專利名稱：用作5HT2C激動(dòng)劑的2,3,4,4a－四氫－1H－吡嗪并(1,2－a)喹喔啉－5(6H)酮衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并(1，2-a)喹喔啉-5(6H)酮衍生物，它們?yōu)檠逅?-羥色胺2C(5HT2C)受體激動(dòng)劑，可用于治療諸如強(qiáng)迫觀念與行為障礙、抑郁癥、焦慮、精神分裂癥、偏頭痛、睡眠障礙、飲食障礙、肥胖、II型糖尿病和癲癇癥之類病癥。
肥胖是一種以身體脂肪或脂組織過多為特征的醫(yī)學(xué)病癥。與肥胖有關(guān)的伴生疾病有II型糖尿病、心血管病、高血壓、血脂過多癥、中風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠性呼吸暫停。膽囊病、痛風(fēng)、某些癌癥、某些不育癥和早期死亡。隨著美國及海外肥胖人數(shù)百分比的繼續(xù)增高，預(yù)計(jì)肥胖癥將成為21世紀(jì)的主要健康危害。血清素5-羥色胺(5-HT)受體是表達(dá)于人中樞神經(jīng)系統(tǒng)許多區(qū)域中神經(jīng)元上的G-蛋白偶聯(lián)受體。[Wilkinson，L.O.和Dourish，C.T.5-羥色胺受體亞型基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用方面(Peroutka，S.J.編輯)147-210(Wiley-Liss，NewYork，1991).]。5HT2C受體[早先稱為5HT1C受體]是見于大鼠和人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺受體的重要亞型。廣泛表達(dá)于皮層和皮層下區(qū)域.[Julius，D.MacDermott，A.B.，Axel，R.Jessell，T.M.Science 241558-564(1988)]。對數(shù)種動(dòng)物和人的研究表明，非選擇性的5HT2C受體激動(dòng)劑間-氯苯基哌嗪(MCPP)能夠降低食物攝取。[Cowen，P.J.，Clifford，E.M.，Williams，C.，Walsh，A.E.S.，F(xiàn)airburn，C.G.Nature 376557(1995)]。Tecott等已經(jīng)證實(shí)，缺乏5HT2C受體的轉(zhuǎn)基因大鼠比野生型大鼠的食量更大、體重增加.[Tecott，L.H.，Sun，L.M.，Akana，S.F.，Strack，A.M.，Lowenstein，D.H.，Dallman，M.F.，Jullus，D.Nature 374542-546(1995)]。本發(fā)明化合物是5HT2C受體亞型選擇性激動(dòng)劑，它們對其它單胺受體具有選擇性，能夠降低食物攝取，從而降低重量增加。5HT2C激動(dòng)劑的其它治療適應(yīng)癥包括強(qiáng)迫觀念與行為障礙、抑郁癥、恐慌癥、精神分裂癥、睡眠障礙、飲食障礙、和癲癇癥。
美國專利4,032,639；4,089,958；和4,203,987描述了用作抗高血壓藥的2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6)-酮類及其衍生物。而與此相反，本發(fā)明化合物結(jié)合并激活CNS中的5HT2C受體，并且用于治療CNS疾病。
Indian J.Chem.17B，244-245(1979)公開了3-取代的2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉化合物，它們在60mg/kg i.p.劑量下未表現(xiàn)出減少食欲或刺激活性。在麻醉動(dòng)物中表現(xiàn)出弱CNS鎮(zhèn)靜活性和顯著的降低血壓活性。觀測到快速免疫作用。
本發(fā)明的化合物可以包含不對稱碳原子，并且本發(fā)明的一些化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，因此能產(chǎn)生旋光異構(gòu)體、對映體和非對映異構(gòu)體。當(dāng)式I的立體化學(xué)未加標(biāo)明時(shí)，本發(fā)明化合物則包括這種旋光異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體；以及外消旋和拆分的對映體純R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其它混合物和它們的可藥用鹽。
