專利名稱：氨基酸衍生物以及含有該衍生物作為有效成分的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物、其制造方法、以及含有該衍生物作為有效成分的藥劑。
更詳細(xì)地說，涉及通式(Ⅰ) (式中，所有符號均表示與后述相同的含義)所示氨基酸衍生物、其無毒鹽及其水合物、其制造方法、以及含有這些作為有效成分的N型鈣通道阻滯劑。
背景技術(shù)：
已知鈣離子是細(xì)胞內(nèi)傳達(dá)物質(zhì)之一，而且有人提出細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的變化會成為一種觸發(fā)器，從而觸發(fā)各種各樣的生理機(jī)能。作為細(xì)胞內(nèi)鈣濃度上升的主要原因，可以列舉細(xì)胞外鈣離子的流入。相當(dāng)于其流入的入口的，是膜電位依賴性鈣通道。膜電位依賴性鈣通道是通過膜電位的極化打開、按照電化學(xué)梯度使細(xì)胞外鈣離子選擇性流入的。膜電位依賴性鈣通道現(xiàn)在分類為N型、L型、P型、Q型、T型。L型和T型鈣通道存在于各種各樣的組織中，但已知L型尤其多存在于平滑肌和心肌細(xì)胞中。另一方面，N型和P型鈣通道主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，與各種神經(jīng)傳達(dá)物質(zhì)的釋放有關(guān)。這種神經(jīng)傳達(dá)物質(zhì)通常貯藏于神經(jīng)末端的神經(jīng)鍵小胞中，但如果通過信息傳遞而使神經(jīng)的活動電位經(jīng)由神經(jīng)鍵前纖維傳導(dǎo)到達(dá)神經(jīng)末端，則膜電位依賴性鈣通道就會活化，從而使鈣離子流入神經(jīng)末端。因此，神經(jīng)鍵小胞便融合于神經(jīng)鍵前膜上，并釋放出神經(jīng)傳達(dá)物質(zhì)。釋放出的神經(jīng)傳達(dá)物質(zhì)作用于神經(jīng)鍵后膜的受體上，并與神經(jīng)鍵傳達(dá)有關(guān)。從以上情況來看，可以認(rèn)為N型鈣通道阻滯劑對于因神經(jīng)傳達(dá)物質(zhì)的大量釋放而引起的各種疾病是有用的，因而可以認(rèn)為也能用來作為諸如腦梗塞(J.Cereb.BloodFlow Metab.,17,421-429,1977)、暫時性腦缺血發(fā)作、心臟手術(shù)后的腦脊髓障礙、脊髓血管障礙、緊張性高血壓(Science,239,57-61,1988)、神經(jīng)癥、癲癇、哮喘、尿頻等的預(yù)防和/或治療劑，或鎮(zhèn)痛劑(Pain,60,83-90,1995)。
作為N型鈣通道阻滯劑，已知有從芋螺貝(Conus)毒素分離出來的ω-conotoxin GIVA、ω-conotoxin MVIIA。
然而，這些ω-conotoxin類是肽化合物，因而可以預(yù)期有諸如在生物體內(nèi)的移動性等種種問題。因此，使這些阻滯劑非肽化，換言之使之低分子化，是人們所希望的，而且有幾份關(guān)于如下所示低分子化合物的報告。
例如，特開平8-217671號說明書公開了通式(A)所示甘氨酸衍生物及其鹽是N型鈣通道阻滯劑的要旨R1ACH(OCOR2A)CH2CONHCH2CO2H(A)(式中，R1A和R2A可以相同也可以不同，表示C1～C19直鏈或支鏈狀烷基，或C2～C19直鏈或支鏈狀鏈烯基)。
EP 805147號說明書中記載了通式(B)所示化合物、其鹽或其酯有鈣通道調(diào)節(jié)作用 〔式中，R1B表示烷基，R2B表示氫、也可以有取代基的烷基、也可以有取代基的芳基或也可以有取代基的雜芳基，R3B表示氫原子、CN,XB表示單鍵或SO2,R4B、R5B、R6B、R8B、R9B和R10B分別表示氫原子或烷基，AB表示CH2或YBCO(基中YB表示單鍵)，R7B表示氨基酸的C-α取代基或其酯，R6B和R7B合在一起表示也可以有C1～4烷基或羥基取代的C3～5亞烷基或者CH2-ZB-CH2(其中ZB表示CO、S、SO、SO2),R7B和R8B合在一起表示也可以有C1～4烷基或羥基取代的C3～5亞烷基，BB表示CON(R21B),mB表示0～2,R11B表示氫原子或烷基，R12B表示氫原子、烷基、也可以有取代的芳基或也可以有取代的雜芳基，R13B表示烷基、也可以有取代的芳基、或也可以有取代的雜芳基，R12B和R13B合在一起表示C3～8環(huán)烷基〕(式中基團(tuán)的說明只選取了必要部分)。
此外，特開昭61-200950號說明書中公開了通式(C)所示化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽是抗痙攣劑的要旨 (式中，RC和R1C各自獨立地表示有至少一個吸電子基或至少一個供電子基取代或者無取代的低級烷基、芳基低級烷基或苯基，R2C和R3C各自獨立地表示氫、或者有至少一個吸電子基或供電子基取代或者無取代的低級烷基、芳基低級烷基或苯基，且nC表示1～4)。
又，本發(fā)明者(申請人)也已經(jīng)就N型鈣通道阻滯劑進(jìn)行了國際專利申請(WO公開99/02146)。
進(jìn)而，作為關(guān)于N型鈣通道阻滯劑的專利申請，還可以列舉WO公開98/54123。
作為除上述以外的專利申請，可以列舉WO公開99/25686(能抑制化學(xué)激活作用的環(huán)狀胺衍生物)。
發(fā)明的公開由于為了尋求對N-型鈣通道具有阻滯作用的化合物而進(jìn)行的深入研究的結(jié)果，本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)通過新型氨基酸衍生物達(dá)到了上述目的。
本發(fā)明涉及(1)通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物、其無毒鹽或其水合物 式中R1代表1)C1～15烷基，2)C1～8烷氧基，3)苯基，4)C3～8環(huán)烷基，5)雜環(huán)基，6)被苯基、C3～8環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的C1～4烷基，7)被苯基、C3～8環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的C1～4烷氧基，或8)被苯基、C3～8環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的C2～4鏈烯基，上述R1中所有苯基、C3～8環(huán)烷基和雜環(huán)基也可以被1～3個選自下列(ⅰ)～(ⅹⅰ)的取代基取代(ⅰ)C1～4烷基，(ⅱ)C1～4烷氧基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)苯氧基，(ⅴ)芐氧基，(ⅵ)-SR5，其中R5代表氫原子或C1～4烷基，(ⅶ)C2～5?；?，(ⅷ)鹵原子，(ⅸ)C1～4烷氧羰基，(ⅹ)硝基，(ⅹⅰ)-NR6R7，其中R6和R7獨立地是氫原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子合在一起代表必須含1個氮原子，且任選地還可含有1個氮原子或1個氧原子的5～7員飽和雜環(huán)，
A代表單鍵、-CO-或-SO2-，R2代表氫原子或可被1個苯基取代的C1～4烷基，D代表C1～4亞烷基或C2～4亞鏈烯基，E代表1)-COO-，2)-OCO-，3)-CONR8-，其中R8代表氫原子或C1～4烷基，4)-NR9CO-，其中R9代表氫原子或C1～4烷基，5)-O-，6)-S-，7)-SO-，8)-SO2-，9)-NR10-，其中R10代表氫原子或C1～4烷基，10)-CO-，11)-SO2NR11-，其中R11代表氫原子或C1～4烷基，或者12)-NR12SO2-，其中R12代表氫原子或C1～4烷基，R3代表1)碳環(huán)基，2)雜環(huán)基，或3)碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的C1～4烷基，上述R3中所有碳環(huán)基和雜環(huán)基也可以被1～3個選自下列(ⅰ)～(ⅹⅰ)的取代基取代(ⅰ)C1～4烷基，(ⅱ)C1～4烷氧基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)苯氧基，(ⅴ)芐氧基，(ⅵ)-SR13，其中R13代表氫原子或C1～4烷基，(ⅶ)C2～5酰基，(ⅷ)鹵原子，(ⅸ)C1～4烷氧羰基，(ⅹ)硝基，
(ⅹⅰ)-NR14R15，其中R14和R15獨立地是氫原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子合在一起代表必須含1個氮原子，且任選地還可含有1個氮原子或氧原子的5～7員飽和雜環(huán)，J代表J1或J2，J1代表1)-O-，或2)-NR16-，其中R16代表氫原子或C1～4烷基，J2代表1)-NR17-，其中R17代表被1個苯基取代的C1～4烷基、NR18R19(其中R18和R19各自獨立地代表氫原子或C1～4烷基)、羥基、C1～4烷氧基、-(C1～4亞烷基)-OH、-(C1～4亞烷基)-O-(C1～4烷基)或-(C1～4亞烷基)-O-(C2～5?；?，2)-NR20-NR21-，其中R20和R21各自獨立地代表氫原子或可被1個苯基取代的C1～4烷基，3)-NR22-(C1～4亞烷基)-NR23，其中R22和R23各自獨立地代表氫原子或可被1個苯基取代的C1～4烷基，4)-NR24-(C1～4亞烷基)-O-，其中R24代表氫原子或可被1個苯基取代的C1～4烷基，5)-NR25-(C1～4亞烷基)-S-，其中R25代表氫原子或可被1個苯基取代的C1～4烷基，R4代表R4-1、R4-2或R4-3，R4-1代表1)C1～8烷基，2)碳環(huán)基，3)雜環(huán)基，4)被1～3個選自下列(ⅰ)～(ⅴ)的取代基取代的C1～8烷基；(ⅰ)碳環(huán)基，(ⅱ)雜環(huán)基，(ⅲ)COOR26，其中R26代表氫原子或被1個苯基取代的C1～4烷基，其中所述苯基可以被C1～4烷氧基取代，(ⅳ)SR27，其中R27代表氫原子或C1～4烷基，和
(ⅴ)OR28，其中R28代表氫原子或C1～4烷基，其條件是當(dāng)J代表-NR17-、-NR20-NR21-或-NR22-(C1～4亞烷基)-NR23-時，R4-1和R17、R4-1和R21以及R4-1和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起可以代表雜環(huán)基，上述R4-1中的所有碳環(huán)基和雜環(huán)基以及由R4-1和R17、R4-1和R21，以及R4-1和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)基可以被1～3個選自下列(ⅱ)～(ⅹⅰ)的取代基取代(ⅰ)C1～4烷基，(ⅱ)C1～4烷氧基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)苯氧基，(ⅴ)芐氧基，(ⅵ)-SR39，其中R29代表氫原子或C1～4烷基，(ⅶ)C2～5?；?，(ⅷ)鹵原子，(ⅸ)C1～4烷氧羰基，(ⅹ)硝基，(ⅹⅰ)-NR30R31，其中R30和R31各自獨立地代表氫原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R30和R31與它們所連接的氮原子合在一起代表必須含1個氮原子，且任選地還含有1個氮原子或氧原子的5～7員飽和雜環(huán)，R4-2代表1)碳環(huán)基，2)雜環(huán)基，3)被1～3個選自下列(ⅰ)～(ⅴ)的取代基取代的C1～8烷基，(ⅰ)碳環(huán)基，(ⅱ)雜環(huán)基，(ⅲ)COOR32，其中R32是氫原子或被1個苯基取代的C1～4烷基，其中所述苯基可被C1～4烷氧基取代，(ⅳ)SR33，其中R33代表氫原子或C1～4烷基，(ⅴ)OR34，其中R34代表氫原子或C1～4烷基，其條件是當(dāng)J代表-NR16-、-NR17-、-NR20-NR21-或-NR22-(C1～4亞烷基)-NR23-時，R4-2和R16、R4-2和R17、R4-2和R21以及R4-2和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起可以代表雜環(huán)基，其中R4-2中的所有碳環(huán)和雜環(huán)，以及由R4-2和R16、R4-2和R17、R4-2和R21以及R4-2和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)中至少有1個環(huán)是被1個羥基或1個-O-(C1～4亞烷基)-O-(C1～4烷基)取代的，且可進(jìn)一步被1～2個選自下列(ⅰ)～(ⅹⅲ)的取代基取代(ⅰ)C1～4烷基，(ⅱ)C1～4烷氧基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)苯氧基，(ⅴ)芐氧基，(ⅵ)-SR35，其中R35代表氫原子或C1～4烷基，(ⅶ)C2～5酰基，(ⅷ)鹵原子，(ⅸ)C1～4烷氧羰基，(ⅹ)硝基，(ⅹⅰ)-NR36R37，其中R36和R37各自獨立地代表氫原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R36和R37與它們所連接的氮原子合在一起代表必須含1個氮原子，且任選地還含有1個氮原子或氧原子的5～7員飽和雜環(huán)，(ⅹⅱ)羥基，(ⅹⅲ)-O-(C1～4亞烷基)-O-(C1～4烷基)，R4-3代表-L-M，-L-代表1)-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán))-，2)-(可被1～3個取代基取代的雜環(huán))-，或3)-(C1～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))-，其條件是當(dāng)J代表-NR16-、-NR17-、-NR20-NR21-或-NR22-(C1～4亞烷基)-NR23-時，L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起可以代表-(可以被1～3個取代基取代的雜環(huán))-，M代表1)可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán)，但是，當(dāng)所述碳環(huán)是苯基時，這樣的環(huán)被至少1個取代基取代，且當(dāng)所述雜環(huán)是5～7員飽和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的氮原子鍵合到下式所示的基團(tuán)L上 且該雜環(huán)還可以再包含1個氮原子或1個氧原子時，則這樣的環(huán)被至少1個取代基取代，2)被1～2個選自下列(ⅰ)～(ⅱ)的取代基取代的C1～4烷基(ⅰ)可被1～3個取代基取代的碳環(huán)基，(ⅱ)可被1～3個取代基取代的雜環(huán)基，3)-O-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基，但是當(dāng)所述碳環(huán)是苯基時，這樣的環(huán)被至少1個取代基取代，4)-S-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基，5)-NR38-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基，其中R38代表氫原子或可被1個苯基取代的C1～4烷基，6)-O-CH2-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán))基，但當(dāng)所述碳環(huán)代表苯基時，這樣的環(huán)被至少1個取代基取代，7)-O-(C2～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán))基。
8)-O-(C1～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的雜環(huán))基，9)-S-(C1～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基，10)-NR39-(C1～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基，其中R39代表氫原子、可被1個苯基取代的C1～4烷基，或可被1～3個鹵原子取代的C2～5?；?1)-CO-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基，
上述L和M中的碳環(huán)基和雜環(huán)基以及由L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)基的取代基選自下列(ⅰ)～(ⅹⅳ)的基團(tuán)(ⅰ)C1～4烷基，(ⅱ)C2～4鏈烯基，(ⅲ)羥基，(ⅳ)C1～4烷氧基，(ⅴ)-(C1～4亞烷基)-OH，(ⅵ)-O-(C1～4亞烷基)-O-(C1～4烷基)，(ⅶ)鹵原子，(ⅷ)NR40R41，其中R40和R41各自獨立地代表氫原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R40和R41與它們所連接的氮原子合在一起代表必須含1個氮原子，且任選地還含有1個氮原子或氧原子的5～7員飽和雜環(huán)，(ⅸ)SR42，其中R42代表氫原子或C1～4烷基，(ⅹ)硝基，(ⅹⅰ)三氟甲基，(ⅹⅱ)C1～4烷氧羰基，(ⅹⅲ)氧代基，和(ⅹⅳ)C2～5?；?，當(dāng)J代表J1時，R4不代表R4-1；(2)包含通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物、其無毒鹽或其水合物作為有效成分的N型鈣通道阻滯劑，和(3)通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物、其無毒鹽或其水合物的制備方法。
發(fā)明的詳細(xì)說明除非另有說明，否則所有異構(gòu)體均包括在本發(fā)明中。例如，烷基、鏈烯基、炔基和亞烷基包括直鏈或支化者。此外，基于雙鍵、環(huán)、稠環(huán)的異構(gòu)體(E-、Z-、順式、反式)，由不對稱碳原子產(chǎn)生的異構(gòu)體(R-、S-、α-、β-異構(gòu)體，對映體、非對映體)，有旋光性的光學(xué)異構(gòu)體(D-、L-、d-、1-異構(gòu)體)，由色譜分離產(chǎn)生的極性化合物(高極性化合物、低極性化合物)，平衡化合物，其任意比例的混合物和外消旋混合物也都包括在本發(fā)明中。
通式(Ⅰ)中，R1代表的C1～15烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基以及它們的異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，R17代表的C1～4烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，R1代表的C1～8烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基以及它們的異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，R1代表的C3～8環(huán)烷基和作為R1中C1～4烷基、C1～4烷氧基和C2～4鏈烯基的取代基的C3～8環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
通式(Ⅰ)中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R27、R28、R29、R30、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R40、R41和R42代表的C1～4烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，作為苯基、C3～8環(huán)烷基和雜環(huán)中的取代基的C1～4烷基，或者作為R3、R4、L和M中的碳環(huán)基和雜環(huán)基以及由R4-1和R17、R4-1和R21、R4-1和R23、R4-2和R16、R4-2和R17、R4-2和R21、R4-2和R23、L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)基的取代基C1～4烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，被R1代表的苯基、C3～8環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的C1～4烷基是指被苯基、C3～8環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，可以被R2、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R38和R39代表的1個苯基取代的C1～4烷基是指可以被1個苯基取代的甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，被R17、R26和R32代表的1個苯基取代的C1～4烷基是指被1個苯基取代的甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，被R3代表的碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的C1～4烷基是指被碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，R17代表的-(C1～4亞烷基)-O-(C1～4烷基)中的C1～4烷基或作為R4-2、L、M中的碳環(huán)基、雜環(huán)基以及由R4-1和R17、R4-1和R21、R4-1和R23、R4-2和R16、R4-2和R17、R4-2和R21、R4-2和R23、L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)基的取代基的-O-(C1～4亞烷基)-O-(C1～4烷基)中的C1～4烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，被選自M代表的(ⅰ)～(ⅱ)中的1～2個取代基取代的C1～4烷基是指被選自(ⅰ)～(ⅱ)中的1～2個取代基取代的甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，R4-1代表的C1～8烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，被選自R4-1代表的(ⅰ)～(ⅴ)中的1～3個取代基取代的C1～8烷基是指被選自(ⅰ)～(ⅴ)中的1～3個取代基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，被R1代表的苯基、C3～8環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的C1～4烷氧基是指被苯基、C3～8環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，作為R1中的苯基、C3～8環(huán)烷基和雜環(huán)基的取代基C1～4烷氧基，或者作為R3、R4、L和M中的碳環(huán)基、雜環(huán)基以及由R4-1和R17、R4-1和R21、R4-1和R23、R4-2和R16、R4-2和R17、R4-2和R21、R4-2和R23、L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)基的取代基C1～4烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，作為R26和R32中被1個苯基取代的C1～4烷基中苯基的取代基C1～4烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，被R1代表的苯基、環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的C2～4鏈烯基是指被苯基、環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的乙烯基、丙烯基、丁烯基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，作為L和M中的碳環(huán)基和雜環(huán)基以及由L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子一起代表的雜環(huán)基的取代基C2～4鏈烯基是指乙烯基、丙烯基、丁烯基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，R17代表的-(C1～4亞烷基)-O-(C2～5?；?中的C2～5酰基是指乙?；⒈；⒍□；?、戊酰基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，可被R39代表的1～3個鹵原子取代的C2～5?；侵缚杀?～3個鹵原子取代的乙酰基、丙?；?、丁?；⑽祯；捌洚悩?gòu)體。
通式(Ⅰ)中，作為R1中的苯基、C3～8環(huán)烷基和雜環(huán)基的取代基C2～5?；?，或者作為R3、R4、L和M中的碳環(huán)基、雜環(huán)基以及由R4-1和R17、R4-1和R21、R4-1和R23、R4-2和R16、R4-2和R17、R4-2和R21、R4-2和R23、L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)基的取代基C2～5酰基是指乙?；⒈；⒍□；⑽祯；捌洚悩?gòu)體。
通式(Ⅰ)中，作為R39代表的C2～5?；娜〈u原子，或作為R1中的苯基、C3～8環(huán)烷基和雜環(huán)基的取代基鹵原子，或者作為R3、R4、L和M中的碳環(huán)基、雜環(huán)基以及由R4-1和R17、R4-1和R21、R4-1和R23、R4-2和R16、R4-2和R17、R4-2和R21、R4-2和R23、L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)基的取代基鹵原子，是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
通式(Ⅰ)中，R6、R7、R14、R15、R30、R31、R36、R37、R40和R41代表的C1～4烷氧羰基是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，作為R1中的苯基、C3～8環(huán)烷基和雜環(huán)基的取代基C1～4烷氧羰基，或者作為R3、R4、L和M中的碳環(huán)基、雜環(huán)基以及由R4-1和R17、R4-1和R21、R4-1和R23、R4-2和R16、R4-2和R17、R4-2和R21、R4-2和R23、L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)基的取代基C1～4烷氧羰基是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，D代表的C1～4亞烷基是指亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，J2代表的-NR22-(C1～4亞烷基)-NR23-、-NR24-(C1～4亞烷基)-O-和-NR25-(C1～4亞烷基)-S-中的C1～4亞烷基，或R17代表的-(C1～4亞烷基)-OH、-(C1～4亞烷基)-O-(C1～4亞烷基)和-(C1～4亞烷基)-O-(C2～5?；?中的C1～4亞烷基，或者L代表的-(C1～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基中的C1～4亞烷基，或者M(jìn)代表的-O-(C1～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的雜環(huán))基、-S-(C1～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基和-NR39-(C1～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基中的C1～4亞烷基是指亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，M代表的-O-(C2～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán))基中的C2～4亞烷基是指亞乙基、亞丙基、亞丁基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，作為R4、L和M中的碳環(huán)基和雜環(huán)基以及由R4-2和R16、R4-2和R17、R4-2和R21、R4-2和R23、L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)基的取代基-O-(C1～4亞烷基)-O-(C1～4烷基)-中的C1～4亞烷基是指亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，作為L和M中的碳環(huán)基和雜環(huán)基以及由L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)基的取代基-(C1～4亞烷基)-OH中的C1～4亞烷基是指亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，D代表的C2～4亞鏈烯基是指亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基及其異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)中，由R6和R7、R14和R15、R30和R31、R36和R37以及R40和R41各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的必定含1個氮原子，且任選地還可含有1個氮原子或1個氧原子的5～7員飽和雜環(huán)是指例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、全氫化吖庚因。
通式(Ⅰ)中，R3、R4、L和M中的碳環(huán)基代表C3～10的單環(huán)式、二環(huán)式碳環(huán)和稠合碳環(huán)。例如，作為C3～10單環(huán)式、二環(huán)式碳環(huán)和稠合碳環(huán)，可以列舉環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)壬烷、環(huán)癸烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯、苯、并環(huán)戊二烯、茚、萘、甘菊環(huán)、二氫萘、四氫奈、全氫萘、2,3-二氫化萘(二氫茚)、全氫茚、二環(huán)戊烷、二環(huán)己烷、二環(huán)庚烷(二環(huán)[2.2.1]庚烷)、二環(huán)庚烯(二環(huán)[2.2.1]庚-2-烯)、二環(huán)辛烷、二環(huán)壬烷、二環(huán)癸烷和金剛烷等。
通式(Ⅰ)中，R1、R3、R4、L和M中的雜環(huán)基是指含1～2個氮原子、1～2個氧原子和/或1個硫原子的不飽和、部分飽和或完全飽和的5～15員單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)基(以下簡稱為雜環(huán)基(A))。所述含1～2個氮原子、1～2個氧原子和/或1個硫原子的不飽和、部分飽和或完全飽和的5～15員單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)基是指，例如吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、四氫嘧啶、六氫嘧啶、四氫噠嗪、六氫噠嗪、六氫吖庚因、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻因(二氫噻喃)、四氫噻因(四氫噻喃)、二氫噁唑、四氫噁唑、二氫異噁唑、四氫異噁唑、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑烷)、二氫異噻唑、四氫異噻唑、嗎啉、噻嗎啉、吲哚啉、異吲哚啉、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫(2,3-二氮雜萘)、四氫(2,3-二氮雜萘)、全氫(2,3-二氮雜萘)、二氫萘啶(dihydronaphthylidine)、四氫萘啶、全氫萘啶、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、二氫苯并噁唑、全氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二氫苯并噁嗪、二氧雜-1,2-二氫化茚、苯并二噁烷、喹寧環(huán)、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噠嗪、吖庚因、二氮雜、呋喃、吡喃、氧雜環(huán)丁烯(oxepine)、氧氮雜(oxazepine)、噻吩、噻因(噻喃)、硫雜環(huán)丁烯(thiepine)、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮雜、氧雜二氮雜、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫雜二氮雜、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、2,3-二氮雜萘、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、氧雜四氫呋喃等。
