)418(M+)元素分析計算值(以1水合物計)C 63．28％，H 7．39％實測值C 62．99％，H 7．29％實施例7016，16-二氟-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11-叔丁基二甲基甲硅烷基醚(93) 在氬氣環(huán)境、冰冷卻下往115毫克(0．234mmol)3-{(1S，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氫-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-羥甲基-1H-環(huán)戊烷[b]苯并呋喃-5-基}丙酸甲酯和73毫克(0．353mmol)DCC的2．0毫升無水THF溶液中加入0．33毫升(4．65mmol)無水DMSO、0．021毫升(0．260mmol)無水吡啶和0．009毫升(0．117mmol)三氟乙酸，在室溫下攪拌1消失。此反應溶液作為A。
在氬氣環(huán)境下、往冰冷卻的275毫克(0．935mmol)3，3-二氟-2-氧代-3-苯氧基丙基磷酸二甲酯的1．8毫升無水THF溶液中加入0．065毫升(0．918mmol)乙醇Tallium，在室溫下攪拌25分鐘。往冰冷卻的此溶液中加入先前調制的溶液A。也溶液A殘渣用無水THF(2×1毫升)洗凈液，在室溫下攪拌25小時。往冰冷卻的反應混合物中加入0．08毫升乙酸、硅藻土、和10毫升飽和碘化鉀水溶液后，用涂有硅藻土的玻璃濾器過濾，殘渣用50毫升乙酸乙酯洗凈。濾液用水(3×15毫升)、15毫升飽和碳酸氫鈉水溶液、15毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，減壓濃縮。所得殘渣用柱層析〔(1)富士Silicia化學社制造的硅膠FL-60D 30克；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=95∶5、(2)硅膠；甲苯∶乙酸乙酯=97∶3〕進行二次精制，得到無色油狀物的標題化合物106毫克(收率79％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。IR(液膜法)3336，2954，2934，2862，1734，1628，1597，1493，1456，1363，1303，1257，1193，1160，1036，957，861，837，777，743cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．43-7．38(2H，m)，7．34-7．17(4H，m)，6．98(1H，d，J=6．6Hz)，6．91(1H，d，J=7．4Hz)，6．76(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，6．65(1H，dd，J=15．7，1．2Hz)，5．13(1H，ddd，J=9．1，7．4，6．0Hz)，4．04(1H，m)，3．67(3H，s)，3．57(1H，dd，J=9．0，9．0Hz)，2．94-2．88(2H，m)，2．84(1H，ddd，J=8．8，8．8，8．8Hz)，2．78-2．57(3H，m)，2．00(1H，m)，0．79(9H，s)，0．03(3H，s)，0．02(3H，s)MASS(El法、m／e)572(M+)實施例7116，16-二氟-16-苯氧基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(94)及其15-外位體(95) 在氬氣環(huán)境下往40．7毫克(0．0711mmol)16，16-二氟-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯、11-叔丁基二甲基甲硅烷基醚(93)的1．5毫升無水甲醇-3．0毫升無水THF溶液中加入56毫克(0．150mmol)三氯化銫·7水合物，用冰冷卻。往此溶液中加入23毫克(0．061mmol)硼氫化鈉，在冰冷卻下攪拌2小時。往反應混合物中加入7毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，用涂有硅藻土的玻璃濾器過濾。殘渣用25毫升乙酸乙酯洗凈后，將濾液分離為有機層和水層，水層用乙酸乙酯(2×10毫升)提取。合并有機層，用5毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，減壓濃縮。所得殘渣用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=85∶15)進行精制，得到無色油狀物的烯丙基醇體32．5毫克(收率79％)。