術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈飽和脂族烴基。優(yōu)選的烷基基團(tuán)為甲基、乙基、丙基或丁基，最優(yōu)選甲基。術(shù)語“芳?；笔侵阜蓟眩渲蟹蓟亩x是指6-14碳原子的芳香體系，它可以為單環(huán)或彼此稠合或連接的多環(huán)芳香環(huán)，并且這種稠合或連接環(huán)中至少一部分構(gòu)成共軛芳香體系。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。鹵素是指Cl，Br，F(xiàn)和I，優(yōu)選氯或氟。
可藥用鹽可以由有機(jī)和無機(jī)酸形成，例如下列酸乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸以及類似已知的可接受酸。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為這些，其中R1、R2、R3或R4中至少一個(gè)不能為氫，并且R1、R2、R3和R4中的非氫取代基為鹵素或三氟甲基。
優(yōu)選如下的對映體純通式IA和IB化合物 其中R1、R2、R3和R4如上所述。
本發(fā)明化合物可以按照下述反應(yīng)流程由市售原料或者可用文獻(xiàn)方法制備的原料制備。這些流程說明了本發(fā)明代表性化合物的制備。
流程1 流程1中，符號(hào)Cbz表示芐氧基羰基，并且Y代表氯、氟或溴。4-芐氧基羰基哌嗪-2-羧酸(I)的溶液與取代的鄰-硝基鹵代苯(II)反應(yīng)，生成4-芐氧基羰基-1-(鄰-硝基-取代苯基)-哌嗪-2-羧酸(III)。反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑如二甲亞砜中于堿如三乙胺存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度高于室溫，例如50-150℃。
環(huán)化中間體(III)的方法包括將硝基還原為氨基，優(yōu)選通過金屬(如鐵)在酸(如乙酸)中反應(yīng)進(jìn)行，然后在高溫如50-100℃下加熱，從而環(huán)化形成(IV)。利用三溴化硼、催化還原或堿如氫氧化鉀除去Cbz保護(hù)基，生成本發(fā)明產(chǎn)物(IVa)?；蛘哂脡A如氫化鈉處理(IV)，繼而與烷基鹵如碘甲烷反應(yīng)，生成中間體(V)。用三溴化硼或氫氧化鉀除去Cbz基團(tuán)得本發(fā)明化合物(VI)，其中R′為低級(jí)烷基。
化合物(VI)也可以利用堿(如氫化鈉)和烷基鹵(如碘甲烷)再次烷基化，生成本發(fā)明化合物(VIII)。另一方面，應(yīng)用還原劑如硼烷/THF可以將化合物(VI)還原成本發(fā)明化合物(VII)。化合物(VIII)也可以用硼烷在THF中還原生成本發(fā)明化合物(IX)。
酰胺化合物(V)也可以利用還原劑如硼烷在四氫呋喃中于0-50℃下還原為胺(VII)?；衔?VII)同樣為本發(fā)明化合物。
同樣地，酰胺化合物(VI)也可以還原成本發(fā)明化合物胺(VIII)。在其中R′為?；幕衔?VI)中，該?；鶊F(tuán)的引入是在還原其中R′為氫的酰胺(VI)之后按上所述進(jìn)行的。
流程2 在流程2中，中間體(IV)羧酸通過下述反應(yīng)轉(zhuǎn)化相應(yīng)的N-甲氧基-N-甲基酰胺(IX)在堿(如吡啶)和偶聯(lián)劑(如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC))存在下，在有機(jī)溶劑如二氯甲烷中使相應(yīng)的酸(IV)與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽于0-50℃下反應(yīng)。然后用格利雅試劑或有機(jī)鋰試劑如甲基鋰處理中間體(IX)，生成酮(X)。