通式(Ⅰ)中，由R4-1和R17、R4-1和R21、R4-1和R23、R4-2和R16、R4-2和R17、R4-2和R21、R4-2和R23、L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)基是指必須含1個氮原子、且任選地還可含有1個氮原子、1個氧原子和/或1個硫原子的不飽和、部分飽和或完全飽和的5～15員單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)基。所述必須含1個氮原子、且任選地還可含有1個氮原子、1個氧原子和/或1個硫原子的不飽和、部分飽和或完全飽和的5～15員單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)基是指，例如吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、四氫嘧啶、六氫嘧啶、四氫噠嗪、六氫噠嗪、六氫吖庚因、四氫噁唑、四氫異噁唑、四氫噻唑、四氫異噻唑、嗎啉、噻嗎啉、吲哚啉、異吲哚啉、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫(2,3-二氮雜萘)、四氫(2,3-二氮雜萘)、全氫(2,3-二氮雜萘)、二氫萘啶(dihydronaphthylidine)、四氫萘啶、全氫萘啶、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、二氫苯并噁唑、全氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、吡咯、咪唑、吡唑、吲哚、異吲哚、吲唑、苯并咪唑等。
R1優(yōu)選是C1～8烷氧基、苯基、C3～8環(huán)烷基、雜環(huán)基或被苯基、C3～8環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的C1～4烷基，更優(yōu)選是雜環(huán)基(但上述所有苯基、環(huán)烷基和雜環(huán)可以被取代)。作為這樣的雜環(huán)基可列舉上述的雜環(huán)基(A)。更優(yōu)選的是，這樣的環(huán)是含有1～2個氮原子、1～2個氧原子和/或1個硫原子的不飽和、部分飽和或完全飽和的5～15員單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)基(例如二氫噁唑、四氫噁唑、二氫異噁唑、四氫異噁唑、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑烷)、二氫異噻唑、四氫異噻唑、嗎啉、噻嗎啉、二氫苯并噁唑、全氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并噁嗪、氧雜吖庚因、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧雜吖庚因、氧雜二氮雜、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫雜吖庚因、硫雜二氮雜、苯并噁唑、苯并噻唑等)，再更優(yōu)選的是，含有1個氮原子和1個氧原子或1個硫原子的不飽和、部分飽和或完全飽和的5～7員單環(huán)式雜環(huán)基(例如二氫噁唑、四氫噁唑、二氫異噁唑、四氫異噁唑、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑烷)、二氫異噻唑、四氫異噻唑、嗎啉、噻嗎啉、氧雜吖庚因、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁嗪、氧雜吖庚因、噻嗪、硫雜吖庚因等)，以及最優(yōu)選的是四氫噻唑(噻唑烷)。
A優(yōu)選是單鍵或-CO-，且更優(yōu)選-CO-。
D優(yōu)選是各個基團(tuán)，更優(yōu)選C1～4亞烷基，且最優(yōu)選亞甲基。
R2優(yōu)選是各個基團(tuán)，更優(yōu)選氫原子或被1個苯基取代的甲基，且最優(yōu)選氫原子。
E優(yōu)選是-COO-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-，更優(yōu)選-O-或-S-，且最優(yōu)選-S-。
R3優(yōu)選是碳環(huán)基或被碳環(huán)基取代的C1～4烷基(但是，前述所有碳環(huán)基都可被取代)，更優(yōu)選是C3～10環(huán)烷基如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)壬烷、環(huán)癸烷或被C3～10環(huán)烷基取代的C1～4烷基(但是，前述所有環(huán)烷基都可被取代)，再更優(yōu)選是環(huán)戊基或環(huán)己基，或被環(huán)戊基或環(huán)己基取代的甲基，且最優(yōu)選是被環(huán)己基取代的甲基。
J優(yōu)選是-NR16-，其中R16的含義與前面定義的相同，或-NR22-(C1～4亞烷基)-NR23-，其中R22和R23的含義與前面定義的相同，更優(yōu)選是-NR16-。
R4優(yōu)選是R4-3代表的(-L-M)。
在上述符號中，L優(yōu)選是各個基團(tuán)，更優(yōu)選是可被1～3個取代基取代的雜環(huán)基。作為這樣的雜環(huán)基可以列舉上述的雜環(huán)基(A)。更優(yōu)選的是，這樣的環(huán)是含1～2個氮原子的不飽和、部分飽和或完全飽和的5～15員單環(huán)或二環(huán)式的雜環(huán)基(例如，吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、四氫嘧啶、六氫嘧啶、四氫噠嗪、六氫噠嗪、六氫吖庚因、吲哚啉、異吲哚啉、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫(2,3-二氮雜萘)、四氫(2,3-二氮雜萘)、全氫(2,3-二氮雜萘)、二氫萘啶(dihydronaphthylidine)、四氫萘啶、全氫萘啶、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、奎寧環(huán)、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噠嗪、吖庚因、二氮雜、吲哚、異吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、2,3-二氮雜萘、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并咪唑等)，更優(yōu)選是含1～2個氮原子的不飽和、部分飽和或完全飽和的5～7員單環(huán)式雜環(huán)基(例如，吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、四氫嘧啶、六氫嘧啶、四氫噠嗪、六氫噠嗪、六氫吖庚因、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噠嗪、吖庚因、二氮雜等)，最優(yōu)選的是哌啶。
M優(yōu)選是各個基團(tuán)，更優(yōu)選是被1～2個選自可被1～3個取代基取代的碳環(huán)基和雜環(huán)基取代的C1～4烷基，再更優(yōu)選是被1～2個選自可被1～3個取代的苯基和C3～10環(huán)烷基取代的C1～4烷基，而最優(yōu)選是被1個苯基取代的甲基。
R1中的各個環(huán)優(yōu)選是無取代的或有取代的環(huán)，更優(yōu)選是無取代的或被C1～4烷基、鹵素、C1～4烷氧羰基取代的環(huán)，而最優(yōu)選是被C1～4烷氧羰基取代的環(huán)。
R4中各種環(huán)的取代基或J和R4一起代表的雜環(huán)基的取代基優(yōu)選是各個基團(tuán)(在無取代的環(huán)的情況下，這樣的無取代的環(huán)也是優(yōu)選的)。
在R4中，R4-2中的碳環(huán)基和雜環(huán)基以及由R4-2和R16、R4-2和R17、R4-2和R21以及R4-2和R23各自與它們所連接的氮原子一起代表的雜環(huán)基中至少有一個被羥基取代，且雜環(huán)基可被1～2個選自下列(ⅰ)～(ⅹⅱ)的取代基取代(ⅰ)C1～4烷基，(ⅱ)C1～4烷氧基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)苯氧基，(ⅴ)芐氧基，(ⅵ)-SR35，其中R35代表氫原子或C1～4烷基，(ⅶ)C2～5?；?，(ⅷ)鹵原子，(ⅸ)C1～4烷氧羰基，(ⅹ)硝基，(ⅹⅰ)-NR36R37，其中R36和R37各自獨立地代表氫原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R36和R37與它們所連接的氮原子合在一起代表必定含1個氮原子且任選地還可含1個氮原子或1個氧原子的5～7員飽和雜環(huán)，以及(ⅹⅱ)羥基。
此外，在R4中，L和M中的碳環(huán)基和雜環(huán)基中的取代基，以及由L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)基的取代基優(yōu)選是選自下列(ⅰ)～(ⅴ)和(ⅶ)～(ⅹⅳ)的基團(tuán)(ⅰ)C1～4烷基，(ⅱ)C2～4鏈烯基，(ⅲ)羥基，(ⅳ)C1～4烷氧基，(ⅴ)-(C1～4亞烷基)-OH，(ⅶ)鹵原子，(ⅷ)NR40R41，其中R40和R41各自獨立地代表氫原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R40和R41與它們所連接的氮原子合在一起代表必定含1個氮原子，且任選地還可含1個氮原子或1個氧原子的5～7員飽和雜環(huán)，(ⅸ)SR42，其中R42代表氫原子或C1～4烷基，(ⅹ)硝基，(ⅹⅰ)三氟甲基，(ⅹⅱ)C1～4烷氧羰基，(ⅹⅲ)氧代基，(ⅹⅳ)C2～5?；?。
〔鹽〕本發(fā)明還包含所有無毒性的鹽。例如本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可用公知的方法轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽。無毒的和水溶性的鹽是優(yōu)選的。例如，合適的鹽如下堿金屬(鉀、鈉等)的鹽、堿土金屬(鈣、鎂等)的鹽、銨鹽、藥理學(xué)上可接受的有機(jī)胺(四甲基銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、二環(huán)己胺、芐基胺、苯乙胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、三羥甲基胺、賴氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的鹽。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可用本身公知的方法轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酸加成鹽。無毒的和水溶性的酸加成鹽是優(yōu)選的。例如合適的酸加成鹽是無機(jī)酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽，或者有機(jī)酸的鹽，例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖酸鹽等。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可用本身已知的方法轉(zhuǎn)變成其水合物。
在式(Ⅰ)化合物中，優(yōu)選的是式(Ⅰa)的化合物 (式中所有符號的含義與前面定義的相同)、式(Ⅰb)的化合物 (式中所有符號的含義與前面定義的相同)、式(Ⅰc)的化合物 (式中所有符號的含義與前面定義的相同)、
式(Ⅰd)的化合物 (式中所有符號的含義與前面定義的相同)、式(Ⅰe)的化合物 (式中所有符號的含義與前面定義的相同)、式(Ⅰf)的化合物 (式中所有符號的含義與前面定義的相同)、
式(Ⅰg)的化合物 (式中所有符號的含義與前面定義的相同)、式(Ⅰh)的化合物 (式中所有符號的含義與前面定義的相同)，以及它們的無毒鹽或其水合物。更優(yōu)選的是式(Ⅰa)或式(Ⅰb)(式中所有符號的含義與前面定義的相同)的化合物，其無毒鹽或其水合物。
具體化合物是下面表1～40中所列出的化合物，其無毒鹽及其水合物，以及各實施例中所述的化合物。還有，下面的具體化合物包括由不對稱碳原子產(chǎn)生的異構(gòu)體，即R、S和RS型異構(gòu)體。在下面各表中Me代表甲基、Boc代表叔丁氧碳基；i-Bu代表異丁基，Ac代表乙?；?。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
本發(fā)明化合物的制造方法(a)通式(Ⅰ)所示化合物中E為-COO-基、-OCO-基、-CONR8-基、-NR9CO-基、-O-基、-S-基、或-CO-基的化合物，即通式(Ⅰ-A)所示的本發(fā)明化合物。 (式中，R1-1表示與R1相同的含義，但R1-1所代表的基團(tuán)中包含的氨基在需要保護(hù)的情況下可進(jìn)行保護(hù)，R3-1表示與R3相同的含義，但R3 -1所代表的基團(tuán)中包含的氨基在需要保護(hù)的情況下可進(jìn)行保護(hù)，R4-4表示與R4相同的含義，但R4-4所代表的基團(tuán)中包含的-COOH基、羥基或氨基需要保護(hù)的情況下可進(jìn)行保護(hù)，J3表示與J相同的含義，但J3所代表的基團(tuán)中包含的氨基或羥基需要保護(hù)的情況下可進(jìn)行保護(hù)，E1表示-COO-基、-OCO-基、-CONR8-基、-NR9CO-基、-O-基、-S-基、或-CO-基，其它符號表示與上述相同的含義)，可通過使通式(Ⅱ)所示化合物 (式中，所有符號均表示與上述相同的含義)與通式(Ⅲ)所示化合物J4-R4-4(Ⅲ)〔式中，J4表示-OH基、-NHR16基、-NHR17基、-NR21-NHR20基、-NR23-(C1～4亞烷基)-NHR22基、-O-(C1～4亞烷基)-NHR24基、-S-(C1～4亞烷基)-NHR25基或有NH基的雜環(huán)基(這個雜環(huán)基表示與上述R4-2和R16、L和R16、R4-1和R17、R4-2和R17、L和R17同各自所結(jié)合的氮原子一起形成的雜環(huán)基相同的含義)(各基團(tuán)中所有的符號均表示與上述相同的含義)、R4-4表示與上述相同的含義〕發(fā)生酰胺化或酯化反應(yīng)來制造，或者使通式(Ⅳ)所示化合物 〔式中，E2表示-COOH基、-NHR9基(基中R9表示與上述相同的含義)、或-OH基，其它符號表示與上述相同的含義〕與通式(Ⅴ)所示化合物E3-R3-1(Ⅴ)〔式中，E3表示-OH基、-NHR8基(基中R8表示與上述相同的含義)、或-COOH基，其它符號表示與上述相同的含義〕發(fā)生酰胺化或酯化反應(yīng)來制造。
上述酰胺化反應(yīng)是已知的，例如，可以列舉(1)使用酰鹵的方法，(2)使用混合酸酐的方法，(3)使用縮合劑的方法等。
這些方法具體說明如下(1)使用酰鹵的方法，可以通過諸如使羧酸在有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃、乙酸乙酯等)中或無溶劑下，與酰鹵(草酰氯、亞硫酰二氯、氯甲酸異丁酯等)一起在-20℃～回流溫度反應(yīng)，所得到的酰鹵在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶、N-甲基嗎啉等)的存在下與胺一起在有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中，在0～40℃反應(yīng)來進(jìn)行；
(2)使用混合酸酐的方法，可以通過諸如使羧酸在有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中或無溶劑下，在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶、N-甲基嗎啉等)的存在下與酰鹵(新戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等)一起在-20～40℃反應(yīng)，所得到的混合酸酐在有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中與對應(yīng)的胺在0～40℃反應(yīng)來進(jìn)行；(3)混合使用縮合劑(1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-〔3-(二甲胺基)丙基〕碳化二亞胺(EDC)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、1,1＇-羰基二咪唑(CDI)等)的方法，可以通過諸如使羧酸與胺在有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二乙基醚、四氫呋喃等)中，或者在無溶劑下，使用或不使用叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶等)，使用縮合劑，使用或不使用1-羥基苯并三唑(HoBt)，在0～40℃反應(yīng)來進(jìn)行。
(1)、(2)和(3)這些反應(yīng)，理想的是均在惰性氣體(氬氣、氮氣等)氛圍下，在無水條件下進(jìn)行。
此外，酯化反應(yīng)也可以通過與上述酰胺化反應(yīng)同樣的方法進(jìn)行。
又，通式(Ⅰ-A)所示化合物中E1表示-S-基的化合物，即通式(Ⅰ-A-1)所示化合物 (式中，所有符號都表示與上述同樣的含義)，也可以通過使通式(Ⅵ)所示化合物 (式中，所有符號都表示與上述同樣的含義)與通式(Ⅶ)所示化合物X-R3-1(Ⅶ)(式中，X表示鹵素原子，其它符號表示與上述相同的含義)反應(yīng)來制造。
通式(Ⅵ)所示化合物與通式(Ⅶ)所示化合物的反應(yīng)是已知的，可以通過諸如在有機(jī)溶劑(二甲基甲酰胺、丙酮等)中，在堿(碳酸鉀等)存在下，在0～40℃反應(yīng)來進(jìn)行。
(b)通式(Ⅰ)所示化合物中E為-SO-基、-SO2-基的化合物，即通式(Ⅰ-B)所示化合物 (式中，E4表示-SO-基或-SO2-基，其它符號表示與上述相同的含義)，可以通過使上述通式(Ⅰ-A)所示化合物中E1為-S-基的化合物發(fā)生氧化反應(yīng)來制造。
所述氧化反應(yīng)是已知的，在使硫醚基氧化成亞砜基的情況下，可以通過諸如在有機(jī)溶劑(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、叔丁醇等)中，在1當(dāng)量氧化劑(過氧化氫、過碘酸鈉、亞硝酸?；?、過硼酸鈉、過酸(間氯過苯甲酸、過乙酸等)等)的存在下，在-78～0℃的溫度反應(yīng)數(shù)分鐘來進(jìn)行。
又，在使硫醚基氧化成砜基的情況下，可以通過諸如在有機(jī)溶劑(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、叔丁醇等)中，在過量氧化劑(過氧化氫、過碘酸鈉、高錳酸鉀、過硼酸鈉、過硫酸氫鉀、過酸(間氯過苯甲酸、過乙酸等)等)的存在下，在-78℃～40℃的溫度反應(yīng)數(shù)小時來進(jìn)行。
(c)通式(Ⅰ)所示化合物中E為-NR10-基的化合物，即通式(Ⅰ-C)所示化合物 (式中，所有符號都表示與上述相同的含義)，可通過使通式(Ⅷ)所示化合物 (式中，所有符號都表示與上述相同的含義)與通式(Ⅸ)所示化合物NHR10-R3-1(Ⅸ)(式中，所有符號都表示與上述相同的含義)反應(yīng)來制造。
通式(Ⅷ)所示化合物與通式(Ⅸ)所示化合物的反應(yīng)是已知的，可以通過諸如使通式(Ⅷ)所示化合物在有機(jī)溶劑(甲醇、乙醇等)中，用還原劑(氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉等)，或必要時用pH調(diào)節(jié)劑(乙酸等)，在反應(yīng)溫度0℃～40℃，與通式(Ⅸ)所示化合物反應(yīng)來進(jìn)行。
(d)通式(Ⅱ)所示化合物中E為-SO2NR11-基的化合物，即通式(Ⅰ-D)所示化合物 (式中，所有符號都表示與上述相同的含義)，可通過使式(Ⅹ)所示化合物 (式中，所有符號都表示與上述相同的含義)與通式(Ⅺ)所示化合物NHR11-R3-1(Ⅺ)(式中，所有符號都表示與上述相同的含義)反應(yīng)來制造。
通式(Ⅹ)所示化合物與通式(Ⅺ)所示化合物的反應(yīng)是已知的，可以通過諸如使通式(Ⅹ)所示化合物在有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中，與堿(三苯膦等)和酰鹵(草酰氯、亞硫酰亞氯等)在-20℃～回流溫度反應(yīng)，然后，在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶、N-甲基嗎啉等)的存在下，與通式(Ⅺ)所示化合物在有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中，在0～40℃反應(yīng)來進(jìn)行。
(e)通式(Ⅰ)所示化合物中E為-NR12SO2-基的化合物，即通式(Ⅰ-E)所示化合物 (式中，所有符號都表示與上述相同的含義)，可以通過使式(Ⅻ)所示化合物 (式中，所有符號都表示與上述相同的含義)與式(ⅩⅢ)所示化合物X-SO2-R3-1(ⅩⅢ)(式中，X代表鹵素原子，其它符號表示與上述相同的含義)反應(yīng)來制造。
通式(Ⅻ)所示化合物與通式(ⅩⅢ)所示化合物的反應(yīng)，可以通過諸如使通式(Ⅻ)所示化合物在有機(jī)溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中，在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶等)的存在下，在反應(yīng)溫度0℃～40℃，與通式(ⅩⅢ)所示化合物反應(yīng)來進(jìn)行。
(f)通式(Ⅰ)所示化合物中A為-CO-基、或-SO2-基的化合物，即通式(Ⅰ-F)所示化合物 (式中，A1表示-CO-基或-SO2-基，其它符號表示與上述相同的含義)，可以通過使通式(ⅩⅣ)所示化合物 (式中，所有符號都表示與上述相同的含義)與通式(ⅩⅤ)所示化合物R1-1-A2(ⅩⅤ)(式中，A2表示-COOH基或-SO3H基，其它符號表示與上述相同的含義)發(fā)生酰胺化反應(yīng)或磺酰胺化反應(yīng)來制造。
酰胺化反應(yīng)和磺酰胺化反應(yīng)可以按照與上述同樣的方法進(jìn)行。
(g)通式(Ⅰ)所示化合物中A表示單鍵、R1表示苯基、C3～8環(huán)烷基、或有雜環(huán)基取代的C1～4烷基的化合物，即通式(Ⅰ-G)所示化合物 (R1-2表示苯基、C3～8環(huán)烷基、或有雜環(huán)基取代的C1～4烷基(作為各環(huán)的取代基，當(dāng)有氨基存在時，在需要保護(hù)的情況下，也可以進(jìn)行保護(hù))，其它符號表示與上述相同的含義)，可以通過使通式(ⅩⅣ)所示化合物 (式中，所有符號都表示與上述相同的含義)與通式(ⅩⅥ)所示化合物R1-3-CHO(ⅩⅥ)(式中，R1-3表示苯基、C3～8環(huán)烷基、雜環(huán)基、或者有苯基、C3～8環(huán)烷基、或雜環(huán)基取代的C1～3烷基(作為各環(huán)的取代基，當(dāng)有氨基存在時，在需要保護(hù)的情況下，也可以進(jìn)行保護(hù)))反應(yīng)來制造。
這個反應(yīng)可以按照與上述通式(Ⅷ)所示化合物與通式(Ⅸ)所示化合物的反應(yīng)同樣的方法來進(jìn)行。
(h)通式(Ⅰ)所示化合物中R1表示含有至少一個氮原子的雜環(huán)基或有含有至少一個氮原子的雜環(huán)基取代的C1～4烷基、且該雜環(huán)基的取代基為C2～5?；駽1～4烷氧羰基的化合物，即通式(Ⅰ-H)所示化合物 (式中，R43表示單鍵或C1～4亞烷基，R44表示C1～4烷氧羰基或C2～5?；?，R45表示C1～4烷基、C1～4烷氧基、苯基、苯氧基、芐氧基、-SR5基、鹵素原子、硝基或-NR6R7基，n表示0～2， 表示與R1基中的雜環(huán)相同的含義，但系指含有至少一個氮原子的雜環(huán)；又，R45所示取代基中有氨基存在時，在需要保護(hù)的情況下也可以進(jìn)行保護(hù)；其它符號表示與上述相同的含義)，可以通過使通式(ⅩⅦ)所示化合物 (式中，所有符號都表示與上述相同的含義)與通式(ⅩⅧ)所示化合物R44-OH(ⅩⅧ)(式中，R44表示與上述相同的含義)發(fā)生酰胺化反應(yīng)來進(jìn)行。
酰胺化反應(yīng)可以按照與上述同樣的方法進(jìn)行。
(ⅰ)通式(Ⅰ)所示化合物中通式(Ⅰ-Ⅰ)所示化合物 (式中，R1-4、R3-2、R4-5、J4分別表示與R1、R3、R4、J相同的含義，但這些基團(tuán)當(dāng)中至少一個表示含有-COOH基、羥基或氨基的基團(tuán)，其它符號表示與上述相同的含義)，可通過使上述通式(Ⅰ-A)、通式(Ⅰ-A-1)、通式(Ⅰ-B)、通式(Ⅰ-C)、通式(Ⅰ-D)、通式(Ⅰ-E)、通式(Ⅰ-F)、通式(Ⅰ-G)或通式(Ⅰ-H)所示化合物發(fā)生堿解脫保護(hù)反應(yīng)、酸性條件下脫保護(hù)反應(yīng)和/或氫解反應(yīng)來制造。
堿解反應(yīng)是已知的，可以諸如在有機(jī)溶劑(甲醇、四氫呋喃、二噁烷等)中，用堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、堿土金屬氫氧化物(氫氧化鈣等)或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)或其水溶液或這些的混合物，在0～40℃的溫度進(jìn)行。
酸性條件下的脫保護(hù)反應(yīng)是已知的，可以諸如在有機(jī)溶劑(二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、茴香醚等)中或無溶劑下，在有機(jī)酸(三氟乙酸、甲磺酸、三甲基甲硅烷基碘等)或無機(jī)酸(鹽酸等)或這些的混合物(溴化氫-乙酸等)中，在0～90℃的溫度進(jìn)行。
氫解反應(yīng)是已知的，例如，可以在有機(jī)溶劑(四氫呋喃、二噁烷、二乙基醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等)中，在氫氣氛圍下，用催化劑(鈀-炭、鈀、氫氧化鈀、乙酸鈀、鈀黑、鉑黑、鎳、阮內(nèi)鎳等)，在常壓或加壓下，在0～80℃反應(yīng)來進(jìn)行。
業(yè)內(nèi)人士容易理解的是，作為羧基、羥基的保護(hù)基，可以列舉叔丁基、芐基等，但除此之外，只要是能容易且選擇性地脫除的基團(tuán)就沒有特別限制。例如，可以用T.W.Greene，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis),Wiley,New York,1991中記載的那些。作為氨基的保護(hù)基，可以列舉芐氧羰基、叔丁氧羰基，但除此之外，只要是能容易且選擇性地脫除的基團(tuán)就沒有特別限制。此外，通過靈活運用這些保護(hù)基，就可以容易地制造本發(fā)明的目的化合物。
通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)、通式(Ⅵ)、通式(Ⅶ)、通式(Ⅷ)、通式(Ⅸ)、通式(Ⅹ)、通式(Ⅺ)、通式(Ⅻ)、通式(ⅩⅢ)、通式(ⅩⅣ)、通式(ⅩⅤ)、通式(ⅩⅥ)、通式(ⅩⅦ)、通式(ⅩⅧ)所示化合物，要么是本身已知的，要么可以用已知方法或?qū)嵤├杏涊d的方法制造，但不特別限定于這些。
例如，通式(Ⅹ)所示化合物可以用Liebigs Ann.Chem.,776-783,1979記載的方法制造。
例如，通式(Ⅻ)所示化合物可以用有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem),Vol.44,No.10,1979記載的方法制造。
例如，通式(ⅩⅣ)所示化合物中E為-O-基、-S-基、-SO-基、-SO2-基的化合物，即通式(ⅩⅣ＇)所示化合物，和通式(ⅩⅦ)所示化合物中E為-O-基、-S-基、-SO-基、-SO2-基的化合物，即通式(ⅩⅦ＇)所示化合物，可以用以下的反應(yīng)流程式1和反應(yīng)流程式2所示的方法制造。
又，通式(Ⅱ)所示化合物中通式(Ⅱ＇)所示化合物 (式中，所有符號都表示與上述相同的含義)也可以用以下的反應(yīng)流程式3所示的方法制造。
反應(yīng)流程式1
反應(yīng)流程式2
反應(yīng)流程式3 (各反應(yīng)流程式中，E5表示-O-基、-S-基、-SO-基、或-SO2-基，Boc表示叔丁氧羰基，(Boc)2O表示二聚碳酸二叔丁酯，R46表示單鍵或C1～3亞烷基，R47表示羥基或2,5-二氧代吡咯烷-1-氧基，其它符號表示與上述相同的含義)。
上述反應(yīng)流程式中的反應(yīng)可以用已知方法進(jìn)行。上述反應(yīng)流程式中，作為起始物質(zhì)使用的化合物本身是已知的，或者可以用已知方法容易地制造。
又，本發(fā)明中其它的起始物質(zhì)和各種試劑本身是已知的，或者可以用已知方法制造。
本說明書中的各反應(yīng)中，反應(yīng)生成物可以用通常的精制手段，例如，常壓下或減壓下蒸餾，利用了硅膠或硅酸鎂的高速液體色譜法，薄層色譜法，或柱色譜法，或洗滌、重結(jié)晶等的方法精制。精制既可以在各反應(yīng)后進(jìn)行，也可以在一系列反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行。
本發(fā)明化合物的藥理活性通式(Ⅰ)所示的本發(fā)明化合物具有N型鈣通道阻滯活性這一點可以用以下實驗證明。
N型鈣通道阻滯活性按照FEBS Lett.,(1988)235,178-182記載的方法使細(xì)胞分化誘導(dǎo)，在37℃加入熒光試劑Fura-2·AM(最終濃度10μM),30分鐘后用含25mM HEPES的克雷伯氏緩沖液置換，制成細(xì)胞懸浮液。細(xì)胞懸浮液和硝苯吡啶(利心平)以及含本發(fā)明化合物的溶液或不含本發(fā)明化合物的溶液一起培養(yǎng)5分鐘。然后加氯化鈣溶液(最終濃度80mM)使細(xì)胞去極化，然后用細(xì)胞內(nèi)鈣測定裝置(日本分光，CAF-110)測定交替照射激發(fā)波長340和380nm的紫外線時熒光波長500nm的強(qiáng)度。本發(fā)明化合物(最終濃度3μM)對鈣向細(xì)胞內(nèi)流入的抑制效果，是從峰值時熒光強(qiáng)度比變化量(ΔR)用下式算出的本發(fā)明化合物(3μM)鈣流入抑制效果(％)=(1-含本發(fā)明化合物的溶液添加組的ΔR平均值/不含本發(fā)明化合物的溶液添加組的ΔR平均值)×100結(jié)果列于表41中。
表41

此外，用Pflugers Archives,(1981)391,85-100記載的patch-clamp法測定本發(fā)明化合物，結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在10μm的濃度時，顯著抑制鋇離子通過N型鈣通道的移動(鈣電流)。要說明的是，測定中使用的細(xì)胞是按照FEBS Lett.,(1988)235,178-182的方法培養(yǎng)的。
毒性本發(fā)明化合物的毒性是非常低的，可以認(rèn)為作為醫(yī)藥使用是十分安全的。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性通式(Ⅰ)所示的本發(fā)明化合物能阻滯N型鈣通道，因而可用來作為腦梗塞、暫時性腦缺血發(fā)作、心臟手術(shù)后腦脊髓障礙、脊髓血管障礙、緊張性高血壓、神經(jīng)癥、癲癇、哮喘、尿頻等的預(yù)防和/或治療藥，或鎮(zhèn)痛藥。
通式(Ⅰ)所示的本發(fā)明化合物、其無毒鹽、酸加成鹽、或其水合物用于上述目的時，通?？梢砸匀淼幕蚓植康摹⒔?jīng)口的或非經(jīng)口的劑型給藥。
給藥量因年齡、體重、癥狀、治療效果、給藥方法、處理時間等而異，但通常是成人每一個日劑量在1mg～1000mg的范圍內(nèi)，1日1次或分?jǐn)?shù)次經(jīng)口給藥；或成人每一人日劑量在0.1mg～100mg的范圍內(nèi)，1日1次或分?jǐn)?shù)次非經(jīng)口給藥(較好經(jīng)靜脈內(nèi)給藥)，或1日1小時～24小時范圍內(nèi)經(jīng)靜脈內(nèi)持續(xù)給藥。
當(dāng)然，如上所述的給藥量會因種種條件而變動，有時采用比上述給藥量少的劑量就足夠了，也有時有必要超過上述范圍。
本發(fā)明化合物給藥時，可以制成經(jīng)口給藥用的內(nèi)服用固形劑、內(nèi)服用液劑、非經(jīng)口給藥用的注射劑、外用劑、栓劑等劑型使用。
經(jīng)口給藥用的內(nèi)服用固形劑包括片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。膠囊劑包括硬膠囊劑和軟膠囊劑。
這樣的內(nèi)服用固形劑中，是一種或多種活性物質(zhì)以其原樣使用，或與賦形劑(乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉等)、粘結(jié)劑(羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸鋁酸鎂等)、崩解劑(纖維素甘醇酸鈣等)、潤滑劑(硬脂酸鎂等)、穩(wěn)定劑、溶解助劑(谷氨酸、天冬氨酸等)等混合，并按常法制成制劑使用。此外，必要時也可以用包衣劑(白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯等)包衣，而且也可以包衣2層以上。進(jìn)而，還可以包含明膠等可以吸收的物質(zhì)的膠囊。