接著，在氬氣氣流下往此32．5毫克(0．0565mmol)油狀物的2．4毫升無水THF溶液中加入0．10毫升(0．10mmol)TBAF的1．0M THF溶液，在室溫下攪拌3．5小時。往反應混合物中加入6毫升飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有機層，用6毫升飽和食鹽水洗凈，干燥后，減壓濃縮。所得殘渣用柱層析(硅膠；環(huán)己烷∶乙酸乙酯=40∶60～25∶75)進行精制，從低極性部分得到無色油狀物的16，16-二氟-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(95)5．8毫克(收率22％)，接著從高極性部分得到無色油狀物的16，16-二氟-16-苯氧基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(94)15．6毫克(收率60％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。16，16-二氟-16-苯氧基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3378，2944，1735，1595，1492，1454，1259，1198，1159，1066，975，862，746cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．40-7．31(2H，m)，7．28-7．16(3H，m)，6．97(2H，d，J=7．4Hz)，6．73(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．97(1H，dd，J=15．4，8．8Hz)，5．80(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．11(1H，ddd，J=9．1，7．4，5．5Hz)，4．56(1H，brdd，J=13．0，6．9Hz)，3．97(1H，brddd，J=8．7，8．7，6．3Hz)，3．66(3H，s)，3．46(1H，dd，J=8．8，8．8Hz)，3．35(1H，brs)，2．93-2．84(2H，m)，2．74-2．57(3H，m)，2．51(1H，ddd，J=8．5，8．5，8．5Hz)，1．98(1H，ddd，J=13．8，9．2，5．4Hz)，1．79(1H，brs)MASS(El法、m／e)460(M+)16，16-二氟-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3376，2936，1721，1595，1492，1259，1199，1157，1065，978，862，749cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．41-7．33(2H，m)，7．28-7．16(3H，m)，7．03(1H，d，J=7．4Hz)，6．97(1H，d，6．9Hz)，6．75(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，6．05(1H，ddd，J=15．4，8．5，1．1Hz)，5．84(1H，dd，J=15．4，5．2Hz)，5．16(1H，ddd，J=8．8，7．1，4．9Hz)，4．59(1H，m)，4．04(1H，br dd，J=14．7，7．8Hz)，3．66(3H，s)，3．54(1H，dd，J=8．3，8．3Hz)，2．95-2．85(2H，m)，2．75-2．54(5H，m)，2．04(1H，ddd，J=13．7，8．8，5．0Hz)，1．86(1H，brs)MASS(El法、m／e)460(M+)實施例7216，16-二氟-16-苯氧基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2(96) 往15．6毫克(0．0339mmol)16，16-二氟-16-苯氧基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2甲酯(94)的1．2毫升甲醇溶液中加入0．6毫升2N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌1小時。往冰冷卻的反應混合物中加入1．5毫升1N鹽酸，用乙酸乙酯(3×12毫升)提取。合并有機層，用5毫升水、5毫升飽和食鹽水依次洗凈，干燥后，減壓濃縮。所得殘渣用環(huán)己烷∶乙酸乙酯體系重結晶，得到無色粉末的標題化合物16．0毫克(收率90％)。