用還原劑如鐵在乙酸中還原中間體(X)中的硝基，生成相應(yīng)的胺(XI)。后者在酸如對-甲苯磺酸存在下在惰性有機(jī)溶劑如苯中于高溫如50-150℃下進(jìn)行環(huán)化，生成本發(fā)明化合物(XII)。用烷基鹵如碘甲烷或酰鹵如乙酰氯烷基化(XII)，生成本發(fā)明化合物(XIII)。用格利雅試劑如甲基氯化鎂處理中間體(X)，產(chǎn)生叔醇(XIV)。用金屬如鐵在酸如乙酸中還原中間體(XIV)的硝基，繼而在50-150℃的溫度下加熱，得到本發(fā)明化合物(XV)?；衔?XV)和烷基鹵如碘甲烷或酰鹵(如乙酰氯)反應(yīng)得本發(fā)明化合物(XVI)。
本發(fā)明的對映體純化合物可以按照流程3由市售原料或者可用文獻(xiàn)方法制備的原料進(jìn)行制備。該流程說明了本發(fā)明式IA的代表性(R)-化合物的制備，它以已知的2-(R)-哌嗪羧酸為原料(參見下文中的參考文獻(xiàn))。而以已知的2-(S)-哌嗪羧酸為原料則生成本發(fā)明式IB的(S)-化合物。
流程III 在流程3中，(R)-2-哌嗪羧酸(參見下文中的參考文獻(xiàn))用標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為N-被護(hù)的氨基酸(XVII)；符號(hào)Cbz代表芐氧基羰基。(R)-4-芐氧基羰基哌嗪-2-羧酸(XVII)的溶液與取代的鄰-硝基氟苯反應(yīng)，生成4-芐氧基羰基-1-(鄰-硝基-取代的苯基)-(R)-哌嗪-2-羧酸(XVIII)。反應(yīng)是在堿如三乙胺存在下在惰性有機(jī)溶劑(如二甲基甲酰胺)中于高于室溫的溫度如50-70℃下進(jìn)行。
按照下述方法環(huán)化中間體(XVIII)將硝基還原為氨基，優(yōu)選通過金屬如鐵在酸如乙酸中反應(yīng)進(jìn)行，然后在高溫如50-70℃下加熱，從而環(huán)化成(XIX)。利用30％HBr/乙酸、三溴化硼或催化還原除去Cbz保護(hù)基，生成本發(fā)明的手性產(chǎn)物(IA)。
式I、IA和IB化合物的制備方法構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明化合物作為5HT2C激動(dòng)劑的能力可以用數(shù)種標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)方法加以確認(rèn)；使用方法與所得結(jié)果如下。試驗(yàn)方法5HT2C受體結(jié)合試驗(yàn)方法為了評價(jià)對5HT2C受體的高親和性，將用表達(dá)人5-羥色胺2C(h5HT2C)受體的cDNA轉(zhuǎn)染的CHO(中國蒼鼠卵巢)細(xì)胞系保存在補(bǔ)加有下列成分的DMEM(Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基)內(nèi)胎牛血清、谷氨酰胺、以及標(biāo)記物尿嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(GTP)和次黃嘌呤胸苷(HT)。使細(xì)胞在大培養(yǎng)皿中生長至匯合狀態(tài)，中間更換培養(yǎng)基并分切細(xì)胞。一旦達(dá)到匯合狀態(tài)，立刻通過刮擦收獲細(xì)胞。將收獲細(xì)胞懸浮于一半體積的新鮮生理磷酸緩沖鹽水(PBS)溶液，低速(900xg)離心。再一次重復(fù)這一操作。然后在10體積量50mM Tris.HCl，pH7.4和0.5mM EDTA中用polytron(設(shè)定為7檔)勻漿所收集的細(xì)胞15秒鐘。以900xg離心勻漿物15分鐘以除去胞核顆粒和其它細(xì)胞碎片。棄去沉淀物，以40,000xg再離心上清液30分鐘。將所得沉淀物再懸浮于少量Tris.HCl緩沖液中，測定10-25微升(μl)體積等分試樣中組織蛋白的含量。在按照Lowry等人的方法(J.Biol.Chem.，193265(1951))進(jìn)行的蛋白測定中，使用牛血清白蛋白(BSA)作為標(biāo)準(zhǔn)。用含0.1％抗壞血酸、10mM優(yōu)降靈和4mM CaCl2的50mM Tris.HCl緩沖液調(diào)節(jié)懸浮細(xì)胞膜的體積，達(dá)到每ml懸浮液中組織蛋白的濃度為1-2mg。將膜制品懸浮液(濃縮多次)等分為1ml體積，-70℃貯存?zhèn)溆糜陔S后的結(jié)合試驗(yàn)。