經(jīng)口給藥用的內(nèi)服用液劑包括藥劑上可接受的水劑、懸浮液劑、乳液劑、糖漿劑、酏劑等。這樣的液劑，是一種或多種活性物質(zhì)溶解、懸浮或乳化于一般使用的稀釋劑(精制水、乙醇或這些的混合液等)中制成的。此外，這種液劑也可以含有濕潤劑、懸濁化劑、乳化劑、增甜劑、風(fēng)味劑、芳香劑、防腐劑、緩沖劑等。
作為非經(jīng)口給藥用的注射劑，包括溶液、懸浮液、乳液和使用時溶解或懸浮于溶劑中再使用的固形注射劑。注射劑是將一種或多種活性物質(zhì)溶解、懸浮或乳化于溶劑中使用的。作為溶劑，可以使用諸如注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇類等以及這些的組合。進(jìn)而，這種注射劑還可以含有穩(wěn)定劑、溶解助劑(谷氨酸、天冬氨酸、吐溫80(注冊商標(biāo))等)、懸濁化劑、乳化劑、無痛化劑、緩沖劑、防腐劑等。這些都要在最終步驟中滅菌或用無菌操作法制造、配制。此外，還可以制成無菌固形劑例如冷凍干燥品，并在其使用前無菌化或溶解于無菌注射用蒸餾水或其它溶劑中再使用。
作為非經(jīng)口給藥用的其它制劑，包括含有一種或多種活性物質(zhì)、按常法處方的外用液劑、軟膏劑、搽劑、吸入劑、噴霧劑、栓劑和陰道內(nèi)給藥用的陰道栓劑等。
噴霧劑，除含有常用稀釋劑外，還可以含有亞硫酸氫鈉等穩(wěn)定劑和能給出等滲性的緩沖劑，例如氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸這樣的等滲劑。噴霧劑的制造方法詳見諸如美國專利第2,868,691號和美國專利第3,095,355號。
實施本發(fā)明的最佳形態(tài)下列參考例和實施例用于說明而不是限制本發(fā)明。
括號內(nèi)的溶劑表示在色譜分離和TLC中所用的展開溶劑或洗脫劑，溶劑的比例按體積計。
NMR中括號內(nèi)的溶劑表示測定所用的溶劑。
參考例1(2R)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酸 往L-半胱氨酸(133mg)的乙醇(10ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(1.1ml)、(溴甲基)環(huán)己烷(0.17ml)，然后在室溫下攪拌2.5小時。往反應(yīng)混合物中加入2N NaOH水溶液(0.6ml)和二叔丁基二碳酸酯(0.28ml)，然后攪拌1小時。蒸出乙醇，加入1N鹽酸將混合物酸化，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制(氯仿∶甲醇=19∶1)，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(135mg)。
TLC:Rf 0.21(乙酸乙酯∶乙酸∶水=9∶1∶1)；NMR(CDCl3):δ4.42-4.28(1H,m),3.01(1H,dd,J=14.2,5.2Hz),2.92(1H,dd,J=14.2,3.4Hz),2.45(2H,d,J=7.0Hz),1.91-0.81(20H,m)。
參考例2(2S)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲氧基丙酸 在冰冷卻下往(2S)-3-羥基-2-叔丁氧羰氨基丙酸(10.11g)的二甲基甲酰胺(200ml，以下簡稱為DMF)溶液中加入氫化鈉(60％,3.95g)，然后在0℃攪拌30分鐘。在冰冷卻下往反應(yīng)混合物中滴加(溴甲基)環(huán)己烷(9.0ml)，加入碘化四正丁基銨(910mg)，然后在室溫下攪拌23小時。此外，往反應(yīng)混合物中滴加(溴甲基)環(huán)己烷(2.1ml)并攪拌4小時后再次滴加(溴甲基)環(huán)己烷(2.1ml)，然后在室溫下攪拌25小時。將反應(yīng)混合物濃縮，殘留物用1N鹽酸稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制(氯仿∶甲醇=97∶3)，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(2.52g)。
TLC:Rf 0.21(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(CDCl3):δ5.59-5.40(1H,m),4.46-4.27(1H,m),3.89-3.76(1H,m),3.64(1H,dd,J=9.4,4.6Hz),3.27(2H,d,J=6.2Hz),1.79-0.79(20H,m)。
實施例1(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺
在冰冷卻下往參考例1制備的化合物(726mg)和4-氨基-1-芐基哌啶(0.47ml)的二氯甲烷(12ml)溶液中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(527mg)和1-羥基苯并三唑(421mg)，然后攪拌3小時。反應(yīng)混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制(甲醇∶氯仿=3∶97)，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(1.05g)。
TLC:Rf 0.62(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.34-7.22(m,5H),6.31(d,J=7.8Hz,1H),5.37(d,J=6.0Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),3.86-3.74(m,1H),3.49(s,2H),2.94(dd,J=13.5,5.4Hz,1H),2.80-2.73(m,3H),2.47(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.43(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.19-2.10(m,2H),1.95-1.60(m,8H),1.58-1.38(m,13H),1.30-1.05(m,3H),1.00-0.85(m,2H)。
實施例1(1)～實施例1(30)按照實施例1所述相同的操作步驟，使參考例1或參考例2中制備的化合物與實施例1中的4-氨基-1-芐基哌啶或相應(yīng)的胺衍生物反應(yīng)，制得了本發(fā)明的下列化合物。
實施例1(1)(2R)-N-(4-羥基芐基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.52(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)；
NMR(CDCl3):δ7.13-7.06(2H,m),6.78-6.67(3H,m),6.20(1H,s),5.38(1H,d,J=7.2Hz),4.36(2H,d,J=6.0Hz),4.29-4.19(1H,m),2.96(1H,dd,J=14.0,6.0Hz),2.83(1H,dd,J=14.0,6.6Hz),2.42(2H,d,J=6.6Hz),1.85-0.78(20H,m)。
實施例1(2)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲氧基丙酰胺 TLC:Rf 0.23(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ7.37-7.23(m,5H),6.47-6.35(m,1H),5.45-5.32(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.88-3.73(m,2H),3.50(s,2H),3.50-3.40(m,1H),3.26(d,J=6Hz,2H),2.84-2.72(m,2H),2.22-2.10(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.76-1.61(m,5H),1.50-1.37(m,12H),1.31-1.06(m,3H),1.00-0.83(m,2H)。
實施例1(3)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基甲基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.41(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.31-7.20(m,5H),6.47(t,J=5.4Hz,1H),5.36(d,J=7.2Hz,1H),4.16(dd,J=12.6,7.5Hz,1H),3.49(s,2H),3.23-3.09(m,2H),2.95(dd,J=14.1,5.7Hz,1H),2.90-2.86(m,2H),2.78(dd,J=14.1,7.2Hz,1H),2.47(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.42(dd,J=12.6,6.6Hz,1H),1.99-1.90(m,2H),1.84-1.65(m,7H),1.55-1.05(m,16H),0.98-0.86(m,2H)。
實施例1(4)(2R)-N-(3-甲氧基甲氧基-4-甲氧基芐基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.36(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)；NMR(CDCl3):δ7.07(d,J=1.8Hz,1H),6.93(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.65(t,J=6.0Hz,1H),5.37(d,J=6.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.38(d,J=6.0Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),3.87(s,3H),3.52.(s,3H),2.98.(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),2.82(dd,J=13.8,7.0Hz,1H),2.52-2.35(m,2H),1.86-1.59(m,5H),1.53-1.36(m,10H),1.34-0.80(m,5H)。
實施例1(5)(2R)-N-(1-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-基甲基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.39(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.25-7.19(m,2H),6.89-6.81(m,2H),6.48(t,J=5.8Hz,1H),5.35(d,J=7.4Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),3.80(s,3H),3.46(s,2H),3.19-3.11(m,2H),3.00-2.72(m,4H),2.44(d,J=6.6Hz,2H),2.04-0.79(m,27H)。
實施例1(6)(2R)-N-甲基-N-(1-芐基吡咯烷-3-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.49(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(CD3OD):δ7.33-7.20(m,5H),5.17-4.68(m,2H),3.73-3.49(m,2H),3.16 and 2.91-2.03(m,12H),1.98-1.59(m,6H),1.48-0.80(m,15H)。
實施例1(7)(2R)-N-(1-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.37(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.25-7.18(m,2H),6.89-6.82(m,2H),6.31(d,J=8.4Hz,1H),5.36(d,J=7.4Hz,1H),4.19-4.09(m,1H).3.91-3.70(m,4H),3.43(s,2H),2.94(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),2.81-2.71(m,3H),2.45(d,J=6.6Hz,2H),2.19-2.05(m,2H),1.85-0.81(m,24H)實施例1(8)(2R)-N-(1-(4-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.17(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；NMR(CDCl3):δ7.40-7.33(m,2H),6.93-6.89(m,2H),6.45(d,J=7.5Hz,1H),5.35(d,J=7.5Hz,1H),4.16(dd,J=12.9,7.2Hz),4.09-3.93(m,1H),3.83(s,3H),3.14-3.04(m,2H),2.95(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),2.78(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),2.47(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),2.43(dd,J=13.8,6.9Hz,1H),2.03-1.91(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.75-1.63(m,4H),1.54-1.38(m,13H),1.30-1.06(m,3H),1.00-0.85(m,2H)。
實施例1(9)(2R)-N-(1-(4-氟芐基)哌啶-4-基甲基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.28(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ7.31-7.20(m,2H),7.05-6.93(m,2H),6.48(t,J=5.8Hz,1H),5.36(d,J=7.2Hz,1H),4.17(td,J=7.0,5.4Hz,1H),3.46(s,2H),3.20-3.13(m,2H),3.00-2.73(m,4H),2.45(d,J=6.6Hz,2H),2.00-0.78(m,27H)。
實施例1(10)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-芐基哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 TLC:Rf 0.45(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)；NMR(CD3OD):δ7.34-7.22(m,5H),4.70(t,J=6.9Hz,1H),3.74-3.44(m,6H),2.83(d,J=13.5,6.9Hz,1H),2,63(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.57-2.41(m,6H),1.86-1.64(m,5H),1.50-1.36(m,10H),1.33-1.09(m,3H),1.01-0.87(m,2H)。
實施例1(11)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 TLC:Rf 0.22(乙酸乙酯∶氯仿=1∶39)；NMR(CDCl3):δ7.41(d,J=7.5Hz,4H),7.28(d,J=7.5Hz,4H),7.21-7.17(m,2H),5.42(d,J=10.2Hz,1H),4.76-4.68(m,2H),4.23(s,2H),3.69-3.50(m,4H),2.81(dd,J=14.4,9.0Hz,1H),2.68(dd,J=14.4,6.9Hz,1H),2.46-2.32(m,6H),1.86.1.57(m,5H),1.49-1.34(m,10H),1.30-1.05(m,3H),0.98-0.83(m,2H)。
實施例1(12)(2R)-N-(2-芐基氨基乙基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.49(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(CDCl3):δ7.34-7.22(m,5H),6.88-6.72(br,1H),4.25-4.15(m,1H),3.79(s,2H),3.42-3.33(m,2H),2.94(dd,J=13.6,5.6Hz,1H),2.85-2.75(m,3H),2.43(d,J=6.6Hz,2H),1.86-1.58(m,5H),1.55-1.35(m,10H),1.33-0.81(m,5H)。
實施例1(13)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 TLC:Rf 0.33(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；NMR(CDCl3):δ6.92-6.83(m,4H),5.43(d,J=9.0Hz,1H),4.82(dd,J=15.0,7.5Hz,1H),3.83-3.72(m,7H),3.15-3.04(m,4H),2.87(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),2.75(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),1.88-0.85(m,20H)。
實施例1(14)(2R)-N-(1-(4-氟芐基)哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.33(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；NMR(CDCl3):δ7.31-7.23(m,2H),7.03-6.95(m,2H),6.32(d,J=7.8Hz,1H),5.37(d,J=6.6Hz,1H),4.14(dd.J=12.9,6.6Hz,1H),3.86-3.73(m,1H),3.45(s,2H),2.94(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),2.80-2.73(m,3H),2.47(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.43(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.17-2.08 (m,2H),1.95-1.60(m,7H),1.55-1.38(m,12H),1.30-1.05(m,3H),1.00-0.85(m,2H)。
實施例1(15)(2R)-N-(1-(4-氟苯甲?；?哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.33(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；NMR(CDCl3):δ7.44-7.37(m,2H),7.14-7.06(m,2H),6.46(d,J=7.5Hz,1H),5.35(d,J=6.9Hz,1H),4.52(br.s,1H),4.20-4.13(m,1H),4.07-3.96(m,1H),3.75(br.s,1H),3.22-3.00(m,2H),2.95(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),2.78(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),2.51-2.39(m,2H),2.08-1.60(m,7H),1.54-1.06(m,15H),1.00-0.84(m,2H)。
實施例1(16)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 TLC:Rf 0.73(乙酸乙酯∶己烷=2∶1)；NMR(CDCl3):δ8.23-8.20(m,1H),7.56-7.47(m,1H),6.71-6.64(m,2H),5.44(d,J=8.8Hz,1H),4.82(dd,J=14.6,6.6Hz,1H),3.83-3.52(m,8H),2.88(dd,J=13.4,7.6Hz,1H),2.75(dd,J=13.4,5.8Hz,1H),2.44(d,J=6.8Hz,2H),1.89-0.80(m,20H)。
實施例1(17)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 TLC:Rf 0.35(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ8.32(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),6.67(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),5.40(d,J=9.2Hz,1H)4.86-4.74(m,1H),3.86-3.75(m,4H),3.50-3.30(m,4H),2.87(dd,J=13.6,7.8Hz,1H),2.76(dd,J=13.6,5.8Hz,1H),2.44(d,J=6.6Hz,2H),1,88-0.80(m,20H)。
實施例1(18)(2R)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.40(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ8.40(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),5.47(d,J=6.9Hz,1H),4.37-4.30(m,1H)3.71-3.68 (m,4H),3.46(s,2H),3.04(dd,J=13.8,5.7Hz,1H),2.88(dd,J=13.8,6.9Hz,1H),2.48(d,J=6.6Hz,2H),2.44-2.39(m,4H),1.86-1.60(m,5H),1.53-1.38(m,10H),1.29-1.04(m,3H),0.99-0.85(m,2H)。
實施例1(19)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-苯基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 TLC:Rf 0.40(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)；NMR(CDCl3):δ7.19(t,J=8.4Hz,2H),6.72(t,J=7.2Hz,1H),6.61(d,J=8.4Hz,2H),5.43(d,J=8.4Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),4.52-4.42(br,1H),4.07-3.95(br,1H),3.66-3.44(m,2H),3.32-3.23(m,1H),3.00-2.82(m,2H),2.75-2.69(m,1H),2,46-2.42(m,2H),2.21-2.07(m,2H),1.87-1.07(m,20H),0.99-0.86(m,2H)。
實施例1(20)(2R)-N-(4-(N＇-甲基N＇-苯基氨基)芐基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.55(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；NMR(CDCl3):δ7.31-7.24(m,2H),7.21-7.15(m,2H),7.04-6.93(m,5H),6.64(t,J=5.1Hz,1H),5.36(d,J=6.0Hz,1H),4.40(d,J=5.4Hz,2H),4.24(dd,J=12.9,6.6Hz,1H),3.30(s,3H),2.99(dd,J=14.1,5.7Hz,1H),2.82(dd,J=14.1,6.9Hz,1H),2.46(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.41(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),1.85-0.83(m,20H)。
實施例1(21)(2R)-N-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.26(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)
NMR(CDCl3):δ8.22(s,1H),6.86-6.76(m,4H),6.05-5.90(b,1H),5.36(d,J=8Hz,1H),4.35-4.25(m,1H),3.76(s,3H),2.95(dd,J=14,6Hz,1H),2.84(dd,J=14,8Hz,1H),2.45(d,J=8Hz,2H),1.85-1.55(m,5H),1.55-1.35(m,10H),1.32-1.03(m,3H),1.00-0.84(m,2H)。
實施例1(22)(2R)-N-氨基-N-芐基-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.28(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；NMR(CDCl3):δ7.77(s,1H),7.42-7.25(m,5H)5.32-5.22(d,J=8Hz,1H),5.00-4.75(b,1H),4.23-4.13(m,1H),3.98(s,2H),2.91(dd,J=14,6Hz,1H),2.78(dd,J=14,8Hz,1H),2.50-2.35(m,2H),1.85-1.55(m,5H),1.50-1.35(m,10H),1.35-1.04(m,3H),1.00-0.83(m,2H)。
實施例1(23)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.40(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.34-7.20(m,5H),6.32(d,J=7.8Hz,1H),5.37(d,J=7.0Hz,1H),4.19-4.07(m,1H),3.90-3.71(m,1H),3.49(s,2H),2.94(dd,J=13.6,5.6Hz,1H),2.84-2.69(m,3H),2.45(d,J=6.6Hz,2H),2.21-2.08(m,2H),1.95-0.79(m,24H)。
實施例1(24)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)戊基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.54(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(CDCl3):δ7.32-7.20(m,5H),6.32(d,J=8.2Hz,1H),5.37(d,J=7.4Hz,1H),4.20-4.10(m,1H),3.90-3.71.(m,1H),3.49(s,2H),2.96(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),2.83-2.73(m,3H),2.57(d,J=6.4Hz,2H),2.21-1.68(m,7H),1.66-1.40(m,15H),1.28-1.13(m,2H)。
實施例1(25)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)庚基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.32(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)；NMR(CDCl3):δ7.40-7.20(m,5H),6.31(d,J=.8.0Hz,1H),5.36(d,J=7.0Hz,1H),4.19-4.09(m,1H),3.89-3.70(m,1H),3.49(s,2H),2.94(dd,J=13.4,5.4Hz,1H),2.81-2.71(m,3H),2.48(d,J=6.6Hz,2H),2.21-2.09(m,2H),1.92-1.13(m,26H)。
實施例1(26)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-N-甲基-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.46(甲醇∶氯仿=1∶19)；
NMR(CDCl3):δ7.36-7.20(m,5H),5.39(d,J=8.7Hz,1H),4.83-4.72(m,1H),4.51-4.40 and 3.87-3.73(m,1H),3.52(s,2H),3.04-2.66(m,7H),2.44-2.41(m,2H),2.16-0.84(m,26H)。
實施例1(27)(2R)-N-(2-乙酰氧乙基)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.42(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ7.38-7.20(m,5H),5.36-5.26(m,1H),4.38-4.09(m,2H),3.87-3.24(m,5H),3.06-2.65(m,4H),2.44-2.38(m,2H),2.16-0.80(m,29H)。
實施例1(28)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基-3-甲基丁酰胺 TLC:Rf 0.34(甲醇∶二氯甲烷=1∶19)；NMR(CDCl3):δ7.38-7.20(m,5H),6.65-6.55(m,1H),5.66-5.57(m,1H),4.14-4.04(m,1H),3.89-3.75(m,1H),3.49(s,2H),2.83-2.72(m,2H),2.49(d,J=7Hz,2H),2.21-2.09(m,2H),1.98-1.60(m,7H),1.60-1.33(m,15H),1.33-1.10(m,6H),1.05-0.88(m,2H)。
實施例1(29)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(N＇-芐基-N＇-三氟乙酰氨基)哌啶-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 TLC:Rf 0.60(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；NMR(CDCl3):δ7.41-7.11(m,6H),5.39-5.23(m,1H),4.84-4.48(m,4H),4.34-3.93(m,2H),3.21-2.23(m,6H),1.98-0.75(m,23H)。
實施例1(30)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(N＇-芐基-N＇-甲基氨基)哌啶-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 TLC:Rf 0.26(甲醇∶氯仿=1∶49)；NMR(CDCl3):δ7.40-7.20(m,5H),5.44(d,J=8.4Hz,1H),4.86-4.56(m,2H),4.16-3.99(m,1H),3.58(s,2H),3.16-2.40(m,7H),2.19(s,3H),2.00-0.80(m,24H)。
參考例3(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺·2鹽酸鹽 往實施例1制備的化合物(933mg)的二噁烷(2ml)溶液中加入4N鹽酸-二噁烷(10ml)，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物(916mg)。該化合物無需精制即可用于下一步反應(yīng)中。
實施例2(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 在冰冷卻下往參考例3制備的化合物(916mg)和(4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸(0.30ml)的二氯甲烷(11ml)溶液中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(495mg)和1-羥基苯并三唑(396mg)，然后攪拌3小時。反應(yīng)混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制(甲醇∶氯仿=3∶97)，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(1.17g)。