此化合物的結構由以下數(shù)據(jù)確認。熔點145．0～146．0℃IR(KBr法)3428，3282，3050，2896，1703，1594，1493，1455，1411，1316，1271，1245，1175，1100，1045，957，859，772，746，723，690cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．42-7．33(2H，m)，7．27-7．18(3H，m)，6．99(1H，d，J=7．4Hz)，6．95(1H，d，J=7．4Hz)，6．67(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，6．03(1H，dd，J=15．6，8．2Hz)，5．76(1H，dd，J=15．6，7．2Hz)，5．09(1H，m)，4．50(1H，dd，J=13．9，6，8Hz)，3．96(1H，ddd，J=9．6，9．6，6．6Hz)，3．45(1H，dd，J=9．3，9．3Hz)，2．83(2H，t，J=7．8Hz)，2．68(1H，ddd，J=13．5，6．9，6．6Hz)，2．57(2H，t，J=7．8Hz)，2．36(1H，ddd，J=9．3，9．0，8．5Hz)，1．88(1H，ddd，J=13．5，10．2，5．8Hz)MASS(El法、m／e)446(M+)高分辨率質譜(HREIMS)測定值 446．1537(-0．4mmu)以C24H24F2O6(M+)的計算值446．1541進行各種生物學實驗的本發(fā)明中的化合物如表10所示。 表10PGI2衍生物的具體例子 實施例73PGI2衍生物對幽門螺桿菌的抗菌活性的測定在涂布有幽門螺桿菌(ATCC43504、ATCC43526、TK1402等3個菌株)和含有7％馬血液的腦·心·灌注(infusion)瓊脂培養(yǎng)基上放置空白圓盤(Beckton Deckinson公司生產(chǎn))。圓盤用10微升實驗化合物的二甲基亞砜溶液浸透，在5％O2、10％CO2、85％N2的微嗜氧環(huán)境、37℃下培養(yǎng)4天。培養(yǎng)結束后，測定圓盤周圍形成的抑菌圈直徑，用Hultmark等的計算式(The EMBO Journal，2571-576，1983)算出各實驗化合物的殺菌濃度(LC)。其結果如表11所示。
表11 PGI2衍生物對幽門螺桿菌的抗菌活性(抗菌濃度LC)幽門螺桿菌菌株化合物序號 單位ATCC43504 ATCC43526 TK1402二甲基亞砜 ND ND ND1 μM 141±27169±6 151±42 μM 75±8 119±22124±20ND=未檢出從以上結果可見，化合物1和2對幽門螺桿菌具有抗菌活性。實施例74PGI2衍生物對幽門螺桿菌的抗菌活性的測定作為被檢菌株，使用幽門螺桿菌的ATCC市售菌株2株(ATCC43504、ATCC43526)和臨床分離的菌株25株。將各菌株接種于含有7％馬血清的腦·心·灌注瓊脂培養(yǎng)基上，在5％O2、10％CO2、85％N2的微嗜氧環(huán)境、37℃下培養(yǎng)。培養(yǎng)3～4天后，收集培養(yǎng)基上形成的各菌株的菌落，分別懸濁于含有10％胎牛血清的腦·心·灌注培養(yǎng)基，使其濁度為McFarland No．1(菌數(shù)約為3×108／毫升)，作為實驗細菌懸液。另一方面，將實驗化合物(化合物4)溶于二甲基亞砜，用二甲基亞砜調制2倍稀釋系列的稀釋液，使其最終濃度為0．5％，作為實驗藥物溶液。將100微升此實驗藥物溶液混合于20毫升45℃的含有7％馬血清的腦·心·灌注瓊脂培養(yǎng)基，冷卻固化后作為實驗培養(yǎng)基。接著，用微接種器往此實驗培養(yǎng)基上接種約5微升的實驗細菌懸液，在5％O2、10％CO2、85％N2的微嗜氧環(huán)境、37℃下培養(yǎng)4天。對于各菌株，求出無肉眼可見生長(菌落形成)的實驗化合物的最小抑菌濃度(MIC)。在用于實驗的所有27株菌株中，抑制50％菌株生長的最小濃度作為MIC50、抑制90％菌株生長的最小濃度作為MIC90。其結果如表12所示。