結(jié)合測量在96孔微量滴定板中進(jìn)行，總體積200μl。向每一孔內(nèi)加入60μl由含4mM CaCl2的50mM Tris.HCl緩沖液(pH7.4)制成的培養(yǎng)緩沖液；20μl[125I]DOI(S.A.，2200 Ci/mmol，NEN LifeScience)。
通過不斷增高[125I]DOI的濃度，利用飽和結(jié)合試驗(yàn)求得[125I]DOI在人血清素5HT2C受體上的解離常數(shù)KD值為0.4nM。最后加入100.0μl含50μg受體蛋白的組織懸液啟動(dòng)反應(yīng)。非特異結(jié)合在1μM未標(biāo)記的DOI(以20.0μl體積加入)存在下測定。加入20.0ml試驗(yàn)化合物。室溫溫育混合物60分鐘。通過快速過濾終止溫育。利用PackardFiltremate 196收獲器將結(jié)合的配體-受體復(fù)合物過濾到96孔均勻?yàn)V器上。在真空烘箱內(nèi)加熱至60℃干燥濾片上所捕獲的結(jié)合復(fù)合物，利用40μl Microscint-20閃爍液，用配有六倍(6)光電倍增檢測器的Packard TopCount測定放射性。
特異性結(jié)合等于總放射性結(jié)合減去1μM未標(biāo)記DOI存在下的結(jié)合量?？勺儩舛仍囼?yàn)藥物存在下的結(jié)合用無藥物存在時(shí)的特異性結(jié)合的百分比表示。然后將這些結(jié)果以log％結(jié)合對log試驗(yàn)藥物濃度作圖。非線性回歸分析各數(shù)據(jù)點(diǎn)，求得試驗(yàn)化合物的IC50和Ki值(95％可信限)。或者，繪制各數(shù)據(jù)點(diǎn)的遞減線性回歸直線，從曲線上讀出IC50值，然后通過求解下述方程測定Ki值Ki＝IC501＋L/KD其中L是所用放射性配體的濃度，KD是配體對受體的解離常數(shù)，它們均以nM表示。
對于不同的參比化合物分別提供了下述Ki值Ki值和95％可信限度。
Ritanserin 2.0(1.3-3.1)nM酮舍林 94.8(70.7-127.0)nM米塞林 2.7(1.9-3.8)nM氯氮平 23.2(16.0-34.0)nM美塞西平4.6(4.0-6.0)nM二甲麥角新堿6.3(4.6-8.6)nM克塞平 33.0(24.0-47.0)nMmCPP6.5(4.8-9.0)nMDOI 6.2(4.9-8.0)nM5HT2C激動(dòng)劑對[3H]肌醇一磷酸酯產(chǎn)生的刺激作用在補(bǔ)加有10％胎牛血清和非必需氨基酸的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)用表達(dá)人5-羥色胺2C(h5HT2C)受體的cDNA轉(zhuǎn)染的CHO(中國蒼鼠卵巢)細(xì)胞。一旦達(dá)到匯合狀態(tài)，立刻用PBS/EDTA收獲細(xì)胞，并平鋪于24孔板內(nèi)，起始密度為每孔2.5×105細(xì)胞。向各孔內(nèi)加入含1μCi/ml myo-[3H]肌醇的維持培養(yǎng)基。標(biāo)記48小時(shí)后，細(xì)胞用0.5ml含25mM HEPES和10mM LiCl的DMEM洗滌一次，然后用培養(yǎng)基預(yù)溫育30分鐘(如果進(jìn)行測試，在此期間包含拮抗劑)。預(yù)溫育結(jié)束后，除去培養(yǎng)基，然后將細(xì)胞與試驗(yàn)化合物(如果需要在拮抗劑存在下)一同溫育30分鐘。通過除去溫育溶液和依次加入0.5ml冰冷的5％PCA、接著在冰上溫育15-30分鐘終止反應(yīng)。向各孔內(nèi)加入200μl 0.5M Tes/1.5M K2CO3中和pH至7，將培養(yǎng)板在冰上再放置15-30分鐘以期沉淀出所有鹽。離心分離液固相。
將上水相部分(350μl)上Dowex AG-1X8柱(甲酸鹽形式，100-200目)。然后將柱用10ml水和10ml 25mM甲酸銨逐級(jí)洗滌，分別除去肌-[3H]肌醇和脫酰磷酸肌醇。最后將10ml 0.2M甲酸銨溶液加到柱內(nèi)，并且將[3H]肌醇一磷酸酯([3H IP1])直接洗脫到閃爍小瓶內(nèi)。取1ml這種洗脫液通過閃爍計(jì)數(shù)測定放射性。