TLC:Rf 0.44(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.34-7.21(5H,m),7.15(1H,d,J=6.6Hz),6.77(1H,br.s),4.67-4.40(4H,m),3.81-3.69(1H,m),3.49(2H,s),3.35-3.12(3H,m),2.82-2.69(3H,m),2.49-2.37(2H,m),2.16-2.09(2H,m),1.93-1.36(19H,m),1.30-1.05(3H,m),0.96-0.85(2H,m)。
實施例3～實施例3(36)按照參考例3→實施例2所述相同的操作步驟，用實施例1～實施例1(30)制備的化合物(在實施例2中用(4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸或相應(yīng)的衍生物)，制得了本發(fā)明的下列化合物。但是，在制備實施例3(36)的化合物時，使用(+)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-2-基羧酸。
實施例3(2R)-N-(4-羥基芐基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2RS)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-2-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.36(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)；NMR(CD3OD):δ7.12(2H,d,J=8.4Hz),6.71(2H,d,J=8.4Hz),5.22(1H,br.s),4.53-4.44(1H,m),4.34(1H,d,J=14.8Hz),4.23(1H,d,J=14.8Hz),3.98-3.86(1H,m),3.77-3.64(1H,m),3.34-2.69(4H,m),2.42(2H,d,J=7.0Hz),1.90-0.83(20H,m)。
實施例3(1)(2R)-N-(4-羥基芐基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.44(乙酸乙酯∶己烷=1∶1):
NMR(CD3OD):δ7.12(2H,d,J=8.4Hz),6.74-6.68(2H,m),4.65-4.44(4H,m),4.31(1H,d,J=14.8Hz),4.23(1H,d,J=14.8Hz),3.35(1H,dd,J=12.2,7.4Hz),3.12(1H,dd,J=12.2,4.8Hz),2.99-2.68(2H,m),2.41(2H,d,J=7.0Hz),1.88-0.81(20H,m)。
實施例3(2)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基甲基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.28(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ7.32-7.20(5H,m),7.11(1H,d,J=8.1Hz),6.96(1H,br.s),4.65-4.44(4H,m),3.49(2H,s),3.30-3.20(4H,m),3.08-2.93(1H,m),2.91-2.81(2H,m),2.74(1H,dd,J=13.8,6.6Hz),2.49-2.32(2H,m),1.98-1.88(2H,m),1.84-1.04(23H,m),0.98-0.82(2H,m)。
實施例3(3)(2R)-N-(3-羥基-4-甲氧基芐基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.38(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)；NMR(CD3OD):δ6.86-6.70(3H,m),4.65-4.45(4H,m),4.25(2H,s),3.81(3H,s),3.35(1H,dd,J=7.2,12.0Hz),3.12(1H,dd,J=4.8,12.0Hz),3.03-2.67(2H,br),2.41(2H,d,J=7.0Hz),1.84-1.58(5H,m),1.53-1.34(10H,m),1.32-0.83(5H,m)。
實施例3(4)(2R)-N-(1-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-基甲基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.44(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.22(2H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,d,J=8.1Hz),6.97(1H,br.s),6.87-6.82(2H,m),4.65-4.45(4H,m),3.80(3H,s),3.45(2H,s),3.30-3.21(4H,m),3.04-2.86(3H,m),2.74(1H,dd,J=13.8,6.3Hz),2.48-2.34(2H,m),1.98-0.82(27H,m)。
實施例3(5)(2R)-N-甲基-N-(1-芐基吡咯烷-3-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.46(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)；NMR(CDCl3):δ7.33-7.22(m,5H),7.19-6.79(br,1H),5.24-4.97(br,1.5H),4.83-4.52(br,2.5H),4.38(d,J=9.6Hz,1H),3.71-3.64(m,1H),3.50(d,J=12.9Hz,1H),3.37-3.16(m,3.5H),2.96-2.11(m,10.5H),1.93-1.64(m,6H),1.48-1.33(m,10H),1.28-0.81(m,5H)。
實施例3(6)(2R)-N-(1-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.34(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.25-7.21(m,2H),7.14(d,J=6.6Hz,1H),6.87-6.83(m,2H),6.72(br.s,1H),4.66.4.43(m,4H)3.81-3.67(m,4H),3.44(s,2H),3.35-3.14(m,3H),2.81-2.69(m,3H),2.50-2.35(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.94-1.35(m,19H),1.30-1.04(m,3H),0.98-0.83(m,2H)。
實施例3(7)(2R)-N-(1-(4-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.36(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3):δ7.38-7.34(m,2H),7.12(d,J=6.6Hz,1H),7.04(br.s,1H),6.91-6.87(m,2H),4.64-4.48(m,4H),4.05-3.92(m,1H),3.83(m,3H),3.37-3.25(m,3H),3.16-2.97(m,2H),2.75(dd,J=13.8,5.7Hz,1H),2.47-2.34(m,2H),2.06-1.35(m,21H),1.31-1.06(m,3H),0.98-0.83(m,2H)。
實施例3(8)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲氧基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.19(甲醇∶二氯甲烷=1∶19)；NMR(CDCl3):δ7.40-7.20(m,5H),6.99(d,J=7Hz,1H),6.83-6.65(m,1H),4.67-4.54(m,2H),4.45-4.36(m,2H),4.02-3.87(m,1H),3.85-3.70(m,1H),3.54-3.40(m,3H),3.33-3.15(m,4H),2.87-2.74(m,2H),2.20.-2.05(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.78-1.62(m,5H),1.62-1.40(m,12H),1.31-1.06(m,3H),1.00-0.82(m,2H)。
實施例3(9)(2R)-N-(2-芐基氨基乙基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.37(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(CD3OD):δ7.36-7.21(m,5H),4.62(d,J=9.0Hz,1H),4.61-4.54(br,1H),4.45(d,J=9.0Hz,1H),4.42(t,J=6.9Hz,1H),3.75(s,2H),3.48-3.27 (m,3H),3.13(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),2.96-2.75(br,2H),2.74(t,J=6.0Hz,2H),2.42(d,J=6.9Hz,2H),1.84-1.61(m,5H),1.57-1.34(m,10H),1.32-1.08(m,3H),0.99-0.86(m,2H)。
實施例3(10)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-芐基哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺 TLC:Rf 0.40(氯仿∶甲醇=19∶1)；NMR(CD3OD):δ7.33-7.22(m,5H),4.99(t,J=6.9Hz,1H),4.64-4.52(m,2H),4.46(d,J=9.0Hz,1H),3.72-3.43(m,6H),3.41-3.29(br,1H),3.10(dd,J=12.0,4.5Hz,1H),2.92(dd,J=13.5,7.5Hz,1H),2.68(dd,J=13.5,6.3Hz,1H),2.52-2.42(m,6H),1.85-1.63(m,5H),1.52-1.36(m,10H),1.33-1.09(m,3H),1.03-0.87(m,2H)。
實施例3(11)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺 TLC:Rf 0.38(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；NMR(CDCl3):δ7.48-6.90(m,11H),5.04-4.97(m,1H),4.84-4.55(m,2H),4.38(d,J=9.3Hz,1H),4.24(s,1H),3.77-3.52(m,4H),3.40-3.34(m,1H),3.26-3.14(m,1H),2.85(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.70(dd,J=13.5,5.4Hz,1H),2.45-2.34(m,6H),1.84-1.32(m,15H),1.29-1.04(m,3H),0.98-0.82(m,2H)。
實施例3(12)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺 TLC:Rf 0.45(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)；NMR(CDCl3):δ7.15(br.s,1H),6.92-6.83(m,4H),5.13-5.07(m,1H),4.72-4.66(m,2H),4.40(d,J=9.3Hz,1H),3.85-3.71(m,7H),3.37(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),3.28-3.17(m,1H),3.12-3.03(m,4H),2.90(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),2.76(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.44(d,J=6.6Hz,2H),1.86-1.59(m,5H),1.54-1.36(m,10H),1.29-1.05(m,3H),0.98-0.85(m,2H)。
實施例3(13)(2R)-N-(1-(4-氟芐基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.56(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.32-7.23(m,2H),7.14(d,J=6.9Hz,1H),7.02-6.95(m,2H),6.79(br.s,1H),4.67-4.40(m,4H),3.82-3.68(m,1H),3.45(s,2H),3.35-3.16(m,3H),2.79-2.69(m,3H),2.50-2.34(m,2H),2.16-2.06(m,2H),1.93-1.36(m,19H),1.30-1.04(m,3H),0.98-0.82(m,2H)。
實施例3(14)(2R)-N-(1-(4-氟苯甲?；?哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.50(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3):δ7.43-7.36(m,2H),7.12-7.05(m,4H),4.63-4.48(m,5H),4.07-3.94(m,1H),3.73(br.s,1H),3.37-3.25(m,3H),3.07(br.s,2H),2.75(dd,J=14.1,6.0Hz,1H),2.47-2.34(m,2H),2.05-1.36(m,19H),1.32-1.05(m,3H),0.98-0.82(m,2H)。
實施例3(15)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺 TLC:Rf 0.42(乙酸乙酯∶己烷=2∶1)；NMR(CDCl3):δ8.22-8.19(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.26(br.s,1H),6.70-6.65(m,1H),5.14-5.07(m,1H),4.86-4.50(m,2H),4.40(d,J=9.3Hz,1H),3.84-3.54(m,8H),3.38(dd,J=11.7,2.7Hz,1H),3.26-3.16(m,1H),2.91(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),2.77(dd,J=13.5,5.7Hz,1H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),1.85-1.58(m,5H),1.54-1.35(m,10H),1.28-1.05(m,3H),0.98-0.83(m,2H)。
實施例3(16)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺 TLC:Rf 0.42(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ8.33-8.31(m,2H),7.10(br.s,1H),6.68-6.66(m,2H),5.12-5.04(m,1H),4.79-4.50(m,2H),4.39(d,J=9.3Hz,1H),3.91-3.61(m,4H),3.49-3.19(m,6H),2.90(dd,J=13.5,7.8Hz,1H),2.77(dd,J=13.5,5.7Hz,1H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),1.89-1.60(m,5H),1.53-1.35(m,10H),1.30-1.05(m,3H),0.99-0.83(m,2H)。
實施例3(17)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((3RS)-4-叔丁氧羰基噻嗎啉-3-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.39(二氯甲烷∶甲醇=93∶7)；NMR(CDCl3):δ7.40-7.20(m,5H),7.12-6.93(m,1H),6.68-6.45(m,1H),5.11-4.93(m,1H),4.54-4.18(m,2H),3.86-3.70(m,1H),3.49(s,2H),3.34-2.60(m,8H),2.57-2.37(m,3H),2.21-2.07(m,2H),1.96-1.35(m,19H),1.31-1.05(m,3H),1.03-0.84(m,2H)。
實施例3(18)(2R)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.38(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CD3OD):δ7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.31-7.27(m,2H),4.66-4.56(m,3H),4.50(d,J=9.3Hz,1H),3.68-3.65(m,4H),3.48(s,2H),3.39(dd,J=12.0,8.1Hz,1H),3.22(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),3.06-2.80(m,2H),2.47-2.42(m,6H),1.86-1.75(m,2H),1.73-1.58(m,3H),1,54-1.36(m,10H),1.30-1.05(m,3H),0.98-0.83(m,2H)。
實施例3(19)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-苯基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺 TLC:Rf 0.50(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)；NMR(CDCl3):δ7.22-7.04(m,3H),6.77-6.71(br,1H),6.67-6.59(br,2H),5.12-5.05(m,1H),4.86-4.55(br,2H),4.48-4.37(m,2H),4.09-3.94(br,1H),3.59-3.50(m,1H),3.39-3.19(m,3H),2.95-2.85(m,2H),2.78-2.70(m,1H),2.45-2.41(m,2H),2.22-2.06(br,2H),1.83-1.06(m,20H),0.98-0.85(m,2H)。
實施例3(20)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4RS)-3-叔丁氧羰基-1,3-全氫化噻嗪-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.33(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；NMR(CD3OD):δ7.40-7.23(m,5H),4.93-4.38(m,4H),3.73-3.57(m,1H),3.53(s,2H),3.05-2.71(m,5H),2.65-2.52(m,1H),2.50-2.34(m,3H),2.23-2.06(m,2H),2.06-1.78(m,5H),1.78-1.35(m,15H),1.31-1.07(m,3H),1.05-0.85(m,2H)。
實施例3(21)(2R)-N-(4-(N＇-甲基-N＇-苯基氨基)芐基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.28(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)
NMR(CDCl3):δ7.32-7.12(m,6H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.97-6.92(m,3H),4.65(dd,J=6.6,4.2Hz,1H),0.8(m,2H),4.45(d,J=9.6Hz,1H),4.41-4.30(m,2H),3.36-3.12(m,6H),2.79(dd,J=13.8,6.3Hz,1H),2.47-2.30(m,2H),1.84-1.56(m,5H),1.47-1.38(m,10H),1.30-1.04(m,3H),0.97-0.78(m,2H)。
實施例3(22)(2R)-N-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.20(乙酸乙酯∶己烷=2∶3)；NMR(CDCl3):δ8.85-8.63(b,1H),7.22-7.08(m,1H),6.88-6.75(m,4H),6.07-5.90(m,1H),4.77-4.45(m,4H),3.74(s,3H),3.40-3.10(m,3H),2.82(dd,J=14,7Hz,1H),2.50-2.28(m,2H),1.84-1.58(m,5H),1.55-1.36(m,10H),1.31-1.04(m,3H),0.99-0.83(m,2H)。
實施例3(23)(2R)-N-氨基-N-芐基-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.20 (乙酸乙酯∶己烷=2∶3)；NMR(CDCl3):δ8.40-8.15(b,1H),7.39-7.24(m,5H),7.15-7.00(m,1H),4.64-4.40(m,4H),3.96(s,2H),3.34-3.20(m,2H),3.20-3.00(b,1H),2.76(dd,J=14,7Hz,1H),2.43(dd,J=12,7Hz,1H),2.40(dd,J=14,7Hz,1H),1.86-1.55(m,5H),1.55-1.35(m,10H),1.30-1.03(m,3H),0.98-0.83(m,2H)。
實施例3(24)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4S)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.63(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.34-7.23(m,5H),7.14(d,J=6.9Hz,1H),6.58(br.s,1H),4.70(dd,J=6.3,3.0Hz,1H),4.63(d,J=9.3Hz,1H),4.52-4.43(m,2H),3.84-3.71(m,1H),3.49(s,2H),3.35(dd,J=11.7,3.0Hz,1H),3.26-3.04(m,2H),2.84-2.70(m,3H),2.49(dd,J=12.9,6.6Hz,1H),2.42(dd,J=12.9,6.9Hz,1H),2.17-2.07(m,2H),1.94-1.37(m,19H),1.32-1.04(m,3H),1.00-0.84(m,2H)。
實施例3(25)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.46(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.36-7.22(m,5H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),6.58(br.s,1H),4.70(dd,J=6.3,3.0Hz,H),4.63(d,J=9.3Hz,1H),4.52-4.43(m,2H),3.83-3.70(m,1H),3.49(s,2H),3.35(dd,J=11.7,3.0Hz,1H),3.24-3.06(m,2H),2.81-2.70(m,3H),2.49(dd,J=12.9,6.6Hz,1H),2.42(dd,J=12.9,6.9Hz,1H),2.17-2.07(m,2H),1.93-1.37(m,19H),1.31-1.04(m,3H),0.99-0.84(m,2H)。
實施例3(26)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4S)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.38(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.34-7.21(m,5H),7.15(d,J=6.9Hz,1H),6.78(br.s,1H),4.67-4.44(m,4H),3.82-3.68(m,1H),3.50(s,2H),3.32(dd,J=12.0,3.9Hz,1H),3.27(dd,J=12.0,6.3Hz,1H),3.19(br.s,1H),2.82-2.69(m,3H),250-2.34(m,2H),2.17-2.08(m,2H),1.93-1.36(m,19H),1.31-1.04(m,3H),0.99-0.82(m,2H)。
實施例3(27)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)戊基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.48(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(CD3OD):δ7.32-7.22(m,5H),4.64-4.43(m,4H),3.70-3.58(m,1H),3.52(s,2H),3.39-3.37(m,1H),3.14.(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),2.95-2.69(br,4H),2.56(d,J=7.2Hz,2H),2.17-1.96(m,3H),1.85-1.75(m,4H),1.68-1.46(m,15H),1.32-1.17(m,2H)。
實施例3(28)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)庚基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.35(氯仿∶甲醇=19∶1)；NMR(CD3OD):δ7.33-7.00(m,5H),4.65-4.41(m,4H),3.72-3.58(m,1H),3.52(s,2H),3.37.(dd,J=12.0,7.6Hz,1H),3.14(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),2.95-2.67(br,4H),2.46(d,J=6.6Hz,2H),2.20-2.07(m,2H),1.87-1.16(m,26H)。
實施例3(29)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基-5,5-二甲基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.40(二氯甲烷∶甲醇=93∶7)；
NMR(CD3OD):δ7.40-7.20(m,5H),4.69-4.39(m,3H),4.10(s,1H),3.70-3.58(m,1H),3.52(s,2H),2.96-2.65(m,4H),2.50-2.40(m,2H),2.19-2.04(m,2H),1.91-1.08(m,28H),1.03-0.87(m,2H)。
實施例3(30)(2R)-N-(2-乙酰氧乙基)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基碳氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.50(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ7.36-6.80(m,6H),5.14 5.04(m,1H),4.85-4.53(m,2H),4.40-4.25(m,1H),4.22-4.10(m,2H),3.86-3.11(m,7H),3.04-2.65(m,4H),2.44-2.41(m,2H),2.16-0.82(m,29H)。
實施例3(31)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-3-甲基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.18(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)；NMR(CDCl3):δ7.40-7.20(m,6H),6.80-6.63(b,1H),4.66(dd,J=8,3Hz,1H),4.69-4.52(m,1H),4.46(d,J=10Hz,1H),4.35-4.20(m,1H),3.84-3.69(m,1H),3.49(s,2H),3.33(dd,J=14,3Hz,1H),3.25(dd,J=14,8Hz,1H),2.86-2.73(m,2H),2.55-2.32(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.96-1.60(m,9H),1.60-1.33(m,13H),1.33-1.05(m,6H),1.03-0.85(m,2H)。
實施例3(32)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(N＇-芐基-N＇-三氟乙酰氨基)哌啶-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺 TLC:Rf 0.26(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)；NMR(CDCl3):δ7.50-6.80(m,6H),5.05-4.94(m,1H),4.77-4.56(m,5H),4.38-4.35(m,1H),4.25-3.96(m,2H),3.39-2.96(m,3H),2.91-2.35(m,5H),1.94-0.80(m,24H)。
實施例3(33)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2RS,4R)-3-叔丁氧羰基-2-甲基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.42(二氯甲烷∶甲醇=9∶1)；NMR(CDCl3):δ7.35-7.20(m,6H),6.93-6.78(b,1H),5.19(q,J=6Hz,1H),4.68(1,J=6Hz,1H),4.54-4.42(m,1H),3.83-3.68(m,1H),3.50(s,2H),3.41-3.10(m,3H),2.85-2.68(m,3H),2.50-2.32(m,2H),2.18-2.07(m,2H),1.93-1.33(m,22H),1.33-1.03(m,3H),0.98-0.80(m,2H)。
實施例3(34)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(N＇-芐基-N＇-甲基氨基)哌啶-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺 TLC:Rf 0.76(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ7.58-7.46(m,5H),5.08-4.95(m,1H),4.78-4.04(m,7H),3.74-3.57(m,1H),3.45-3.06(m,3H),3.01-2.86(m,1H),2.82-2.64(m,5H),2.50-2.43(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.06-0.86(m,24H)。
實施例3(35)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(2RS)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-2-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.36(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)；NMR(CDCl3):δ7.37-7.20(m,5H),6.93-6.73(b,1H),6.73-6.35(b,1H),5.24(b)and5.19(s)(1H),4.48-4.35(m,1H),3.93-3.70(m,3H),3.53-3.47(m,2H),3.33-2.92(m,3H),2.85-2.63(m,3H),2.56-2.38(m,2H),2.21-2.07(m,2H),1.95-1.35(m,19H),1.33-1.03(m,3H),1.00-0.83(m,2H)。
實施例3(36)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(3-叔丁氧羰基噻唑烷-2-基羰氨基)丙酰胺 (雖然沒有測定*的絕對構(gòu)型，但所述化合物是單一的旋光異構(gòu)體)。