表12 PGI2衍生物對幽門螺桿菌的抗菌活性化合物序號MIC50(μM)MIC90(μM)4 12．5 50化合物4的濃度生長抑制菌株數(shù)／生長抑制率(％)(μM) 全部菌株數(shù)50 26／27 96．325 20／27 74．112．5 11／27 40．7從以上結果可見，化合物4對幽門螺旋桿菌具有抗菌活性。實施例75PGI2衍生物對螺桿菌屬細菌的抗菌活性的測定在涂布有鼬鼠螺桿菌(ATCC43772)和鼷鼠螺桿菌(ATCC49282)和含有7％馬血液的腦·心·灌注(infusion)瓊脂培養(yǎng)基上放置空白圓盤(Beckton Deckinson公司生產(chǎn))。圓盤用10微升實驗化合物的二甲基亞砜溶液浸透，在5％O2、10％CO2、85％N2的微嗜氧環(huán)境、37℃下培養(yǎng)4天。培養(yǎng)結束后，測定圓盤周圍形成的抑菌圈直徑，用Hultmark等的計算式(The EMBO Journal，2571-576，1983)算出各實驗化合物的殺菌濃度(LC)。其結果如表13所示。表13 PGI2衍生物對螺桿菌屬細菌的抗菌活性(抗菌濃度LC)鼬鼠螺桿菌鼷鼠螺桿菌化合物序號單位ATCC43772 ATCC49282二甲基亞砜 NDND2 μM 156 83．6ND=未檢出實施例76PGI2衍生物對螺桿菌屬以外細菌的抗菌活性的測定測定對大腸桿菌(ATCC43827)、金黃色葡萄球菌(081119-016和081120-073等2個臨床分離菌株)和乳酸桿菌(ATCC4356、ATCC12315、ATCC35020等3個菌株)的抗菌活性。作為培養(yǎng)基，對于大腸桿菌使用藥物敏感性圓盤用培養(yǎng)基(日研生物社制造)、對于金黃色葡萄球菌使用Trypto Soy瓊脂培養(yǎng)基，對于乳酸桿菌使用lactobacilli MRS瓊脂培養(yǎng)基。在涂布有各菌株的各培養(yǎng)基上放置圓盤，將其用10微升實驗化合物的二甲基亞砜溶液浸透，在100％空氣、37℃下培養(yǎng)1～2天。培養(yǎng)結束后，測定圓盤周圍形成的抑菌圈直徑，用Hultmark等的計算式(The EMBO Journal，2571-576，1983)算出各實驗化合物的殺菌濃度(LC)。其結果如表14所示。
表14 PGI2衍生物對螺桿菌屬細菌的抗菌活性(抗菌濃度LC)鼬鼠螺桿菌鼷鼠螺桿菌化合物序號單位ATCC43772 ATCC49282二甲基亞砜 NDND2 μM156 83．6ND=未檢出從以上結果可見，化合物1和2對螺桿菌屬以外的細菌沒有作用，其抗菌活性對螺桿菌屬細菌有選擇性作用。實施例77PGI2衍生物對人血小板聚集的作用將采集的健康人血液離心，分離富血小板血漿(PRP)和缺血小板血漿(PPP)。往PRP中添加TXA2拮抗劑SQ-29548，1分鐘后用ADP誘導血小板聚集，并立即加入化合物3(10μM)。實驗每組3例。結果如表15所示。(P＜0．05，配對T檢驗)表15 PGI2衍生物的血小板聚集促進作用化合物序號 血小板聚集率(％)對照 38±4．9354±1．7由結果可見，化合物3促進血小板聚集。實施例78PGI2衍生物的子宮頸熟化作用用Hartley系雌性成熟豚鼠(約9周齡)，檢測化合物5和6(10微克／只)的子宮頸熟化作用。將化合物5和6的溶液用羥丙基纖維素乳化成3％的濃度，作為實驗藥劑。
實驗每組4～12例，實驗藥劑或其基質分別在9點、17點和次日9點時陰道內(nèi)給予100微升，最后給藥4小時后將動物解剖，取出子宮頸。然后，將子宮頸以2mm／min的速度牽拉，經(jīng)時測定組織產(chǎn)生的張力。作為子宮頸熟化的指標，檢測組織至拉斷時產(chǎn)生的最大張力和此時張力除于牽拉距離的斜率。這些值減少認為是顯示子宮頸的熟化。
結果如表16所示(*P＜0．05、**P＜0．01、與基質給藥組相比，Dunnett的方法)。表16

*P＜0．05、**P＜0．01、與基質給藥組相比(Dunnett的方法)從結果可見，化合物5和6具有優(yōu)良的子宮頸熟化作用。實施例79PGI2衍生物對血壓的作用(確認血壓降低作用已被除去)為確認本發(fā)明的化合物很少有降血壓的副作用，就其對血壓的影響進行研究。實驗使用雄性彌猴(體重4-6千克)，用戊巴比妥(25～30毫克／千克、靜脈給藥)麻醉，保持在仰臥位置，施與人工呼吸，從股動脈插管測定平均血壓。實驗化合物從前臂靜脈插管給予，經(jīng)時測定給藥所致的血壓變化(每組3例)。
作為比較對照使用的比較對照化合物A為以下專利說明書公開的以往的PGI2衍生物。
比較對照化合物Ad-16-環(huán)己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-內(nèi)-間PGI2、特公平6-62599。
結果如圖1和圖2所示。本發(fā)明的化合物5即使10微克靜脈內(nèi)給藥也對平均血壓沒有影響(圖1)。另一方面，比較對照化合物A以1～10微克靜脈內(nèi)給藥顯示出劑量依賴性的降血壓作用(圖2)。
從結果可見，本發(fā)明的PGI2衍生物和以往的PGI2衍生物相比，降血壓的副作用更小，說明其作為醫(yī)藥很有用。