激動(dòng)劑刺激的[3H]肌醇一磷酸酯([3H IP1])水平以5-HT最大有效濃度(10μM)時(shí)觀測到的反應(yīng)的百分比表示。使用三參數(shù)邏輯函數(shù)求出EC50/IC50值。拮抗劑在10μM 5-HT存在下測試。
對于不同的參比化合物分別提供了下列數(shù)據(jù)5-HT 15.1nM EC50mCPP 46.8nM EC5060％ EMAX(相對于5-HT)SB200646 286nM IC50(10μM5-HT作為激動(dòng)劑)化合物對大鼠攝食行為的影響將8只體重150-180g的雄性Sprague-Dawley大鼠分開關(guān)進(jìn)各個(gè)籠內(nèi)，適應(yīng)粉狀食物2周。在此期間以及整個(gè)試驗(yàn)過程中，每天稱重食斗與動(dòng)物重量。適應(yīng)期過后，禁食動(dòng)物24小時(shí)，然后注射賦形劑或1劑量試驗(yàn)化合物(試驗(yàn)化合物的用量總共4劑量)。給藥化合物后第2和第24小時(shí)評價(jià)食物攝取量。每周注射1-2x待評估化合物，直至所有動(dòng)物都接受了所有劑量試驗(yàn)化合物。采用改進(jìn)的LatinSquare方案選擇劑量順序。其它的研究可以在黑暗周期開始時(shí)采用飽食大鼠進(jìn)行。腹膜內(nèi)、皮下注射或口服化合物。研究結(jié)束時(shí)采用重復(fù)測量方差分析法(ANOVA)評價(jià)試驗(yàn)化合物對食物攝取的作用。所收集的數(shù)據(jù)為2小時(shí)食物攝取量(g)。數(shù)據(jù)進(jìn)行具有posthoc t-測試的單因素(one-way)方差分析以評價(jià)組差異性。如果合適的話計(jì)算ED50值。ED50值是指試驗(yàn)期間食物攝取量產(chǎn)生50％減少時(shí)的劑量。結(jié)果體外試驗(yàn)方法的結(jié)果
*ND＝未測定大鼠的5HT2C食物攝取體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果(禁食24小時(shí))
這些標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)方法的結(jié)果證明本發(fā)明化合物為5HT2C受體激動(dòng)劑，它們可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如強(qiáng)迫觀念與行為障礙、抑郁癥、焦慮、恐慌癥、精神分裂癥、偏頭痛、睡眠障礙(如睡眠性呼吸暫停)、飲食障礙(如飲食過多)、肥胖、II型糖尿病和癲癇癥。本發(fā)明化合物用于治療哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)的疾病。
本發(fā)明化合物可以以其原有形式給藥或者與可藥用載體一同配制給藥，其中活性成分與載體的比例根據(jù)化合物的溶解性與化學(xué)性質(zhì)、所選擇的給藥途徑以及常規(guī)制藥實(shí)踐而定。可藥用載體可以為固體或液體。
固體載體可以包括一種或多種物質(zhì)，它們也可以用作調(diào)味劑、潤滑劑、加溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓制助劑、粘合劑或片劑崩解劑；并且還可以用作包封材料。就粉劑而言，載體是與細(xì)碎活性成分混合的細(xì)碎固體。而在片劑中，活性成分則與具有所需壓制性能的載體以適當(dāng)比例混合，并壓制成具有所需形狀與大小的片劑。粉劑和片劑均優(yōu)選含有高達(dá)99％的活性成分。適宜的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟以及離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液、懸浮液、乳劑、糖漿劑、酏劑和加壓組合物?；钚越M分可以溶于或懸浮在可藥用液體載體內(nèi)，例如水、有機(jī)溶劑、二者的混合物、或者可藥用的油或脂肪。