D=+27.26(c0.50,CHCl3)；TLC:Rf 0.26(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)NMR(CDCl3):δ7.37-7.20(m,5H),6.90-6.76(b,1H),6.67-6.45(b,1H),5.20(s,1H),4.48-4.35(m,1H),3.93-3.70(m,3H),3.49(s,2H),3.34-2.94(m,3H),2.84-2.63(m,3H),2.56-2.41(m,2H),2.20-2.06(m,2H),1.94-1,36(m,19H),1.31-1.05(m,3H),1.01-0.84(m,2H)。
實施例4(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基甲基)氨基)丙酰胺 參考例3制備的化合物(600mg)和N-甲基嗎啉(131mg)溶解于乙醇(5ml)中，依次加入(4R)-3-叔丁氧羰基-4-甲酰基噻唑烷(304mg)和氰基硼氫化鈉(124mg)。往反應(yīng)混合物中加入乙酸使pH達(dá)到5.5后在室溫攪拌一夜。往反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制(氯仿∶甲醇=40∶1)，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(553mg)。
TLC:Rf 0.48(氯仿∶甲醇=19∶1)；NMR(CD3OD):δ7.33-7.20(m,5H),4.55(d,J=9.3Hz,1H),4.38-4.22(m,1H),4.20(d,J=9.3Hz,1H),3.77-3.60(m,1H),3.53(s,2H),3.19(dd,J=7.5,5.7Hz,1H),3.12-2.57(m,8H),2.42(d,J=6.6Hz,2H),2.24-2.08(m,2H),1.93-0.82(m,15H),1.47(s,9H)。
實施例4(1)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((3-叔丁氧羰基噻唑烷-2-基甲基)氨基)丙酰胺 按照實施例4所述相同的操作步驟，用(+)-3-叔丁氧羰基-2-甲酰基噻唑烷代替實施例4中的(4R)-3-叔丁氧羰基-4-甲?；邕蛲椋玫骄哂邢铝形镄詳?shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
(雖然沒有測定*的絕對構(gòu)型，但所述化合物是單一的旋光異構(gòu)體)。
D=-13.46(c0.50,CHCl3)；TLC:Rf 0.33(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)
NMR(CDCl3):δ7.48(d,J=10Hz,1H),7.35-7.20(m,5H),5.18-5.05(m,1H),4.10-3.88(m,1H),3.88-3.65(m,1H),3.61-3.47(m,3H),3.19-2.71(m,8H),2.58(dd,J=14,9Rz,1H),2.41(dd,J=12.6Hz,1H),2.39(dd,J=12.6Hz,1H),2.23-2.05(m,2H),1.98-1.30(m,19H),1.30-1.05(m,3H),1.05-0.80(m,2H)。
實施例5(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2鹽酸鹽 往實施例2制備的化合物(615mg)的二噁烷(5ml)溶液中加入4N鹽酸二噁烷(6ml)，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(590mg)。
TLC:Rf 0.49(甲醇∶氯仿=1∶9)NMR(CD3OD):δ8.49-8.43(1H,m),7.58-7.46(5H,m),4.64-4.52(1H,m),4.48-4.38(3H,m),4.11-3.84(1H,m),3.62-3.49(4H,m),3.40-3.22(2H,m),3.16-3.06(2H,m),2.98-2.74(2H,m),2.52-2.45(2H,m),2.18-2.03(2H,m),1.92-1.61(7H,m),1.52-1.37(1H,m),1.32-1.08(3H,m),1.04-0.90(2H,m)。
實施例5(1)～實施例5(11)按照實施例5所述相同的操作步驟，用實施例3(2)～實施例3(6)、實施例3(8)～實施例3(10)、實施例3(19)、實施例3(29)和實施例3(31)制備的化合物，制得了本發(fā)明的下列化合物。
實施例5(1)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2鹽酸鹽 TLC:Rf 0.27(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ8.39(1H,t,J=12.0Hz),7.57-7.46(5H,m),4.60(1H,t,J=6.9Hz),4.47-4.38(4H,m),4.30(2H,s),3.76-3.46(6H,m),3.28-2.88(6H,m),2.79(1H,dd,J=13.8,7.8Hz),2.47(2H,d,J=6.9Hz),2.06-1.60(8H,m),1.55-1.38(3H,m),1.33-1.09(3H,m),1.03-0.88(2H,m)。
實施例5(2)(2R)-N-(1-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-基甲基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2鹽酸鹽 TLC:Rf 0.31(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ8.39(1H,t,J=6.0Hz),7.46-7.42(2H,m),7.02-6.98(2H,m),4.62-4.57(1H,m),4.47-4.38(3H,m),4.23(2H,s),3.82(3H,s),3.62-3.55(2H,m),3.49-3.45(2H,m),3.28-3.04(4H,m),2.98-2.77(4H,m),2.49-2.46(2H,m),2.06-0.86(18H,m)。
實施例5(3)(2R)-N-(1-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2鹽酸鹽 TLC:Rf 0.25(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ8.44(d,J=6.9Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.04-6.99(m,2H),4.64-4.54(m,1H),4.48-4.38(m,3H),4.24(s,2H),4.10-3.84(m,1H),3.82(s,3H),3.68-3.47(m,3H),3.36-3.22(m,1H),3.12-3.02(m,2H),2.98-2.74(m,2H),2.51-2.45(m,2),2.18-2.01(m,2H),1.90-1.60(m,7H),1.52-1.37(m,1H),1.34-1.08(m,3H),1.05-0.87(m,2H)。
實施例5(4)(2R)-N-(3-羥基-4-甲氧基芐基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2鹽酸鹽 TLC:Rf 0.21(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)；NMR(CD3OD):δ6.86-6.70(m,3H),4.62-4.49(m,2H),4.43(d,J=10.0Hz,1H),4.40(d,J=10.0Hz,1H),4.26(s,2H),3.82(s,3H),3.57(dd,J=12.0,7.2Hz,1H),3.22(dd,J=12.0,7.2Hz,1H),2.92(dd,J=14.0,6.6Hz,1H),2.78(dd,J=14.0,8.2Hz,1H),2.43(d,J=6.8Hz,2H),1.87-1.56(m,5H),1.54-0.80(m,6H)。
實施例5(5)(2R)-N-甲基-N-(1-芐基吡咯烷-3-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2鹽酸鹽 TLC:Rf 0.44(氯仿∶甲醇∶氨=9∶1∶0.1)NMR(CD3OD):δ7.58-7.43(m,5H),4.65-4.12(m,6H),3.95-3.19(m,9H),3.03-2.12(m,7H),1.90-1.59(m,5H),1.57-0.80(m,6H)。
實施例5(6)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2鹽酸鹽 TLC:Rf 0.46(甲醇∶二氯甲烷=1∶9)；NMR(CD3OD):δ7.60-7.47(m,5H),4.67-4.29(m,6H),4.13-3.86(m,1H),3.79-3.45(m,6H),3.40)-3.20(m,2H),3.18-3.04(m,2H),2.18-2.00(m,2H),1.93-1.47(m,8H),1.36-1.07(m,3H),1.03-0.84(m,2H)。
實施例5(7)(2R)-N-(2-芐基氨基乙基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2鹽酸鹽 TLC:Rf 0.21(氯仿∶甲醇∶氨=9∶1∶0.1)NMR(CD3OD):δ7.55-7.43(m,5H),4.62(dd,J=7.5,6.9Hz,1H),4.47(dd,J=8.1,6.0Hz,1H),4.41(s,2H),4.27(s,2H),3.67-3.48(m,3H),3.31(dd,J=12.0,6.9Hz,1H),3.22(t,J=6.0Hz,2H),2.97(dd,J=13.8,6.0Hz,1H),2.83(dd,J=13.8,8.1Hz,1H),2.47(d,J=6.6Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.54-1.38(m,1H),1.33-1.08(m,3H),1.02-0.89(m,2H)。
實施例5(8)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-芐基哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺·2鹽酸鹽 TLC:Rf 0.32(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(DMSO-d6):δ12.0-11.56(br,1H),10.82-9.58(br,1H),9.37-9.14(br,1H),7.65-7.62(m,2H),7.44-7.42(m,3H),4.78(dd,J=14.1,6.9Hz,1H),4.51-4.22(m,5H),4.15-3.04(m,10H),2.83(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.65(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.40(d,J=6.6Hz,2H),1.75-1.57(m,5H),1.44-1.29(m,1H),1.23-1.00(m,3H),0.92-0.80(m,2H)。
實施例5(9)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-苯基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺·2鹽酸鹽 TLC:Rf 0.54(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(CD3OD):δ7.63-7.52(m,5H),5.02(t,J=7.2Hz,1H),4.65-4.38(m,4H),4.27-4.14(br,1H),3.92-3.82(m,1H),3.67-3.53(m,1H),3.35-3.17(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.79-2.69(m,2H),2.50-2.43(m,2H),2.14-2.00(m,2H),1.93-1.59(m,7H),1.53-1.08(m,4H),1.02-0.87(m,2H)。
實施例5(10)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-5,5-二甲基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2鹽酸鹽 TLC:Rf 0.43(二氟甲烷∶甲醇=9∶1)；
NMR(CD3OD):δ7.60-7.45(m,5H),4.55-4.46(m,3H),4.40 and 4.31(s,2H),4.20 and 4.18(s,1H),4.10-4.05 and 3.98-3.84(m,1H),3.56-3.45 and 3.41-3.33(m,2H),3.41-3.33 and 3.18-3.05(m,2H),3.00-2.76(m,2H),2.52 and 2.48(d,J=7Hz,2H),2.19-2.00(m,2H),1.95-1.56(m,10H),1.54-1.09(m,7H),1.06-0.88(m,2H)。
實施例5(11)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-3-甲基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丁酰胺·2鹽酸鹽 TLC:Rf 0.48(二氯甲烷∶甲醇=9∶1)；NMR(CD3OD):δ7.60-7.45(m,5H),4.66-4.58(m,1H),4.51 and 4.31(s,2H),4.48-4.37(m,2H),4.13-4.06 and 3.98-3.85(m,1H),3.75-3.45 and 3.44-3.32(m,4),3.44-3.32 and 3.25-3.04(m,4H),2.53 and 2.48(d,J=7Hz,2H),2.20-2.05(m,2H),1.93-1.60(m,7H),1.50-1.08(m,10H),1.08-0.89(m,2H)。
實施例6(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-芐基哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺 實施例5(8)制備的化合物(566mg)分散于乙酸乙酯(20ml)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，然后在室溫下攪拌5分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘留物在減壓下干燥，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(378mg)。
TLC:Rf 0.32(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(CD3OD):δ7.34-7.22(m,5H),4.97(t,J=6.6Hz,1H),4.18(d,J=9.3Hz,1H),4.13(d,J=9.3Hz,1H),4.05(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.69-3.53(m,6H),3.15(dd,J=10.5,4.8Hz,1H),3.03(dd,J=10.5,7.5Hz,1H),2.90(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.71(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.57-2.40(m,6H),1.84-1.63(m,5H),1.49-1.09(m,4H),1.00-0.87(m,2H)。
實施例6(1)(2R)-N-(2-芐基氨基乙基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺
按照實施例6所述相同的操作步驟，用實施例5(7)制備的化合物，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
TLC:Rf 0.26(氯仿∶甲醇∶氨=9∶1∶0.1)NMR(CD3OD):δ7.36-7.21(m,5H),4.40(dd,J=7.2,6.0Hz,1H),4.21-4.40(m,3H),3.76(s,2H),3.39-3.34(m,2H),3.21(dd,J=10.5,4.5Hz,1H),3.01(dd,J=10.5,7.2Hz,1H),2.90(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.79(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),2.74(t,J=6.3Hz,2H),2.40(d,J=6.9Hz,2H),1.83-1.62(m,5H),1.48-1.08(m,4H),0.98-0.85(m,2H)。
實施例7～實施例7(11)按照實施例5→實施例6所述相同的操作步驟，用實施例3(7)、實施例3(11)～實施例3(16)、實施例3(18)～實施例3(19)、實施例3(21)、實施例3(23)和實施例4制備的化合物，制得了本發(fā)明的下列化合物。
實施例7(2R)-N-(1-(4-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.54(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.86(d,J=7.5Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),6.93-6.89(m,2H),6.65(d,J=7.5Hz,1H),4.41-4.33(m,1H),4.27(d,J=9.9Hz,1H),4.21-4.17(m,1H),4.06-3.95(m,2H),3.83(s,3H),3.43(dd,J=11.1,4.2Hz,1H),3.15-3.02(m,3H),2.90(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.79(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),2.46(d,J=6.9Hz,2H),2.06-1.60(m,7H),1.53-1.38(m,3H),1.31-1.05(m,3H),0.99-0.86(m,2H)。
實施例7(1)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺 TLC:Rf 0.58(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ7.82(d,J=8.7Hz,1H),7.42-7.37(m,4H),7.31-7.26(m,4H),7.22-7.17(m,2H),5.03-4.95(m,1H),4.27-4.21(m,2H),4.14-4.10(m,1H),4.06(d,J=9.9Hz 1H),3.67-3.59(m,4H),3.41(dd,J=10.8,4.5Hz,1H),3.11(dd,J=10.8,7.8Hz,1H),2.85(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.69(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.48-2.32(m,6H),1.84-1.32(m,6H),1.28-1.04(m,3H),0.96-0.82(m,2H)。
實施例7(2)(2R)-N-(1-(4-氟苯甲?；?哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.30(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ7.87(d,J=7.5Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.14-7.06(m,2H),6.63(d,J=7.2Hz,1H),4.64-4.19(m,4H),4.07-3.96(m,2H),3.44(dd,J=10.5,3.9Hz,1H),3.20-3.00(m,3H),2.90(dd,J=13.8,6.6Hz,1H),2.79(dd,J=13.8,7.5Hz,1H),2.46(d,J=6.9Hz,2H),2.06-1.62(m,5H),1.52-1.38(m,3H),1.31-1.06(m,3H),1.00-0.85(m,2H)。
實施例7(3)(2R)-N-(1-(4-氟芐基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.52(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.04-6.97(m,2H),6.44(d,J=8.1Hz,1H),4.39-4.32(m,1H),4.26(d,J=9.6Hz,1H),4.17(dd,J=7.8,3.9Hz,1H),4.05(d,J=9.6Hz,1H),3.86-3.73(m,1H),3.47(s,2H),3.42(dd,J=11.1,4.2Hz,1H),3.12(dd,J=11.1,7.8Hz,1H),2.89(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.83-2.72(m,3H),2.47(d,J=6.6Hz,2H),2.15(t,J=10.8Hz,2H),1.96-1.37(m,10H),1.32-1.05(m,3H),0.99-0.84(m,2H)。
實施例7(4)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺 TLC:Rf 0.50(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ7.85(d,J=8.7Hz,1H),6.92-6.83(m,4H),5.11-5.04(m,1H),4.27(d,J=9.9Hz,1H),4.15(dd,J=7.5,4.2Hz,1H),4.07(d,J=9.9Hz,1H),3.89-3.70(m,7H),3.44(dd,J=10.8,4.2Hz,1H),3.18-3.01(m,5H),2.90(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.76(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.42(d,J=6.9Hz,2H),1.85-1.58(m,5H),1.49-1.35(m,1H),1.29-1.05(m,3H),0.98-0.83(m,2H)。
實施例7(5)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺 TLC:Rf 0.38(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ8.22-8.19(m,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),6.71-6.64(m,2H),5.12-5.04(m,1H),4.27(d,J=9.9Hz,1H),4.15(dd,J=7.5,4.2Hz,1H),4.07(d,J=9.9Hz,1H),3.85-3.54(m,8H),3.44(dd,J=10.8,4.2Hz,1H),3.12(dd,J=10.8,7.5Hz,1H),2.91(dd,J=13.2,6.9Hz,1H),2.76(dd,J=13.2,6.3Hz,1H),2.42(d,J=6.9Hz,2H),1.86-1.59(m,6H),1.50-1.35(m,1H),1.30-1.04(m,3H),0.99-0.84(m,2H)。
實施例7(6)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)已基甲硫基-1-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺 TLC:Rf 0.51(甲醇∶氯仿=2∶8)；NMR(CDCl3):δ8.32(dd,J=5.1,1.8Hz,2H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),6.67(dd,J=5.1,1.8Hz,2H),5.09-5.01(m,1H),4.27(d,J=9.9Hz,1H),4.19-4.14(m,1H),4.05(d,J=9.9Hz,1H),3.90-3.74(m,4H),3.52-3.32(m,5H),3.12(dd,J=10.8,7.8Hz,1H),2.90(dd,J=13.2,7.5Hz,1H),2.77(dd,J=13.2,6.3Hz,1H),2.42(d,J=6.9Hz,2H),2.02-1.60(m,6H),1.50-1.34(m,1H),1.30-1.04(m,3H),1.00.0.84(m,2H)。
實施例7(7)(2R)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.24(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ8.70(br.s,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),4.58(dd,J=14.4,7.2Hz,1H),4.31-4.23(m,2H),4.08(d,J=9.9Hz,1H),3.71-3.68(m,4H),3.50-3.46(m,3H),3.14(dd,J=10.8,7.8Hz,1H),3.00(dd,J=13.8,6.6Hz,1H),2.91(dd,J=13.8,6.9Hz,1H),2.49(d,J=6.9,2H),2.44-2.41(m,4H),1.87-1.59(m,5H),1.54-1.38(m,1H),1.30-1.04(m,3H),1.00-0.84(m,2H)。
實施例7(8)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-苯基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺 TLC:Rf 0.51(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(CDCl3):δ7.85(t,J=7.5Hz,1H)7.21-7.16(m,2H),6.73(t,J=7.2Hz,1H),6.61(d,J=7.5Hz,2H),5.11-5.02(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.27(d,J=9.9Hz,1H),4.18-4.01(m,3H),3.60-3.51(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.33-3.23(m,1H),3.13(dd,J=10.8,7.5Hz,1H),3.01-2.85(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.44-2.40(m,2H),2.22-2.07(br,2H),1.82-1.06(m,11H),0.98-0.86(m,2H)。
實施例7(9)(2R)-N-(4-(N＇-甲基-N＇-苯基氨基)芐基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.56(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.19-7.14(m,2H),7.05-6.92(m,5H),6.76(t,J=5.7Hz,1H),4.46(dd,J=14.7,7.2Hz,1H),4.39-4.37(m,2H),4.26(d,J=9.9Hz,1H),4.15(dd,J=7.2,3.9Hz,1H),4.05(d,J=9.9Hz,1H),3.40(dd,J=10.8,3.9Hz,1H),3.30(s,3H),3.09(dd,J=10.8,7.8Hz,1H),2.92(dd,J=13.8,6.3Hz,1H),2.83(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),2.54-2.37(m,3H),1.86-1.58(m,5H),1.51-1.36(m,1H),1.30-1.04(m,3H),0.99-0.83(m,2H)。
實施例7(10)(2R)-N-氨基-N-芐基-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.22(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)；NMR(CDCl3):δ7.88(bs,1H),7.78(d,J=8Hz,1H),7.39-7.25(m,5H),5.00-4.65(b,1H),4.37(q,J=8Hz,1H),4.25(d,J=11Hz,1H),4.12(dd,J=7,4Hz,1H),4.02(d,J=11Hz,1H),3.98(s,2H),3.41(dd,J=11,4Hz,1H),3.09(dd,J=11,8Hz,1H),2.85(dd,J=14,6Hz,1Hz),2.80(dd,J=14,6Hz,1H),2.53-2.25(b,1H),2.42(d,J=7Hz,2H),1.85-1.50(m,5H),1.50-1.34(m,1H),1.30-1.03(m,3H),1.00-0.83(m,2H)。
實施例7(11)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(((4R)-噻唑烷-4-基甲基)氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.47(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(CD3OD):δ7.33-7.20(m,5H),4.14(d,J=9.4Hz,1H),4.05(d,J=9.4Hz,1H),3.77-3.52(m,2H),3.52(s,2H),3.18(dd,J=7.5,5.7Hz,1H),2.97(dd,J=10.2,6.2Hz,1H),2.92-2.50(m,7H),2.42(d,J=6.6Hz,2H),2.23-2.07(m,2H),1.90-0.80(m,15H)。
實施例8(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 往實施例2制備的化合物(1.2419)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入0.1N鹽酸-乙酸乙酯(20.6ml)溶液，然后濃縮。殘留物用乙酸乙酯-己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(1.11g)。
TLC:Rf 0.60(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(DMSO-d6):δ10.74(br.s,1H),8.39-8.14(m,2H),7.60-7.57(m,2H),7.45-7.43(m,3H),4.59-4.21(m,6H),3.80-3.66(m,1H),3.42-3.12(m,3H),3.06-2.91(m,3H)2.75-2.56(m,2H),2.40(d,J=6.6Hz,2H),1.94-1.52(m,9H),1.45-1.00(m,13H),0.95-0.79(m,2H)。
實施例9～實施例9(4)按照實施例2→實施例8所述相同的操作步驟，用參考例3制備的化合物，及用實施例1(26)制備的化合物按照參考例3所述相同的操作步驟制備的化合物，制得了本發(fā)明的下列化合物。
實施例9(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-異丙氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.50(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ7.35-7.24(m,5H),4.98-4.82(m,1H),4.66(d,J=9.0Hz,1H),4.62(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),4.51(d,J=9.0Hz,1H),4.44(dd,J=7.5,6.3Hz,1H),3.74-3.58(m,3H),3.38(dd,J=12.0,7.5Hz,1H),3.15(dd,J=12.0,4.5Hz,1H),2.98-2.69(m,4H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),2.30-2.20(m,2H),1.93-1.78(m,4H),1.76-1.36(m,6H),1.34-1.08(m,9H),1.02-0.86(m,2H)。
實施例9(1)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-N-甲基-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.38(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CD3OD):δ7.59-7.46(m,5H),5.10-4.89(m,1H),4.63-4.42(m,4H),4.35 and 4.32(s,2H),3.64-3.50(m,2H),3.42-3.28(m,1H),3.26-2.68(m,8H),2.47-2.42(m,2H),2.28-1.60(m,8H),1.54-0.84(m,16H)。