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性本發(fā)明提供了在機體內(nèi)穩(wěn)定性好、具有強大藥效、且副作用小的新型PGI2衍生物，它作為抗螺桿菌劑、血小板功能增強劑或子宮頸熟化劑很有用。
權利要求
1．一般式(Ⅰ) {式中R1為、(A) 這里R2為氫、碳數(shù)1～4的直鏈烷基、碳數(shù)3或4的支鏈烷基、三氟甲基、-C(=O)-R4或-C(=O)-O-R4，R4為碳數(shù)1～12的直鏈烷基、碳數(shù)3～14的支鏈烷基、碳數(shù)3～12的環(huán)烷基、碳數(shù)7～12的芳香烷基、苯基或取代苯基(這里取代基為氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、對乙酰胺苯甲酰胺基、-CH=N-NH-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-Ph、-NH-C(=O)-CH3或-NH-C(=O)-NH2中的至少一個)，兩個R2可相同或不同，R3為氫、碳數(shù)1～4的烷基、碳數(shù)1～4的?；?、碳數(shù)7～16的芳?；?、碳數(shù)7～16的芳香烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基或叔丁基二甲基甲硅烷基(B)-COOR5、這里R5為(1)氫或藥理學上可接受的陽離子(2)碳數(shù)1～12的直鏈烷基或碳數(shù)3～14的支鏈烷基(3)-Z-R6，此處Z為價鍵或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t表示1～6的整數(shù)、R6為碳數(shù)3～12的環(huán)烷基或被1～3個R7取代的碳數(shù)3～12的環(huán)烷基，R7為氫或碳數(shù)1～4的烷基(4)-(CH2CH2O)nCH3，此處n為1～5的整數(shù)(5)-Z-Ar1，此處Z和上述意義相同，Ar1為苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或取代苯基(這里取代基和上述取代苯基中的取代基意義相同)(6)-CtH2tCOOR7，這里t、R7和上述相同(7)-CtH2tN(R7)2，這里t、R7和上述相同，兩個R7可相同或不同(8)-CH(R8)-C(=O)-R9，此處R8為氫或苯甲?；?、R9為苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯(lián)苯基、對硝基苯基、對苯甲酰胺基苯基、2-萘基(9)-CnH2n-W-R10，此處W為-CH=CH-、-CH=C(R10)-或-C≡C-，R10為氫或碳數(shù)1～12的直鏈或支鏈烷基或者芳香烷基，n意義同上或(10)-CH(CH2OR11)2，此處R11為碳數(shù)1～30的烷基或酰基(C) 此處R2意義同上，兩個R2可相同或不同，R12表示氫、碳數(shù)1～12的直鏈烷基、碳數(shù)3～14的支鏈烷基、苯基、取代苯基(這里取代基和上述取代苯基中定義的取代基意義的相同)或-C(=O)-R4(此處R4意義同上)(D)-CH2-R13、此處R13為 此處R12意義同上 此處X表示-O-或-S-(6)迭氮基(E)-C(R14)3這里R14表示氫、氟、氯、溴、碘、氰基或碳數(shù)1～4的烷基，全部R14可相同或不同(F) 這里R15表示氫、碳數(shù)1～4的烷基、苯基、取代苯基(此處取代基和上述取代苯基中的取代基意義相同)、-CH2-OR4(這里R4意義同上)或藥理學上允許的陽離子，兩個R15可相同或不同(G)-N(R16)2這里R16表示氫、碳數(shù)1～12的直鏈烷基、碳數(shù)3～14的支鏈烷基、碳數(shù)3～12的環(huán)烷基、碳數(shù)4～13的環(huán)烷基亞烷基、碳數(shù)7～12的芳香烷基、-C(=O)-R4、-C(=O)-O-R4、-SO2-R4、苯基或取代苯基(此處取代基和上述取代苯基的取代基意義相同)，R4意義同上，兩個R16可相同或不同(但是一個R16為-SO2-R4時，另一個R16不能為-SO2-R4)、(H)-〔C(=O)CH2〕k-H這里k表示1或2的整數(shù)、(I)-C(=O)-NH-CN，Y為氫、碳數(shù)1～4的烷基、氟、氯、溴、甲?；?