液體載體可以含有其它適宜的藥用添加劑，如加溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。用于口服和非腸道給藥的液體載體的適宜實(shí)例包括水(部分含有上述添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，如乙二醇)及其衍生物，卵磷脂，以及油(如精制椰子油和花生油)。對于非腸道給藥，載體還可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體適用于非腸道給藥用的無菌液體形式組合物。用于加壓組合物的液體載體可以是鹵代烴或其它可藥用的推進(jìn)劑。
無菌溶液或懸浮液形式的液態(tài)藥物組合物可通過例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射途徑使用。無菌溶液也可以靜脈給藥。本發(fā)明化合物還能夠以液體或固體組合物形式口服給藥。
本發(fā)明化合物可以以常規(guī)栓劑形式直腸或陰道給藥。對于鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥，本發(fā)明化合物可以配制成能以氣霧劑形式使用的水溶液或部分水溶液。本發(fā)明化合物還可以通過使用含有活性化合物和載體的透皮貼劑經(jīng)皮給藥，其中所述載體對活性化合物呈惰性，對皮膚無毒并且能夠?qū)⑦m合全身性吸收的藥劑經(jīng)皮膚傳送到血流內(nèi)。載體可以呈現(xiàn)多種形式，例如霜?jiǎng)┖蛙浉鄤⒑齽?、凝膠劑、和密封裝置。霜?jiǎng)┖蛙浉鄤┛梢允钦承砸后w或水包油或油包水型半固體乳劑。由分散在含有活性成分的凡士林或親水性凡士林中的可吸收粉劑組成的糊劑也是適用的?？梢允褂酶鞣N密封裝置來將活性成分釋放到血流中，如覆有含活性成分以及含或不含載體的貯藥器、或覆有含活性成分的基質(zhì)的半滲透膜。其它密封裝置是文獻(xiàn)中已知的。
劑量要求隨所用的具體組合物、給藥途徑、所存在癥狀的嚴(yán)重程度和受治療的具體個(gè)體的不同而變。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)方法中獲得的結(jié)果，活性化合物的預(yù)計(jì)日劑量為0.02μg/kg-750μg/kg。通常，治療以小于化合物最佳劑量的小劑量開始。隨后逐漸增加劑量直至達(dá)到所處條件下的最佳效果；口服、非腸道、鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)給藥的確切劑量由主治醫(yī)師根據(jù)對具體治療個(gè)體的診斷情況而定。優(yōu)選藥物組合物為單位劑量形式，例如片劑或膠囊劑。就這類劑量形式而言，組合物可再細(xì)分成含有合適量活性成分的單位劑量；單位劑量形式可以是包裝的組合物形式，例如包裝的粉劑、小瓶、安瓿、預(yù)裝藥注射器或含有液體的藥囊。單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身，或者可以是適當(dāng)數(shù)量這類組合物的包裝形式。
下文描述了本發(fā)明代表性化合物的制備。
實(shí)施例18，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮A.4-芐氧基羰基哌嗪-2-羧酸，銅螯合物向10g哌嗪-2-羧酸的40mL水溶液內(nèi)加入39mL 2.5N NaOH。然后再加入6.5g CuSO4·5H2O在80mL水中的溶液，冷卻所形成的深藍(lán)色溶液至0℃。向此冷卻溶液中一次性加入5g固體NaHCO3，接著在10分鐘內(nèi)逐滴加入7.7mL氯甲酸芐酯的40mL二噁烷溶液。監(jiān)測pH值，需要時(shí)加NaHCO3以保持溶液呈堿性。隨后移去冰浴，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。過濾藍(lán)色沉淀物，所得固體用冷水(20mL)、EtOH(20mL)和EtOAc(20mL)洗滌，從而獲得10.4g亮藍(lán)色固體。