實施例9(2)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-2,2-二甲基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·2鹽酸鹽 TLC:Rf 0.30(二氯甲烷∶甲醇=93∶7)；NMR(CD3OD):δ7.60-7.45(m,5H),4.80-4.72(m,1H),4.63-4.57 and4.50-4.43(m,1H),4.41 and 4.31(s,2H),4.13-4.06 and 3.99-3.86(m,1H),3.80-3.68(m,1H),3.56-3.33(m,3H),3.19-3.05(m,2H),3.00-2.74(m,2H),2.51 and 2.47(d,J=7Hz,2H),2.18-2.02(m,2H),1.95-1.60(m,13H),1.52-1.37(m,1H),1.37-1.08(m,3H),1.05-0.88(m,2H)。
實施例9(3)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷-2-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.72(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ8.27-7.82(m,2H),7.54-7.48(m,5H),5.24(d,J=52.5Hz,1H),4.46-4.23(m,4H),4.05-3.67(m,2H),3.60-3.03(m,5H),2.99-2.68(m,2H),2.63-2.30(m,4H),2.22-0.86(m,24H)。
實施例9(4)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基-4,4-二氟吡咯烷-2-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.32(甲醇∶氯仿=3∶97)；NMR(CD3OD):δ8.46-8.02(m,2H),7.58-7.46(m,5H),4.47-4.31(m,4H),3.98-3.64(m,3H),3.56-3.46(m,2H),3.44-3.04(m,5H),2.94-2.64(m,3H),2.54-2.30(m,3H),2.18-2.00(m,2H),1.90-0.86(m,24H)。
實施例10(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-(2-甲基丙氧羰基)噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 在冰冷卻下往實施例5制備的化合物(352mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中依次加入N-甲基嗎啉(0.14ml)和氯甲酸異丁酯(0.85ml)，然后在室溫下攪拌一夜。往反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，用二氯甲烷(10ml)萃取。萃取液用飽和食鹽水(15ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(304mg)。
TLC:Rf 0.46(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(CD3OD):δ7.33-7.22(m,5H),4.69(d,J=9.0Hz,1H),4.64(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),4.53(d,J=9.0Hz,1H),4.44(dd,J=7.8,6.3Hz,1H),3.99-3.78(br,2H),3.69-3.58(m,1H),3.52(s,2H),3.42-3.36(m,1H),3.16(dd,J=11.7,4.8Hz,1H),2.99-2.69(br,4H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),2.17-2.09(m,2H),2.03-1.36(m,11H),1.33-1.09(m,3H),1.01-0.88(m,8H)。
實施例10(1)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-甲氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 按照實施例10所述相同的操作步驟，用實施例5制備的化合物，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
TLC:Rf 0.36(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ7.34-7.22(m,5H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),6.65(br.s,1H),4.76-4.62(m,2H),4.52-4.40(m,2H),3.83-3.72(m,4H),3.50(s,2H),3.33(dd,J=12.0,3.9Hz,1H),3.27(dd,J=12.0,6.9Hz,1H),3.16-3.02(m,1H),2.86-2.72(m,3H),2.48(dd,J=12.3,6.6Hz,1H),2.43(dd,J=12.3,6.9Hz,1H),2.17-2.08(m,2H),1.94-1.36(m,10H),1.32-1.05(m,3H),1.00-0.84(m,2H)。
實施例11～實施例11(2)按照實施例10→實施例8所述相同的操作步驟，用實施例5制備的化合物制得了本發(fā)明的下列化合物。
實施例11(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-新戊?；邕蛲?4-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.49(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(DMSO-d6,100℃):δ10.94-10.63(br,1H),8.05-7.74(br,2H),7.67-7.57(m,2H),7.45-7.43(m,3H),5.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),4.98(d,J=9.0Hz,1H),4.53(d,J=9.0Hz,1H),4.44-4.33(br,1H),4.30-4.15(br,2H),3.83-3.66(br,1H),338-3.20(m,3H),3.09(dd,J=11.5,4.5Hz,1H),3.06-2.92(br,2H),2.85-2.72(br,2H),2.43(d,J=6.5Hz,2H),2.12-1.84(br,4H),1.77-1.58(m,5H),1.46-1.38(m,1H),1.27-1.09(m,12H),0.99-0.91(m,2H)。
實施例11(1)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-(3-甲基丁?；?噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.51(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(DMSO-d6,100℃):δ10.89-10.60(br,1H),8.14-7.74(br,2H),7.62-7.60(m,2H),7.48-7.43(m,3H),4.85(dd,J=7.0,4.5Hz,1H),4.80(d,J=95Hz,1H),4.58-4.33(br,2H),4.32-4.16(br,2H),3.82-3.66(br,1H),3.39-3.24(br,3H),3.14-3.11(m,1H),3.09-2.92(br,2H),2.87-2.69(br,2H),2.43(d,J=7.0Hz,2H),2.32-2.14(br,2H),2.09-1.83(m,5H),1.77-1.57(m,5H),1.47-1.38(m,1H),1.26-1.10(m,3H),0.99-0.92(m,8H)。
實施例11(2)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-(2-甲基丙?；?噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.52(氯仿∶甲醇=9∶1)；NMR(DMSO-d6,100℃):δ10.92-10.65(br,1H),8.06-7.71(br,2H),7.62-7.60(m,2H),7.45-7.43(m,3H),4.88-4.82(m,2H),4.56-4.46(br,1H),4.44-4.33(br,1H),4.31-4.14(br,2H),3.83-3.72(br,1H),3.40-3.26(br,3H),3.16-3.12(m,1H),3.10-2.92(br,2H),2.87-2.69(br,2H),2.51-2.48(m,1H),2.43(d,J=6.5Hz,2H),2.00-1.83(m,9H),1.46-138(m,1H),1.26-0.91(m,11H)。
實施例12(2R)-N-(2-羥基乙基)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 往實施例3(30)制備的化合物(160mg)的甲醇(4ml)溶液中加入碳酸鉀(64mg)，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加入到水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制(甲醇∶氯仿=1∶40)。按照實施例8所述相同的操作步驟，用該精制產(chǎn)物得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(120mg)。
TLC:Rf 0.34(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CD3OD):δ7.49(s,5H),5.19-4.93(m,1H),4.66-4.54(m,2H),4.49-4.43(m,1H),4.34-3.98(m,3H),3.84-3.27(m,8H),3.22-2.87(m,4H),2.78-2.64(m,1H),2.47-2.28(m,3H),2.13-1.60(m,8H),1.53-1.09(m,12H),1.01-0.85(m,3H)。
實施例12(1)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-芐基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺·鹽酸鹽 按照實施例12所述相同的操作步驟，用實施例3(32)制備的化合物得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
TLC:Rf 0.47(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ7.54-7.44(m,5H),5.04-4.94(m,1H),4.70-4.52(m,3H),4.48-4.43(m,1H),4.38-4.16(m,3H),3.56-3.32(m,2H),3.26-3.18(m,1H),3.17-3.07(m,1H),2.99-2.88(m,1H),2.80-2.67(m,2H),2.49-2.44(m,2H),2.36-2.18(m,2H)1.90-0.85(m,22H)。
實施例13(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(((4R)-3-(3-甲基丁?；?噻唑烷-4-基甲基)氨基)丙酰胺·2鹽酸鹽
按照實施例4→實施例8所述相同的操作步驟，用參考例3制備的化合物得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
TLC:Rf 0.49(二氯甲烷∶甲醇=93∶7)；NMR(CD3OD):δ7.60-7.45(m,5H),4.77-4.66(m,2H),4.63-4.55(m,1H),4.42 and 4.32(s,2H),4.24-4.18 and 4.09-3.94(m,2H),3.58-3.48(m,2H),3.42-3.22(m,4H),3.20-2.73(m,4H),2.62-2.50(m,2H),2.38-2.32(m,2H),2.25-2.03(m,3H),1.98-1.62(m,7H),1.58-1.42(m,1H),1.38-1,10(m,3H),1.08-0.90(m,8H)。
實施例14～實施例14(1)按照實施例1所述相同的操作步驟，使參考例1制備的化合物或相應(yīng)的衍生物與實施例1中的4-氨基-1-芐基哌啶或相應(yīng)的胺衍生物反應(yīng)，制得了本發(fā)明的下列化合物。
實施例14(2R)-N-(1-(4-甲基芐基)哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 TLC:Rf 0.26(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CD3OD):δ7.21-7.10(m,4H),4.16-4.09(m,1H),3.73-3.58(m,1H),3.47(s,2H),2.89-2.77(m,3H),2.66(dd,J=13.6,7.8Hz,1H),2.43(d,J=6.8Hz,2H),2.31(s,3H),2.17-2.05(m,2H),1.86-1.12(m,22H),1.03-0.84(m,2H)。
實施例14(1)(2RS)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-4-環(huán)己硫基丁酰胺 TLC:Rf 0.74(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.40-7.20(m,5H),6.20-6.05(br,1H),5.25-5.10(br,1H),4.25-4.10(m,1H),3.90-3.68(m,1H),3.49(s,2H),2.86-2.46(m,5H),2.21-1.15(m,18H),1.44(s,9H)。
實施例15(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲亞磺?；０?實施例1制備的化合物(900mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，冷卻到-70℃后加入間氯過苯甲酸(344mg)。將反應(yīng)混合物攪拌3.5小時，同時使反應(yīng)混合物從-70℃升至-50℃。往反應(yīng)混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，攪拌后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制(甲醇∶氯仿=1∶30→1∶10)，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(714mg)。
TLC:Rf 0.58(甲醇∶氯仿=1∶9)；
NMR(CD3OD):δ7.33-7.22(m,5H),4.49-4.39(m,1H),3.73-3.60(m,1H),3.51(s,2H),3.28-3.20(m,1H),3.06-2.73(m,4H),2.63(dd,J=12.9,9.0Hz,1H),2.20-2.08(m,2H),2.00-1.02(m,15H),1.44(s,9H)。
實施例16～實施例16(20)按照參考例3→實施例2(實施例2中使用(4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸或相應(yīng)的衍生物)所述相同的操作步驟，用實施例1、實施例1(1)、實施例1(2)、實施例1(12)、實施例14、實施例14(1)或?qū)嵤├?5制備的化合物，必要時再按照實施例8所述相同的操作步驟，制得到本發(fā)明的下列化合物。
實施例16(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)已基甲硫基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.29(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CD3OD):δ8.33-8.16(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.55-7.44(m,5H),5.80-5.60(m,2H),4.46-4.23(m,3H),4.16-3.76(m,3H),3.58-3.00(m,4H),2.91-2.35(m,6H),2.18-1.96(m,2H),1.88-1.08(m,20H),1.02-0.85(m,2H)。
實施例16(1)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基吡啶-2-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.34(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ8.29(br.s,1H),7.79(br.s,1H),7.56-7.45(m,5H),4.68(d,J=3.0Hz,1H),4.44(dd,J=14.4,7.5Hz,1H),4.31(s,2H),3.98-3.83(m,2H),3.60-3.00(m,5H),2.89(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),2.80-2.72(m,1H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),2.20-1.95(m,3H),1.88-1.08(m,24H),1.02-0.85(m,2H)。
實施例16(2)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4S)-3-叔丁氧羰基噁唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.14(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ7.33-7.20(m,6H),6.73(br.s,1H),4.96(br.s,1H),4.87(d,J=4.2Hz,1H),4.49(br.s,1H),4.36(t,J=6.0Hz,1H),4.20(d,J=6.0Hz,2H),3.83-3.70(m,1H),3.50(s,2H),3.13(br.s,1H),2.86-2.70(m,3H),2.49-2.37(m,2H),2.17-2.09(m,2H),1.94-1.36(m,19H),1.31-1.04(m,3H),0.98-0.82(m,2H)。
實施例16(3)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.56(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ8.44-7.89(m,2H),7.54-7.46(m,SR),4.46-4.30(m,3H),4.24-4.12(m,1H),4.04-3.82(m,1H),3.60-3.02(m,6H),2.94-2.66(m,2H),2.48-2.38(m,2H),2.32-0.82(m,28H)。
實施例16(4)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2S,4RS)-1-叔丁氧羰基-4-甲硫基吡咯烷-2-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.57(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.34-7.02(m,7H),4.62-4.52(m,1H),4.34-4.25(m,1H),3.90-3.66(m,2H),3.49(s,2H),3.45-3.24(m,3H),2.86-2.68(m,3H),2.65-2.55(m,1H),2.48-2.32(m,2H),2.24-2.06(m,6H),1.94-1.34(m,19H),1.30-1.04(m,3H),1.00-0.82(m,2H)。
實施例16(5)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((3S)-4-叔丁氧羰基嗎啉-3-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.71(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.32-7.22(m,5H),6.96(d,J=7.2Hz,1H),6.47(d,J=5.4Hz,1H),4.48-4.42(m,3H),3.88-3.72(m,3H),3.58(dd,J=12.0,3.9Hz,1H),3.53-3.44(m,3H),3.30-3.16(m,1H),3.10-2.96(m,1H),2.84-2.69(m,3H),2.54-2.42(m,2H),2.19-2.09(m,2H),1.94-1.38(m,19H),1.32-1.06(m,3H),1.01-0.85(m,2H)。
實施例16(6)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(2-苯氧基苯甲酰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.43(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ8.53(d,J=7.2Hz,1H),8.18(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.44-7.16(m,10H),7.10-7.07(m,2H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.44(d,J=8.1Hz,1H),4.73-4.66(m,1H),3.82-3.68(m,1H),3.46(s,2H),3.06(dd,J=13.5,4.8Hz,1H),2.77-2.70(m,3H),2.46(dd,J=12.3,6.6Hz,1H),2.40(dd,J=12.3,6.9Hz,1H),2.16-2.05(m,2H),1.90-1.58(m,7H),1.50-1.30(m,3H),1.26-1.03(m,3H),0.94-0.78(m,2H)。
實施例16(7)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(3-苯氧基苯甲酰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.46(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.51-7.10(m,13H),7.04-6.98(m,2H),6.55(d,J=7.8Hz,1H),4.59-4.52(m,1H),3.88-3.75(m,1H),3.49(s,2H),3.05(dd,J=13.8,4.2Hz,1H),2.80-2.72(m,3H),2.58(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.53(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.21-2.11(m,2H),1.98-1.40(m,10H),1.31-1.05(m,3H),1.01-0.86(m,2H)。
實施例16(8)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(4-苯氧基苯甲酰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.37(甲醇∶氯仿=1∶19)；
NMR(CDCl3):δ7.83-7.76(m,2H),7.44-7.14(m,9H),7.08-6.97(m,4H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),4.64-4.54(m,1H),3.92-3.74(m,1H),3.49(s,2H),3.07(dd,J=13.6,4.4Hz,1H),2.84-2.72(m,3H),2.60(dd,J=12.8,6.6Hz,1H),2.53(dd,J=12.8,7.0Hz,1H),2.23-2.08(m,2H),2.00-0.83(m,15H)。
實施例16(9)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(3-叔丁氧羰基噻吩-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.47(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ8.87(d,J=7.8Hz,1H),8.11(d,J=3.6Hz,1H),8.06(d,J=3.6Hz,1H),7.30-7.20(m,5H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),4.76-4.69(m,1H),3.88-3.76(m,1H),3.48(s,2H),3.12(dd,J=13.8,6.0Hz,1H),2.95(dd,J=13.8,6.3Hz,1H),2.81-2.76(m,2H),2.49(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),2.44(dd,J=12.6,6.6Hz,1H),2.18-2.08(m,2H),1.96-1.36(m,19H),1.28-1.03(m,3H),0.98-0.82(m,2H)。
實施例16(10)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(2-叔丁氧羰基苯甲酰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.46(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ7.93-7.90(m,1H),7.58-7.41(m,4H),7.33-7.20(m,5H),6.53(d,J=7.8Hz,1H),4.73(dt,J=7.8,5.7Hz,1H),3.90-3.76(m,1H),3.54-3.45(m,2H),3.27(dd,J=13.8,5.7Hz,1H),2.93(dd,J=13.8,6.0Hz,1H),2.86-2.81(m,2H),2.54-2.41(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.99-1.38(m,19H),1.30-1.04(m,3H),0.99-0.84(m,2H)。
實施例16(11)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(4-叔丁氧羰基苯甲酰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.40(甲醇∶氯仿=1∶19)；
NMR(CDCl3):δ8.06-8.03(m,2H),7.86-7.83(m,2H),7.34-7.22(m,5H),6.57(d,J=7.8Hz,1H),4.61-4.54(m,1H),3.90-3.78(m,1H),3.50(s,2H),3.08(dd,J=14.1,4.5Hz,2H),2.81-2.73(m,3H),2.65-2.53(m,2H),2.23-2.11(m,2H),1.99-1.43(m,19H),1.33-1.08(m,3H),1.05-0.89(m,2H)。
實施例16(12)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(3-叔丁氧羰基苯甲酰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.39(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CDCl3):δ8.39(t,J=1.8Hz,1H),8.17-8.12(m,1H),8.01-7.97(m,1H),7.51(t,J=7.4Hz,1H),7.34-7.24(m,5H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),3.93-3.75(m,1H),3.49(s,2H),3.08(dd,J=14.0,4.8Hz,1H),2.85-2.72(m,3H),2.66-2.49(m,2H),2.25-2.09(m,2H),2.03-1.40(m,19H),1.35-0.85(m,5H)。
實施例16(13)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(1-苯基環(huán)己基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.67(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ7.45-7.22(m,10H),6.29(d,J=7.0Hz,1H),6.18(d,J=8.0Hz,1H),4.41-4.31(m,1H)3.78-3.57(m,1H),3.48(s,2H),2.88(dd,J=14.0,5.4Hz,1H),2.76-2.69(m,2H),2.60(dd,J=14.0,7.2Hz,1H),2.42-2.22(m,4H),2.18-0.79(m,25H)。
實施例16(14)(2R)-N-(1-(4-甲基芐基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.49(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ7.18(d,J=8.1Hz,2H),7.12(d,J=8.1Hz,2H),4.64-4.53(m,2H),4.48-4.42(m,2H),3.69-3.59(m,1H),3.47(s,2H),3.39-3.33(m,1H),3.13(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),2.91-2.68(br,4H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),2.31(s,3H),2.15-2.07(m,2H),1.88-1.77(br,4H),1.76-1.36(m,15H),1.33-1.09(m,3H),1.00-0.87(m,2H)。
實施例16(15)(2RS)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-環(huán)己基硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丁酰胺 TLC:Rf 0.50(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ7.40-7.20(m,5H),4.65-4.40(m,4H),3.75-3.55(m,1H),3.55 and 3.54(s,2H),3.45-3.28(m,1H),3.11(dd,J=12.0,4.6Hz,1H),2.95-2.80(m,2H),2.73-2.40(m,3H),2.25-1.20(m,27H)。
實施例16(16)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲亞磺酰基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.55(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ7.34-7.20(m,5H),4.84-4.70(m,1H),4.65-4.45(m,3H),3.74-3.56(m,1H),3.51(s,2H),3.44-3.00(m,4H),2.92-2.59(m,4H),2.20-1.00(m,17H),1.49(s,9H)。
實施例16(17)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲氧基-2-((4S)-3-叔丁氧羰基噁唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.29(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CD3OD):δ7.32-7.22(m,5H),4.90-4.86(m,2H),4.51-4.43(br,1H),4.33(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),4.22(t,J=7.5Hz,1H),4.07-3.96(br,1H),3.71-3.56(m,3H),3.51(s,2H),3.25(dd,J=9.0,6.3Hz,1H),3.23(dd,J=9.0,6.6Hz,1H),2.89-2.80(br,2H),2.13(dt,J=11.7,2.4Hz,2H),1.84-1.39(m,19H),1.31-1.09(m,3H),0.99-0.86(m,2H)。