、甲氧基或硝基，B為(A) 式中V為(1)-CH2CH2-(2)-C≡C-(3)-CH=C(R7)-，這里R7意義同上；Q為(1)=O(2)-OR3-R2(3)-R2-R2R2和R3意義同上，兩個R2可相同或不同，R14意義同上，兩個R14可同或不同，R17為(1)-Z-R18，這里Z的意義同上，R18為碳數(shù)1～12的直鏈烷基、碳數(shù)3～14的支鏈烷基、碳數(shù)3～12的環(huán)烷基、碳數(shù)4～13的環(huán)烷基亞烷基、被1～3個R7取代的碳數(shù)3～12的環(huán)烷基(這里R7同上)、被1～3個R7取代的碳數(shù)4～13的環(huán)烷基亞烷基(這里R7意義同上)、苯基、取代苯基(此處取代基和上述取代苯基的取代基意義相同)、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基(2)-Z-O-R18，這里Z和R18的意義同上(3)-Z-CH=C(R18)2，這里Z和R18的意義同上，兩個R18可相同或不同(4)-Z-C≡C-R18，這里Z和R18的意義同上(B) 式中Q、R14和R17的意義同上，兩個R14可相同或不同，R19表示氟、氯、溴或碘(C) 式中Q、R14和R17的意義同上，兩個R14可相同或不同，E表示氫或-OR3，R3的意義同上，A為 這里m表示0～5的整數(shù)，G表示氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳數(shù)1～4的直鏈烷基或碳數(shù)3～6的支鏈烷基，全部的G可相同或不同，但一般式(Ⅰ)中B具有上述定義的(A)所述的結構(但是除去R14至少有一個為氟、氯、溴、碘或氰基的情況)，且R1具有上述定義的(A)中R2全部為氫的結構時，或者一般式(Ⅰ)中B具有上述定義的(A)所示的結構(但是除去R14至少一個為氟、氯、溴、碘或氰基的情況)，且R1具有上述定義的(B)所示的結構時，G不能全部為氫；或者 這里j表示1～4的整數(shù)，p表示0或1的整數(shù)，G表示氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳數(shù)1～4的直鏈烷基或碳數(shù)3～6的支鏈烷基，全部的G相同或不同，一般式(Ⅰ)表示d體、l體或dl體}所示的5，6，7-三去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2衍生物。
2．一般式(Ⅰ) {式中R1為權利要求1中記載的(A) 這里R2為權利要求1中記載的氫、碳數(shù)1～4的直鏈烷基或三氟甲基，兩個R2可相同或不同(B)-COOR5、這里R5為權利要求1中記載的氫、藥理學上允許的陽離子或碳數(shù)1～12的直鏈烷基(C) 此處R2為權利要求1中記載的氫、碳數(shù)1～4的直鏈烷基或三氟甲基，兩個R2可相同或不同，R12為權利要求1中記載的氫、碳數(shù)1～4的直鏈烷基、苯基或-C(=O)-R4，R4為權利要求1中記載的碳數(shù)1～4的直鏈烷基(D)-CH2-R13、此處R13為權利要求1中記載的 此處X的意義與權利要求1中記載的相同(E)-C(R14)3這里R14為權利要求1中記載的氫、氟、氰基或碳數(shù)1～4的烷基，全部R14可相同或不同(F) 這里R15為權利要求1中記載的氫、碳數(shù)1～4的烷基、或藥理學上允許的陽離子，兩個R15可相同或不同(G)-N(R16)2這里R16為權利要求1中記載的氫、-C(=O)-R4或-SO2-R4、R4為權利要求1中記載的碳數(shù)1～4的直鏈烷基或苯基，兩個R16可相同或不同(但是一個R16為-SO2-R4時，另一個R16不能為-SO2-R4)、(I)-C(=O)-NH-CN，Y為權利要求1中記載的氫、氟、氯或溴，B為權利要求1中記載的(A) 式中V為權利要求1中記載的(1)-CH2CH2-(2)-C≡C-(3)-CH=CH-Q為權利要求1中記載的(1)=O(2)-OR3-R2(3)-R2-R2R2為權利要求1中記載的氫、碳數(shù)1～4的直鏈烷基、碳數(shù)3或4的支鏈烷基或三氟甲基，R3與權利要求1中記載的相同，兩個R2可相同或不同，R14與權利要求1中記載的相同，兩個R14可相同或不同，R17為權利要求1中記載的(1)-Z-R18(2)-Z-O-R18，這里Z與權利要求1中記載的相同，R18為權利要求1中記載的碳數(shù)1～6的直鏈烷基、碳數(shù)3～8的支鏈烷基、碳數(shù)3～12的環(huán)烷基、碳數(shù)4～7的環(huán)烷基亞烷基、被1～3個R7取代的碳數(shù)3～12的環(huán)烷基(這里R7與權利要求1中記載的相同)、被1～3個R7取代的碳數(shù)4～7的環(huán)烷基亞烷基(這里R7與權利要求1中記載的相同)、苯基或取代苯基(這里的取代基與權利要求1中記載的取代苯基的取代基相同)(B) 