B.4-芐氧基羰基-1-(4，5-二氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-羧酸加熱含10.4g 4-芐氧基羰基哌嗪-2-羧酸銅螯合物和7.9g乙二胺四乙酸二鈉鹽以及800mL水的混合物至80℃保持3小時(shí)。冷卻至室溫后，濃縮混合物至干。然后將該固體、7.3g 1，2-二氯-4-氟-5-硝基苯以及20mL三乙胺在100mL二甲亞砜中的混合物加熱至60℃持續(xù)12小時(shí)。冷卻至室溫后，用HCl處理所得混合物至pH3。然后加水稀釋所得混合物，進(jìn)而用乙酸乙酯提取。合并的提取物以硫酸鎂干燥，進(jìn)而濃縮，從而獲得16g粗產(chǎn)物。C.3-芐氧基羰基-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮在快速攪拌下加熱16g 4-芐氧基羰基-1-(4，5-二氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-羧酸在200mL乙酸中的溶液至60℃，然后分批加入16g鐵粉。60℃攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，爾后冷卻至室溫?；旌衔镉?N HCl稀釋，并收集所產(chǎn)生的沉淀物。固體物用水和乙醚洗滌，得11g產(chǎn)物。粗產(chǎn)物的1H-NMR與所述結(jié)構(gòu)一致。取少量(1g)上述產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(以25％乙酸乙酯-己烷-100％乙酸乙酯梯度洗脫)，得分析純樣品。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.8(s，1H)；7.39-7.31(m，5H)；7.04(s，1H)；6.96(s，1H)；5.12(s，2H)；4.38(d，1H，J＝13.0Hz)；4.06(d，1H，J＝13.1Hz)；3.71(d，1H，J＝11.5Hz)；3.63(dd，1H，J＝11.2，3.7Hz)；2.99(brs，2H)；2.68(dt，1H，J＝12.1，3.6Hz).IR(KBr)3400，3250，2800，1690，1500，1370，1240，1130，860，770，730cm-1.MS(ESI，m/e(％))406(100，[M＋H]+)，408(65，[M＋H]+).元素分析C19H17Cl2N3O3計(jì)算值C，56.17；H，4.22；N，10.34.實(shí)測值C，55.95；H，3.88；N，10.29.D.8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮向4.2g 3-芐氧基羰基-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮的50mL甲醇溶液內(nèi)加入20g KOH在50mL水中的溶液。加熱回流所形成的反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后冷卻至室溫。濃縮溶液，將粗制固體分配到水和乙酸乙酯之內(nèi)。分離各相，水相進(jìn)一步用乙酸乙酯提取。濃縮合并的有機(jī)相。將所得固體粗品再溶于少量熱乙醇，然后加HCl的乙醇溶液至pH3。收集固體物，在真空箱中80℃干燥，得2.4g產(chǎn)物，為其鹽酸鹽形式。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.00(s，1H)；9.51(br s，2H)；7.12(s，1H)；7.02(s，1H)；4.02(dd，1H，J＝11.5，3.4Hz)；3.88(d，1H，J＝11.0Hz)；3.61(m，1H)；3.41(d，1H，J＝9.8Hz)；3.15-2.98(m，3H).IR(KBr)3420，3200，3020，2970，2800，1695，1500，1460，1430，1395，1375，1290，114cm-1.MS(APCI，m/e(％))272(100，[M＋H]+)，274(65，[M＋H]+).元素分析C11H12Cl3N3O計(jì)算值C，42.81；H，3.92；N，13.62.實(shí)測值C，42.66；H，3.75；N，13.33.