實施例16(18)(2R)-N-(2-芐基氨基乙基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-異丙氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.50(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ7.52-7.40(m,5H),4.94-4.82(m,1H),4.67-4.64(m,2H),4.48(d,J=9.0Hz,1H),4.53-4.28(br,1H),4.22(d,J=13.2Hz,1H),4.19(d,J=13.2Hz,1H),3.67-3.34(m,3H),3.23-3.09(m,3H),3.01-2.77(m,2H),2.45(d,J=7.2Hz,2H),1.86-1.63(m,5H),1.52-1.09(m,10H),1.01-0.88(m,2H)。
實施例16(19)(2R)-N-(2-芐基氨基乙基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-(3-甲基丁酰基)噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.46(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(DMSO-d6):δ9.40-9.00(br,2H),8.25-7.90(br,2H),7.56-7.55(m,2H),7.43-7.40(m,3H),4.88-4.80(m,2H),4.47-4.36(m,2H),4.16(s,2H),3.53-3.41(m,2H),3.37-3.27(br,1H),3.20-3.14(m,1H),3.05-2.94(m,2H),2.91(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.78(dd,J=13.5,7.5Hz,1H),2.44(d,J=7.0Hz,2H),2.30-2.15(br,2H),2.09-2.01(m,1H),1.78-1.58(m,5H),1.47-1.39(m,1H),1.26-1.09(m,3H),0.99-0.90(m,8H)。
實施例16(20)(2R)-N-(1-(4-羥基芐基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 TLC:Rf 0.31(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.73(d,J=8.4Hz,2H),4.64-4.53(m,2H),4.48-4.42(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.43-3.33(m,3H),3.14(dd,J=12.0,4.8Hz,1H)2.90-2.71(br,4H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),2.15-2.08(m,2H),1.89-1.77(br,4H),1.75-1.37(m,15H),1.33-1.09(m,3H),1.00-0.88(m,2H)。
實施例17(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-芐基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)-3-(3-甲基丁?；?噻唑烷-4-基羧酰胺·鹽酸鹽 按照實施例5→實施例10(實施例10中用異戊酰氯代替氯甲酸異丁酯)→實施例12所述相同的操作步驟，用實施例3(32)制備的化合物得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
TLC:Rf 0.32(甲醇∶二氯甲烷=7∶93)；NMR(CD3OD):δ7.55-7.43(m,5H),5.07-4.93(m,1H),4.90-4.72(m,2H),4.70-4.50(m,2H),4.42-4.10(m,3H),3.56-3.08(m,4H),3.00-2.87(m,1H),2.82-2.66(m,2H),2.50-2.00(m,7H),1.90-1.60(m,6H),1.60-1.36(m,2H),1.36-1.09(m,3H),1.04-0.88(m,8H)。
實施例18(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-芐基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)-3-異丙氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺·鹽酸鹽
按照參考例3→實施例2(實施例2中用(4R)-3-異丙氧羰基噻唑烷-4-基羧酸代替(4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸)→實施例12所述相同的操作步驟，用實施例1(29)制備的化合物得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
TLC:Rf 0.38(甲醇∶二氯甲烷=7∶93)；NMR(CD3OD):δ7.58-7.40(m,5H),5.05-4.94(m,1H),4.93-4.80(m,1H),4.73-4.57(m,3H),4.48(d,J=9Hz,1H),4.36-4.16(m,3H)3.56-3.05(m,4H),3.01-2.87(m,1H),2.80-2.66(m,2H),2.50-2.42(m,2H),2.34-2.17(m,2H),1.90-1.61(m,6H),1.61-1.37(m,2H),1.36-1.10(m,9H),1.03-0.88(m,2H).
實施例19(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-2,2-二甲基-3-(3-甲基丁?；?噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 按照實施例2(實施例2中用(4R)-2,2-二甲基-噻唑烷-4-基羧酸·鹽酸鹽代替(4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸)→實施例10(實施例10中用異戊酰氯代替氯甲酸異丁酯)→實施例8所述相同的操作步驟，用參考例3制備的化合物，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
TLC:Rf 0.26(甲醇∶二氯甲烷=7∶93)；
NMR(CD3OD):δ7.58-7.43(m,5H),4.95-4.88 and 4.50-4.28(m,1H),4.50-4.28(m,3H),4.10-3.83(m,1H),3.56-3.33(m,3H),3.20-3.05(m,3H),2.95-2.70(m,2H),2.50-2.38(m,2H),2.27-1.98(m,5H),1.90-1.60(m,10H),1.53-1.35(m,1H),1.35-1.08(m,3H),1.05-0.85(m,11H)。
實施例20～實施例20(2)按照實施例8所述相同的操作步驟，用實施例3(8)、實施例3(9)或?qū)嵤├?(27)制備的化合物制得了本發(fā)明的下列化合物。
實施例20(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲氧基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.39(甲醇∶二氯甲烷=1∶19)；NMR(CD3OD):δ7.60-7.43(m,5H),4.65-4.52(m,2H),4.52-4.37(m,2H),4.31(s,2H),4.02-3.85(m,1H),3.79-3.05(m,10H),2.18-2.03(m,2H),1.96-1.62(m,7H),1.60-1.36(m,10H),1.33-1.10(m,3H),1.02-0.83(m,2H)。
實施例20(1)(2R)-N-(2-芐基氨基乙基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.50(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ7.53-7.43(m,5H),4.63-4.59(m,2H),4.45(d,J=9.3Hz,1H),4.39-4.28(br,1H),4.27(d,J=12.9Hz,1H),4.23(d,J=12.9Hz,1H),3.74-3.32(br,3H),3.25-3.11(m,3H),2.99-2.74(br,2H),2.45(d,J=6.9Hz,2H),1.85-1.63(m,5H),1.47-1.37(m,10H),1.34-1.09(m,3H),1.02-0.89(m,2H).
實施例20(2)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)戊基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·鹽酸鹽 TLC:Rf 0.39(甲醇∶二氯甲烷=1∶19)；NMR(CD3OD):δ7.60-7.43(m,5H),4.66-4.55(m,2H),4.51.4.39(m,2H),4.31(s,2H),4.02-3.84(m,1H),3.58-3.02(m,6H),2.98-2.72(m,2H),2.57(d,J=8Hz,2H),2.20-1.95(m,3H),1.90-1.71(m,3H),1.71-1.35(m,14H),1.33-1.13(m,2H)。
實施例21～實施例21(5)按照公知的方法將實施例2、實施例3(8)或?qū)嵤├?(9)制備的化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽，制得了本發(fā)明的下列化合物。
實施例21(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·草酸鹽 TLC:Rf 0.69(甲醇∶氯仿=1∶14)NMR(CD3OD):δ7.53-7.43(m,5H),4.62(d,J=9.2Hz,1H),4.57(dd,J=7.2,4.5Hz,1H),4.47(d,J=9.2Hz,1H),4.40-4.39(m,1H),4.30(s,2H),3.98-3.85(m,1H),3.52.3.30(m,3H),3.20-3.05(m,3H),2.92-2.71(m,2H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),2.15-2.03(m,2H),1.93-1.60(m,7H),1.52-1.08(m,4H),1.46(s,9H),1.02-0.86(m,2H)。
實施例21(1)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲氧基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·草酸鹽 TLC:Rf 0.44(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CD3OD):δ7.48(S,5H),4.64-4.36(m,4H),4.29(s,2H),4.01-3.84(m,1H),3.80-3.04(m,10H),2.18-0.80(m,24H)。
實施例21(2)(2R)-N-(2-芐基氨基乙基-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·草酸鹽 TLC:Rf 0.45(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(DMSO-d6):δ8.51-8.14(br,2H),7.48-7.38(m,5H),4.59-4.45(m,2H),4.36-4.30(m,2H),4.13(s,2H),3.41-3.24(m,3H),3.03-2.86(m,3H),2.79-2.55(m,2H),2.38(d,J=6.9Hz,2H),1.75-1.56(m,5H),1.41-1.24(m,10H),1.23-1.03(m,3H),0.92-0.80(m,2H).
實施例21(3)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·富馬酸鹽 TLC:Rf 0.69(甲醇∶氯仿=1∶14)；NMR(CD3OD):δ7.50-7.42(m,5H),6.70(s,2H),4.62(d,J=9.2Hz,1H),4.57(dd,J=7.1,4.7Hz,1H),4.47(d,J=9.2Hz,1H),4.40-4.39(m,1H),4.15(s,2H),3.92-3.81(m,1H),3.42-3.30(m,3H).3.15-3.10(m,1H),3.01-2.73(m,4H),2.44(d,J=6.9Hz,2H),2.10-2.00(m,2H),1.88-1.60(m,7H),1.55-1.08(m,4H),1.46(s,9H),1.02-0.87(m,2H)。
實施例21(4)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲氧基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·富馬酸鹽 TLC:Rf 0.46(甲醇∶氯仿=1∶19)；NMR(CD3OD):δ7.45(s,5H),6.70(s,2H),4.64-4.36(m,4H),4.15(s,2H),3.97-3.79(m,1H),3.76-3.54(m,2H),3.43-3.22 (m,5H),3.13(dd,J=12.0,4.6Hz,1H),3.03-2.86(m,2H),2.13-1.96(m,2H),1.90-1.10(m,20H),1.04-0.80(m,2H)。
實施例21(5)(2R)-N-(2-芐基氨基乙基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺·丙二酸鹽 TLC:Rf 0.46(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CDCl3):δ8.39-8.00(br,1H),7.62-7.32(m,6H),4.64(t,J=5.0Hz,1H),4.55(d,J=9.2Hz,1H),4.39(d,J=9.2Hz,1H),4.32-4.26(m,1H),4.19(d,=13.2Hz,1H),4.13(d,J=13.2Hz,1H),3.71-3.38(br,2H),3.30-3.10(m,6H),2.98-2.86(m,2H),2.38(d,J=6.9Hz,2H),1.82-1.60(m,5H),1.54-1.35(m,10H),1.28-1.05(m,3H),0.94-0.83(m,2H)。
參考例4(4R)-噻唑烷-4-基羧酸 在冰冷卻下往L-半胱氨酸(100.22g)的水溶液(180ml)中滴加35％的甲酸溶液(85.0ml)，然后攪拌1小時。濾出析出的結(jié)晶，用乙醇洗滌后在減壓下干燥，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(105.4g)。TLC:Rf 0.30(乙酸乙酯∶乙酸∶水=3∶1∶1)；NMR(D2O):δ4.32(1H,d,J=10.2Hz),4.30(1H,dd,J=7.5,5.7Hz),4.20(1H,d,J=10.2Hz),3.28(1H,dd,J=12.0,7.5Hz),3.18(1H,dd,J=12.0,5.7Hz)。
實施例22(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺 在冰冷卻下，往參考例6制備的化合物(316g)的二甲基甲酰胺(950ml)溶液中依次加入1-羥基苯并三唑(153g)、4-氨基-1-芐基哌啶(204ml)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(230g)，然后攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制(甲醇∶二氯甲烷=1∶19)，得到本發(fā)明的化合物(425g)。這樣制得的本發(fā)明的化合物與實施例1制備的化合物相同。
參考例7(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺·2鹽酸鹽
在室溫下往實施例22制備的化合物(423g)中加入4N氯化氫-二噁烷溶液(1600ml)，攪拌3小時后減壓濃縮。所得固體物用乙醚洗滌，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(427g)。該標(biāo)題化合物與參考例3制備的化合物相同。
TLC:Rf 0.49(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ7.61-7.47(m,5H),4.42 and 4.30(s,2H),4.25-4.14 and4.02-3.91(m,2H),3.57-3.46(m,2H),3.38-3.32 and 3.12-2.84(m,4H),2.65-2.45(m,2H),2.19-1.83(m,6H),1.74-1.63(m,3H),1.58-1.41(m,1H),1.36-1.09(m,3H),1.05-0.90(m,2H)。
實施例23(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 在冰冷卻下往參考例7制備的化合物(426g)的二甲基甲酰胺(1000ml)溶液中依次加入N-甲基嗎啉(190ml)、1-羥基苯并三唑(132g)、參考例5制備的化合物(202g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(199g)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后倒入到冰水(4000ml)和乙酸乙酯(1000ml)中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。往所得固體物中加入乙醇和水，進(jìn)行重結(jié)晶，得到本發(fā)明的化合物(420g)。這樣制得的本發(fā)明的化合物與實施例2制備的化合物相同。
參考例5(4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸 在室溫下往參考例4制備的化合物(122g)的乙醇(500ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(460ml)。在冰冷卻下往該溶液中滴加二叔丁基二碳酸酯(230ml)。將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時后減壓濃縮，在冰冷卻下用2N鹽酸中和，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(214g)。
TLC:Rf 0.29(甲醇∶氯仿=1∶9)；NMR(CD3OD):δ4.80-4.62(1H,m),4.56(1H,d,J=8.7Hz),4.43-4.38(1H,m),3.44-3.32(1H,m),3.25-3.14(1H,m),1.47和1.43(9H,s)。
參考例6(2R)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酸 往L-半胱氨酸(4.24g)的乙醇(35ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(35ml)。該溶液回流后加入(溴甲基)環(huán)己烷(5.4ml)。將反應(yīng)混合物攪拌4小時后滴加二叔丁基二碳酸酯(8.8ml)，攪拌2小時。在減壓下蒸出乙醇，在冰冷卻下加入2N鹽酸使混合物酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物(10.5g)。該標(biāo)題化合物與參考例1制備的化合物相同。
參考例8(4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯 在冰冷卻下往參考例5制備的化合物(233g)和N-羥基琥珀酰亞胺(126.5g)的二甲基甲酰胺(1000ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(210.9g)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后倒入到冰水(3000ml)中，在減壓下過濾收集析出的結(jié)晶。沉淀物用冰水洗滌，減壓干燥。殘留物用異丙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(322.2g)。
TLC:Rf 0.70(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3):δ5.25-5.10和5.00-4.85(m,1H),4.75-4.40(m,2H),3.60-3.35(m,2H),2.85(s,4H),1.49(s,9H)。
參考例9(2R)-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)-3-環(huán)己基甲硫基丙酸 往L-半胱氨酸(30.3g)的乙醇(500ml)懸浮液中加入2N氫氧化鈉水溶液(250ml)。往該溶液中加入(溴甲基)環(huán)己烷(40.1ml)。將反應(yīng)混合物回流2小時，然后使其冷卻至室溫。加入?yún)⒖祭?制備的化合物(82.6g)和二甲基甲酰胺(50ml)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后減壓濃縮。往所得殘留物中加入冰和2N鹽酸使之酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后在減壓下蒸出溶劑，得到具有下列物性數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(109.2g)。
TLC:Rf 0.37(甲醇∶氯仿=1∶10)；NMR(CDCl3):δ4.83-4.57(m,3H),4.48-4.37(m,1H),3.47-3.14(m,2H),2.99(d,J=6Hz,2H),2.43(d,J=7Hz,2H),1.86-1.56(m,5H),1.56-1.370(m,10H),1.34-1.05(m,3H),1.05-0.80(m,2H)。
實施例24(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺 在冰冷卻下，往參考例9制備的化合物(108.2g)的乙腈(1200ml)溶液中依次滴加N-甲基嗎啉(27.5ml)和氯甲酸叔丁酯(32.4ml)。然后在冰冷卻下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，往其中滴加4-氨基-1-芐基哌啶(47.6g)的乙腈(500ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后倒入到水(7000ml)中，在減壓下過濾收集沉淀物。沉淀物用水洗滌，加入異丙醇(1000ml)進(jìn)行重結(jié)晶，得到本發(fā)明的化合物(98.3g)。這樣制得的本發(fā)明的化合物與實施例2和實施例23制備的化合物相同。
制劑例1按常規(guī)方法將下列各成分混合并沖壓成片，得到每片含50mg活性成分的片劑100片。
·(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺……5.0g·羧甲基纖維素鈣(崩解劑)……0.2g·硬脂酸鎂(潤滑劑) ……0.1g·微晶纖維素……4.7g制劑例2按常規(guī)方法將下列各成分混合，并按常規(guī)方法將溶液進(jìn)行滅菌，然后裝入5ml安瓿中，按常規(guī)方法進(jìn)行冷凍干燥，得到每個安瓿含20mg活性成分的安瓿劑100個。
·(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺……2.00g·甘露糖醇 ……20g·蒸餾水……500ml
權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物、其無毒鹽或其水合物 式中R1代表1)C1～15烷基，2)C1～8烷氧基，3)苯基，4)C3～8環(huán)烷基，5)雜環(huán)基，6)被苯基、C3～8環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的C1～4烷基，7)被苯基、C3～8環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的C1～4烷氧基，或8)被苯基、C3～8環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的C2～4鏈烯基，上述R1中所有苯基、C3～8環(huán)烷基和雜環(huán)基也可以被1～3個選自下列(ⅰ)～(ⅹⅰ)的取代基取代(ⅰ)C1～4烷基，(ⅱ)C1～4烷氧基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)苯氧基，(ⅴ)芐氧基，(ⅵ)-SR5，其中R5代表氫原子或C1～4烷基，(ⅶ)C2～5?；?ⅷ)鹵原子，(ⅸ)C1～4烷氧羰基，(ⅹ)硝基，(ⅹⅰ)-NR6R7，其中R6和R7獨立地是氫原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子合在一起代表必須含1個氮原子，且任選地還可含有1個氮原子或1個氧原子的5～7員飽和雜環(huán)，A代表單鍵、-CO-或-SO2-，R2代表氫原子或可被1個苯基取代的C1～4烷基，D代表C1～4亞烷基或C2～4亞鏈烯基，E代表1)-COO-，2)-OCO-，3)-CONR8-，其中R8代表氫原子或C1～4烷基，4)-NR9CO-，其中R9代表氫原子或C1～4烷基，5)-O-，6)-S-，7)-SO-，8)-SO2-，9)-NR10-，其中R10代表氫原子或C1～4烷基，10)-CO-，11)-SO2NR11-，其中R11代表氫原子或C1～4烷基，或者12)-NR12SO2-，其中R12代表氫原子或C1～4烷基，R3代表1)碳環(huán)基，2)雜環(huán)基，或3)碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的C1～4烷基，上述R3中所有碳環(huán)基和雜環(huán)基也可以被1～3個選自下列(ⅰ)～(ⅹⅰ)的取代基取代(ⅰ)C1～4烷基，(ⅱ)C1～4烷氧基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)苯氧基，(ⅴ)芐氧基，(ⅵ)-SR13，其中R13代表氫原子或C1～4烷基，(ⅶ)C2～5?；?ⅷ)鹵原子，(ⅸ)C1～4烷氧羰基，(ⅹ)硝基，(ⅹⅰ)-NR14R15，其中R14和R15獨立地是氫原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子合在一起代表必須含1個氮原子，且任選地還可含有1個氮原子或氧原子的5～7員飽和雜環(huán)，J代表J1或J2，J1代表1)-O-，或2)-NR16-，其中R16代表氫原子或C1～4烷基，J2代表1)-NR17-，其中R17代表被1個苯基取代的C1～4烷基、NR18R19(其中R18和R19各自獨立地代表氫原子或C1～4烷基)、羥基、C1～4烷氧基、-(C1～4亞烷基)-OH、-(C1～4亞烷基)-O-(C1～4烷基)或-(C1～4亞烷基)-O-(C2～5?；?，2)-NR20-NR21-，其中R20和R21各自獨立地代表氫原子或可被1個苯基取代的C1～4烷基，3)-NR22-(C1～4亞烷基)-NR23，其中R22和R23各自獨立地代表氫原子或可被1個苯基取代的C1～4烷基，4)-NR24-(C1～4亞烷基)-O-，其中R24代表氫原子或可被1個苯基取代的C1～4烷基，5)-NR25-(C1～4亞烷基)-S-，其中R25代表氫原子或可被1個苯基取代的C1～4烷基，R4代表R4-1、R4-2或R4-3，R4-1代表1)C1～8烷基，2)碳環(huán)基，3)雜環(huán)基，4)被1～3個選自下列(ⅰ)～(ⅴ)的取代基取代的C1～8烷基；(ⅰ)碳環(huán)基，(ⅱ)雜環(huán)基，(ⅲ)COOR26，其中R26代表氫原子或被1個苯基取代的C1～4烷基，其中所述苯基可以被C1～4烷氧基取代，(ⅳ)SR27，其中R27代表氫原子或C1～4烷基，和(ⅴ)OR28，其中R28代表氫原子或C1～4烷基，其條件是當(dāng)J代表-NR17-、-NR20-NR21-或-NR22-(C1～4亞烷基)-NR23-時，R4-1和R17、R4-1和R21以及R4-1和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起可以代表雜環(huán)基，上述R4-1中的所有碳環(huán)基和雜環(huán)基以及由R4-1和R17、R4-1和R21，以及R4-1和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)基可以被1～3個選自下列(ⅰ)～(ⅹⅰ)的取代基取代(ⅰ)C1～4烷基，(ⅱ)C1～4烷氧基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)苯氧基，(ⅴ)芐氧基，(ⅵ)-SR29，其中R29代表氫原子或C1～4烷基，(ⅶ)C2～5?；?，(ⅷ)鹵原子，(ⅸ)C1～4烷氧羰基，(ⅹ)硝基，(ⅹⅰ)-NR30R31，其中R30和R31各自獨立地代表氫原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R30和R31與它們所連接的氮原子合在一起代表必須含1個氮原子，且任選地還含有1個氮原子或氧原子的5～7員飽和雜環(huán)，R4-2代表1)碳環(huán)基，2)雜環(huán)基，3)被1～3個選自下列(ⅰ)～(ⅴ)的取代基取代的C1～8烷基，(ⅰ)碳環(huán)基，(ⅱ)雜環(huán)基，(ⅲ)COOR32，其中R32是氫原子或被1個苯基取代的C1～4烷基，其中所述苯基可被C1～4烷氧基取代，(ⅳ)SR33，其中R33代表氫原子或C1～4烷基，(ⅴ)OR34，其中R34代表氫原子或C1～4烷基，其條件是當(dāng)J代表-NR16-、-NR17-、-NR20-NR21-或-NR22-(C1～4亞烷基)-NR23-時，R4-2和R16、R4-2和R17、R4-2和R21以及R4-2和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起可以代表雜環(huán)基，其中R4-2中的所有碳環(huán)和雜環(huán)，以及由R4-2和R16、R4-2和R17、R4-2和R21以及R4-2和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起所代表的雜環(huán)中至少有1個環(huán)是被1個羥基或1個-O-(C1～4亞烷基)-O-(C1～4烷基)取代的，且可進(jìn)一步被1～2個選自下列(ⅰ)～(ⅹⅲ)的取代基取代(ⅰ)C1～4烷基，(ⅱ)C1～4烷氧基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)苯氧基，(ⅴ)芐氧基，(ⅵ)-SR35，其中R35代表氫原子或C1～4烷基，(ⅶ)C2～5?；?，(ⅷ)鹵原子，(ⅸ)C1～4烷氧羰基，(ⅹ)硝基，(ⅹⅰ)-NR36R37，其中R36和R37各自獨立地代表氫原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R36和R37與它們所連接的氮原子合在一起代表必須含1個氮原子，且任選地還含有1個氮原子或氧原子的5～7員飽和雜環(huán)，(ⅹⅱ)羥基，(ⅹⅲ)-O-(C1～4亞烷基)-O-(C1～4烷基)，R4-3代表-L-M，-L-代表1)-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán))-，2)-(可被1～3個取代基取代的雜環(huán))-，或3)-(C1～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))-，其條件是當(dāng)J代表-NR16-、-NR17-、-NR20-NR21-或-NR22-(C1～4亞烷基)-NR23-時，L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子合在一起可以代表-(可以被1～3個取代基取代的雜環(huán))-，M代表1)可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán)，但是，當(dāng)所述碳環(huán)是苯基時，這樣的環(huán)被至少1個取代基取代，且當(dāng)所述雜環(huán)是5～7員飽和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的氮原子鍵合到下式所示的基團(tuán)L上 且該雜環(huán)還可以再包含1個氮原子或1個氧原子時，則這樣的環(huán)被至少1個取代基取代，2)被1～2個選自下列(ⅰ)～(ⅱ)的取代基取代的C1～4烷基(ⅰ)可被1～3個取代基取代的碳環(huán)基，(ⅱ)可被1～3個取代基取代的雜環(huán)基，3)-O-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基，但是當(dāng)所述碳環(huán)是苯基時，這樣的環(huán)被至少1個取代基取代，4)-S-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基，5)-NR38-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基，其中R38代表氫原子或可被1個苯基取代的C1～4烷基，6)-O-CH2-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán))基，但當(dāng)所述碳環(huán)代表苯基時，這樣的環(huán)被至少1個取代基取代，7)-O-(C2～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán))基。8)-O-(C1～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的雜環(huán))基，9)-S-(C1～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基，10)-NR39-(C1～4亞烷基)-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基，其中R39代表氫原子、可被1個苯基取代的C1～4烷基，或可被1～3個鹵原子取代的C2～5?；?，或11)-CO-(可被1～3個取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán))基，上述L和M中的碳環(huán)基和雜環(huán)基以及由L和R16、L和R17、L和R21以及L和R23各自與它們所連接的氮原子合在-起所代表的雜環(huán)基的取代基選自下列(ⅰ)～(ⅹⅳ)的基團(tuán)(ⅰ)C1～4烷基，(ⅱ)C2～4鏈烯基，(ⅲ)羥基，(ⅳ)C1～4烷氧基，(ⅴ)-(C1～4亞烷基)-OH，(ⅵ)-O-(C1～4亞烷基)-O-(C1～4烷基)，(ⅶ)鹵原子，(ⅷ)NR40R41，其中R40和R41各自獨立地代表氫原子、C1～4烷基或C1～4烷氧羰基，或者R40和R41與它們所連接的氮原子合在一起代表必須含1個氮原子，且任選地還含有1個氮原子或氧原子的5～7員飽和雜環(huán)，(ⅸ)SR42，其中R42代表氫原子或C1～4烷基，(ⅹ)硝基，(ⅹⅰ)三氟甲基，(ⅹⅱ)C1～4烷氧羰基，(ⅹⅲ)氧代基，和(ⅹⅳ)C2～5?；?，但是，當(dāng)J代表J1時，R4不代表R4-1。