式中Q為權利要求1中記載的(1)=O(2)-OR3-R2(3)-R2-R2R2為權利要求1中記載的氫、碳數(shù)1～4的直鏈烷基、碳數(shù)3或4的支鏈烷基或三氟甲基，R3與權利要求1中記載的相同，兩個R2可相同或不同，R14與權利要求1中記載的相同，兩個R14可相同或不同，R17為權利要求1中記載的(1)-Z-R18(2)-Z-O-R18，這里Z與權利要求1中記載的相同，R18為權利要求1中記載的碳數(shù)1～6的直鏈烷基、碳數(shù)3～8的支鏈烷基、碳數(shù)3～12的環(huán)烷基、碳數(shù)4～7的環(huán)烷基亞烷基、被1～3個R7取代的碳數(shù)3～12的環(huán)烷基(這里R7與權利要求1中記載的相同)、被1～3個R7取代的碳數(shù)4～7的環(huán)烷基亞烷基(這里R7與權利要求1中記載的相同)、苯基或取代苯基(這里的取代基與權利要求1中記載的取代苯基的取代基相同)，R19為權利要求1中記載的氟或氯(C) 式中Q為權利要求1中記載的(1)=O(2)-OR3-R2(3)-R2-R2R2為權利要求1中記載的氫、碳數(shù)1～4的直鏈烷基、碳數(shù)3或4的支鏈烷基或三氟甲基，R3與權利要求1中記載的相同，兩個R2可相同或不同，R14與權利要求1中記載的相同，兩個R14可相同或不同，R17為權利要求1中記載的(1)-Z-R18(2)-Z-O-R18，這里Z與權利要求1中記載的相同，R18為權利要求1中記載的碳數(shù)1～6的直鏈烷基、碳數(shù)3～8的支鏈烷基、碳數(shù)3～12的環(huán)烷基、碳數(shù)4～7的環(huán)烷基亞烷基、被1～3個R7取代的碳數(shù)3～12的環(huán)烷基(這里R7與權利要求1中記載的相同)、被1～3個R7取代的碳數(shù)4～7的環(huán)烷基亞烷基(這里R7與權利要求1中記載的相同)、苯基或取代苯基(這里的取代基與權利要求1中記載的取代苯基的取代基相同)，E與權利要求1中記載的相同，A為權利要求1中記載的 這里m為權利要求1中記載的0～3的整數(shù)，G為權利要求1中記載的氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳數(shù)1～4的直鏈烷基，全部的G可相同或不同，但一般式(Ⅰ)中B具有權利要求1中記載的(A)所示的結構(但是除去R14至少有一個為氟、氯、溴、碘或氰基的情況)，且R1具有權利要求1中記載的(A)中R2全部為氫的結構時，或者一般式(Ⅰ)中B具有權利要求1中記載的(A)所示的結構(但是除去R14至少一個為氟、氯、溴、碘或氰基的情況)，且R1具有權利要求1中記載的(B)所示的結構時，G不能全部為氫；或者 這里j為權利要求1中記載的1或2的整數(shù)，p與權利要求1中記載的相同，G為權利要求1中記載的氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或碳數(shù)1～4的直鏈烷基，全部的G可相同或不同，一般式(Ⅰ)表示d體、l體或dl體}所示的5，6，7-三去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2衍生物。
3．一般式(Ⅰ) {式中R1為權利要求1中記載的(B)-COOR5、這里R5為權利要求1中記載的氫、藥理學上允許的陽離子或碳數(shù)1～4的直鏈烷基(D)-CH2-R13、此處R13為權利要求1中記載的(1) 這里R15與權利要求2中記載的相同，兩個R15可相同或不同Y為權利要求1中記載的氫或氟，B為權利要求1中記載的、 式中Q為權利要求1中記載的(1)=O(2)-OR3-HR3為權利要求1中記載的氫、四氫吡喃基、四氫呋喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基，R14為權利要求1中記載的氫、氟或碳數(shù)1～4的烷基，兩個R14可相同或不同，R17為權利要求1中記載的(1)-Z-R18(2)-Z-O-R18，這里Z與權利要求1中記載的相同，R18為權利要求1中記載的碳數(shù)1～4的直鏈烷基、碳數(shù)3～6的支鏈烷基、碳數(shù)3～9的環(huán)烷基、碳數(shù)4～7的環(huán)烷基亞烷基、被1～3個R7取代的碳數(shù)3～9的環(huán)烷基(這里R7與權利要求1中記載的相同)、被1～3個R7取代的碳數(shù)4～7的環(huán)烷基亞烷基(這里R7與權利要求1中記載的相同)或苯基(C) 式中Q為權利要求1中記載的(1)=O(2)-OR3-R2R2為權利要求1中記載的氫或碳數(shù)1～4的直鏈烷基，R3為權利要求1中記載的氫、四氫吡喃基、四氫呋喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基，R14為權利要求1中記載的氫、氟或碳數(shù)1～4的烷基，兩個R14可相同或不同，R17為權利要求1中記載的(1)-Z-R18(2)-Z-O-R18，這里Z與權利要求1中記載的相同，R18為權利要求1中記載的碳數(shù)1～4的直鏈烷基、碳數(shù)3～6的支鏈烷基、碳數(shù)3～9的環(huán)烷基、碳數(shù)4～7的環(huán)烷基亞烷基、被1～3個R7取代的碳數(shù)3～9的環(huán)烷基(這里R7與權利要求1中記載的相同)、被1～3個R7取代的碳數(shù)4～7的環(huán)烷基亞烷基(這里R7與權利要求1中記載的相同)或苯基〕，E為權利要求1中記載的氫或-OR3，R3為權利要求1中記載的氫、四氫吡喃基、四氫呋喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基，A為權利要求1中記載的 這里m為權利要求1中記載的0～2的整數(shù)，G為權利要求1中記載的氫、氟或碳數(shù)1～4的直鏈烷基，全部的G可相同或不同，但一般式(Ⅰ)中B具有權利要求1中記載的(A)所示的結構(但是除去R14至少有一個為氟的情況)，且R1具有權利要求1中記載的(B)所示的結構時，G不能全部為氫；或者 這里j、p與權利要求2中記載的相同，G為權利要求1中記載的氫、氟、碳數(shù)1～4的直鏈烷基，全部的G可相同或不同，一般式(Ⅰ)表示d體、l體或dl體}所示的5，6，7-三去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2衍生物。
4．一般式(Ⅰ) {式中R1為權利要求1中記載的(B)-COOR5、這里R5為權利要求1中記載的氫、藥理學上允許的陽離子或甲基(D)-CH2-R13、此處R13與權利要求1中記載的相同(F)、 這里R15為權利要求1中記載的氫、甲基或藥理學上允許的陽離子，兩個R15可相同或不同，Y與權利要求3中記載的相同，B為權利要求1中記載的、 式中R14與權利要求3中記載的相同，兩個R14可相同或不同，R17為權利要求1中記載的(1)-Z-R18(2)-Z-O-R18，這里Z與權利要求1中記載的相同，R18為權利要求1中記載的碳數(shù)5～7的環(huán)烷基或苯基(C) 式中R2為權利要求1中記載的氫或甲基，R14與權利要求3中記載的相同，兩個R14可相同或不同，R17為權利要求1中記載的(1)-Z-R18(2)-Z-O-R18，這里Z與權利要求1中記載的相同，R18為權利要求1中記載的碳數(shù)1～4的直鏈烷基、碳數(shù)5～7的環(huán)烷基或苯基，E為權利要求1中記載的氫或-OH，A為權利要求1中記載的 這里m與權利要求3中記載的相同，G為權利要求1中記載的氫或氟，全部的G可相同或不同，但一般式(Ⅰ)中B具有權利要求1中記載的(A)所示的結構(但是除去R14至少有一個為氟的情況)，且R1具有權利要求1中記載的(B)所示的結構時，G不能全部為氫；或者 這里j、p與權利要求2中記載的相同，G為權利要求1中記載的氫或氟，全部的G可相同或不同，一般式(Ⅰ)表示d體、l體或dl體}所示的5，6，7-三去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2衍生物。
5．含有權利要求1中記載的5，6，7-三去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2衍生物作為有效成分的醫(yī)藥組合物。
6．含有權利要求1中記載的5，6，7-三去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2衍生物作為有效成分的醫(yī)藥。
7．含有權利要求1中記載的5，6，7-三去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2衍生物作為有效成分的抗螺桿菌藥物。
8．含有權利要求1中記載的5，6，7-三去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2衍生物作為有效成分的血小板功能增強劑。
9．含有權利要求1中記載的5，6，7-三去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基PGI2衍生物作為有效成分的子宮頸熟化劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了新型PGI
文檔編號A61P7/00GK1291192SQ99803232
公開日2001年4月11日 申請日期1999年10月22日 優(yōu)先權日1998年10月23日
發(fā)明者脅田尚宜, 山田尚弘, 畠山仁志, 石垣剛, 平野啟之, 森岳志 申請人:東麗株式會社