2．權(quán)利要求1記載的化合物，其中R1是C1～15烷基或C1～8烷氧基。
3．權(quán)利要求1記載的化合物，其中R1是1)苯基，2)C3～8環(huán)烷基，3)被苯基或C3～8環(huán)烷基取代了的C1～4烷基，4)被苯基或C3～8環(huán)烷基取代了的C1～4烷氧基，或5)被苯基或C3～8環(huán)烷基取代了的C2～4鏈烯基，但是，上述所有苯基、C3～8環(huán)烷基也可以被取代。
4．權(quán)利要求1記載的化合物，其中R1是1)雜環(huán)基，2)被雜環(huán)基取代的C1～4烷基，3)被雜環(huán)基取代的C2～4烷氧基，或4)被雜環(huán)基取代的C2～4鏈烯基，但是，上述所有雜環(huán)基也可以被取代。
5．權(quán)利要求1或4記載的化合物，其中R1是1)含有1～2個氮原子和1～2氧原子或1個硫原子的5～15員單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)基，2)被含有1～2個氮原子和1～2氧原子或1個硫原子的5～15員單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)基取代的C1～4烷基，3)被含有1～2個氮原子和1～2氧原子或1個硫原子的5～15員單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)基取代的C1～4烷氧基，或4)被含有1～2個氮原子和1～2氧原子或1個硫原子的5～15員單環(huán)或二環(huán)式雜環(huán)基取代的C2～4鏈烯基，但是，上述所有雜環(huán)基也可以被取代。
6．權(quán)利要求1～5中任何一項記載的化合物，其中E是-COO-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-。
7．權(quán)利要求1～5中任何一項記載的化合物，其中E是-O-或-S-。
8．權(quán)利要求1～7中任何一項記載的化合物，其中R3是碳環(huán)基或被碳環(huán)基取代的C1～4烷基，但是，上述所有碳環(huán)基也可以被取代。
9．權(quán)利要求1～7中任何一項記載的化合物，其中R3是C3～10環(huán)烷基或被C3～10環(huán)烷基取代的C1～4烷基，但是，上述所有環(huán)烷基也可以被取代。
10．權(quán)利要求1～7中任何一項記載的化合物，其中R3是雜環(huán)基或被雜環(huán)基取代的C1～4烷基，但是，上述所有雜環(huán)基也可以被取代。
11．權(quán)利要求1或2記載的化合物，該化合物是(1)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(2)(2R)-N-(4-羥基芐基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(3)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲氧基丙酰胺、(4)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基甲基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(5)(2R)-N-(3-甲氧基甲氧基-4-甲氧基芐基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(6)(2R)-N-(1-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-基甲基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(7)(2R)-N-甲基-(1-芐基吡咯烷-3-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(8)(2R)-N-(1-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(9)(2R)-N-(1-(4-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(10)(2R)-N-(1-(4-氟芐基)哌啶-4-基甲基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(11)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-芐基哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯、(12)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯、(13)(2R)-N-(2-芐基氨基乙基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(14)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯、(15)(2R)-N-(1-(4-氟芐基)哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(16)(2R)-N-(1-(4-氟苯甲?；?哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(17)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯、(18)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯、(19)(2R)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(20)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-苯基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯、(21)(2R)-N-(4-(N＇-甲基-N＇-苯基氨基)芐基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(22)(2R)-N-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(23)(2R)-N-氨基-N-芐基-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(24)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(25)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)戊基甲硫基丙酰胺、(26)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)庚基甲硫基丙酰胺、(27)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-N-甲基-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(28)(2R)-N-(2-乙酰氧乙基)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(29)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基-3-甲基丁酰胺、(30)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(N′-芐基-N＇-三氟乙酰氨基)哌啶-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯或(31)N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(N＇-芐基-N＇-甲基氨基)哌啶-1-基羰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，或其無毒鹽或其水合物。
12．權(quán)利要求1或2記載的化合物，該化合物是(1)(2R)-N-(1-(4-甲基芐基)哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲硫基丙酰胺、(2)(2RS)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-4-環(huán)己基硫代丁酰胺或(3)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-叔丁氧羰氨基-3-環(huán)己基甲亞磺?；０?，或其無毒鹽或其水合物。
13．權(quán)利要求1或3記載的化合物，該化合物是(1)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(2-苯氧基苯甲酰氨基)丙酰胺、(2)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(3-苯氧基苯甲酰氨基)丙酰胺、(3)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(4-苯氧基苯甲酰氨基)丙酰胺、(4)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(2-叔丁氧羰基苯甲酰氨基)丙酰胺、(5)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(4-叔丁氧羰基苯甲酰氨基)丙酰胺、(6)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(3-叔丁氧羰基苯甲酰氨基)丙酰胺或(7)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(1-苯基環(huán)己基羰氨基)丙酰胺，或其無毒鹽或其水合物。
14．權(quán)利要求1或4記載的化合物，該化合物是(1)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(2)(2R)-N-(4-羥基芐基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2RS)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-2-基羰氨基)丙酰胺、(3)(2R)-N-(4-羥基芐基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(4)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基甲基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(5)(2R)-N-(3-羥基-4-甲氧基芐基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(6)(2R)-N-(1-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-基甲基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(7)(2R)-N-甲基-N-(1-芐基吡咯烷-3-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(8)(2R)-N-(1-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(9)(2R)-N-(1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(10)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲氧基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(11)(2R)-N-(2-芐基氨基乙基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(12)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-芐基哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺、(13)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺、(14)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺、(15)(2R)-N-(1-(4-氟芐基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(16)(2R)-N-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(17)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺、(18)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺、(19)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((3RS)-4-叔丁氧羰基噻嗎啉-3-基羰氨基)丙酰胺、(20)(2R)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(21)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-苯基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺、(22)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4RS)-3-叔丁氧羰基-1,3-全氫噻嗪-4-基羰氨基)丙酰胺、(23)(2R)-N-(4-(N＇-甲基-N＇-苯基氨基)芐基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(24)(2R)-N-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(25)(2R)-N-氨基-N-芐基-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(26)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4S)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(27)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(28)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4S)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(29)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)戊基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(30)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)庚基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(31)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基-5,5-二甲基-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(32)(2R)-N-(2-乙酰氧乙基)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(33)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-3-甲基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丁酰胺、(34)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(N＇-芐基-N＇-三氟乙酰氨基)哌啶-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺、(35)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2RS,4R)-3-叔丁氧羰基-2-甲基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(36)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(N＇-芐基-N＇-甲基氨基)哌啶-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺、(37)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2RS)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-2-基羰氨基)丙酰胺、(38)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(3-叔丁氧羰基噻唑烷-2-基羰氨基)丙酰胺、(39)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基甲基)氨基)丙酰胺、(40)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((3-叔丁氧羰基噻唑烷-2-基甲基)氨基)丙酰胺、(41)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(42)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基甲基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(43)(2R)-N-(1-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-基甲基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(44)(2R)-N-(1-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(45)(2R)-N-(3-羥基-4-甲氧基芐基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(46)(2R)-N-甲基-N-(1-芐基吡咯-3-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(47)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(48)(2R)-N-(2-芐基氨基乙基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(49)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-芐基哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺、(50)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-苯基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺、(51)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-5,5-二甲基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(52)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-3-甲基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丁酰胺、(53)(2R)-N-(1-(4-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(54)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺、(55)(2R)-N-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(56)(2R)-N-(1-(4-氟芐基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(57)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺、(58)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺、(59)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基羰基)乙基)噻唑烷-4-基羧酰胺、(60)(2R)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(61)(2R)-N-(4-(N＇-甲基-N＇-苯基氨基)芐基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(62)(2R)-N-氨基-N-芐基-3-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(63)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(((4R)-噻唑烷-4-基甲基)氨基)丙酰胺、(64)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-異丙氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(65)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-N-甲基-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(66)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-2,2-二甲基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(67)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷-2-基羰氨基)丙酰胺、(68)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基-4,4-二氟吡咯烷-2-基羰氨基)丙酰胺、(69)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-(2-甲基丙氧羰基)噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(70)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-甲氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(71)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-新戊?；邕蛲?4-基羰氨基)丙酰胺、(72)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-(3-甲基丁?；?噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(73)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-(2-甲基丙?；?噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(74)(2R)-N-(2-羥基乙基)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(75)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-芐基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺或(76)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(((4R)-3-(3-甲基丁?；?噻唑烷-4-基甲基)氨基)丙酰胺，或其無毒鹽或其水合物。
15．權(quán)利要求1或4記載的化合物，該化合物是(1)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基羰氨基)丙酰胺、(2)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基羰氨基)丙酰胺、(3)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4S)-3-叔丁氧羰基噁唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(4)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基羰氨基)丙酰胺、(5)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((2S,4RS)-1-叔丁氧羰基-4-甲硫基吡咯烷-2-基羰氨基)丙酰胺、(6)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((3S)-4-叔丁氧羰基嗎啉-3-基羰氨基)丙酰胺、(7)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-(3-叔丁氧羰基噻吩-4-基羰氨基)丙酰胺、(8)(2R)-N-(1-(4-甲基芐基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基碳氨基)丙酰胺、(9)(2RS)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-環(huán)己基硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丁酰胺、(10)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲亞磺?；?2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(11)(2S)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲氧基-2-((4S)-3-叔丁氧羰基噁唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(12)(2R)-N-(2-芐基氨基乙基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-異丙氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(13)(2R)-N-(2-芐基氨基乙基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-(3-甲基丁?；?噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(14)(2R)-N-(1-(4-羥基芐基)哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-3-叔丁氧羰基噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺、(15)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-芐基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)-3-(3-甲基丁?；?噻唑烷-4-基羧酰胺、(16)(4R)-N-((1R)-2-環(huán)己基甲硫基-1-(4-芐基氨基哌啶-1-基羰基)乙基)-3-異丙氧羰基噻唑烷-4-基羧酰胺或(17)(2R)-N-(1-芐基哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲硫基-2-((4R)-2,2-二甲基-3-(3-甲基丁?；?噻唑烷-4-基羰氨基)丙酰胺，或其無毒鹽或其水合物。
16．一種藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1記載的通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物、其無毒鹽或其水合物作為活性成分。
17．一種N-型鈣通道阻滯劑，其中包含權(quán)利要求1記載的通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物、其無毒鹽或其水合物作為活性成分。
18．一種用于預(yù)防和/或治療腦梗塞、暫時性腦缺血發(fā)作、心臟手術(shù)后腦脊髓障礙、脊髓血管障礙、緊張性高血壓、神經(jīng)癥、癲癇、哮喘、尿頻的藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1記載的通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物、其無毒鹽或其水合物作為活性成分。
19．一種用于治療病痛的藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1記載的通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物、其無毒鹽或其水合物作為活性成分。
全文摘要
通式(Ⅰ)所示化合物及其鹽,其中每個符號均如說明書中所定義的。由于能抑制N型鈣通道,因而通式(Ⅰ)化合物可以用來作為腦栓塞、暫時性腦缺血發(fā)作、心臟術(shù)后的腦脊髓障礙、脊髓血管障礙、緊張性高血壓、神經(jīng)癥、癲癇、哮喘、尿頻等的預(yù)防和/或治療藥,或鎮(zhèn)痛劑。
文檔編號A61K38/00GK1314883SQ99810097
公開日2001年9月26日 申請日期1999年6月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月26日
發(fā)明者世古卓哉, 加藤仁 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社