實(shí)施例2(R)-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮方法A(分離方法)用HPLC法分離實(shí)施例1化合物的對映體，使用Chiracel AD柱，以100％乙醇洗脫，流速0.5mL/min，從而獲得實(shí)施例2與3的化合物。第一個(gè)對映體(實(shí)施例2)在10.4分鐘處洗脫得到([α]25D＋27.8)，而第二個(gè)對映體(實(shí)施例3)則在13.7分鐘處洗脫得到([α]25D－25.5).
方法B(手性合成)A.(R)-4-芐氧基羰基哌嗪-2-羧酸向5.0g(R)-哌嗪-2-羧酸1的30mL水溶液內(nèi)加入5.0gCuSO4·5H2O的60mL水溶液。冷卻所得溶液至0-5℃，加入10.0gNaHCO3，接著在90分鐘內(nèi)加入5.3g氯甲酸芐酯/40mL丙酮。溫?zé)峄旌衔镏潦覝?，攪?4小時(shí)。過濾藍(lán)色沉淀物，固體用冷水洗滌。將所得固體在100mL 1∶1甲醇∶水混合液內(nèi)漿化，加2.5N HCl調(diào)節(jié)pH＜4。將所得溶液加到預(yù)先用1∶16∶16吡啶∶甲醇∶水混合液洗滌過的400g AG 50W-8X樹脂柱上。產(chǎn)物以相同的溶劑混合液洗脫，減壓(＜50℃)濃縮合并的產(chǎn)物餾分，得半固體殘留物。用50mL乙醇漿化此物質(zhì)，得結(jié)晶固體。收集固體物，干燥后得6.0g(59.5％)白色固體，mp 246-8℃(分解).H1NMR(400Hz，d6-DMSO)δ7.37-7.30(m，5H)；5.08(s，2H)；4.19(d，1H，J＝12.1Hz)；3.89(d，1H，J＝13.8)；3.27(dd，1H，J＝11.0，4.0Hz)；3.08(m，3H)；2.82(dt，1H，J＝12.2，3.6Hz).IR(KBr)3050，1700，1620，1430，1400，1235，1150cm-1.MS(ESI(+)，m/e(％))265(100，[M＋H]+).元素分析C13H16N2O4計(jì)算值C，59.08；H，6.10；N，10.60.實(shí)測值C，59.04；H，6.09；N，10.40.手性純度＝99.99％(HPLCChiralcel WH，4.6×25mm).[α]D＝-38.77°(c＝1，H2O).B.(R)-4-芐氧基羰基-1-(4，5-二氯-2-硝基苯基)-哌嗪-2-羧酸向含5.0g(R)-4-芐氧基羰基哌嗪-2-羧酸、4.2g 1，2-二氯-氟代-5-硝基苯、85mL水和170mL二甲基甲酰胺的漿液內(nèi)緩慢加入5.3mL三乙胺。加熱溶液至50℃保持5小時(shí)，然后室溫放置過夜。減壓(1-2mm，＜50℃)濃縮形成的深橙色溶液，得一橙色油狀殘留物。將此油狀物溶于400mL乙酸乙酯，依次用100mL 1N HCl(2X)、150mL水(2X)和100mL鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得8.1g(94.2％)標(biāo)題化合物，系橙色固體泡沫.MS(ESI(+)，m/e(％))454(40，[M＋H]+)，456(35，[M＋H]+)，471(100，[M＋NH4]+)和473(100，[M＋NH4]+).手性純度＝99.99％(HPLCWhelk-0，4.6X250mm).C.(R)-芐氧基羰基-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2a]-喹喔啉-5(6H)-酮向8.0g(R)-4-芐氧基羰基-1-(4，5-二氯-2-硝基苯基)-哌嗪-2-羧酸的200mL乙酸溶液內(nèi)加入6.0g鐵粉。在充分?jǐn)嚢柘拢?0℃加熱混合物2小時(shí)，繼而減壓濃縮(1-2mm，＜40℃)，得一灰黑色殘留物。將此物質(zhì)用400mL乙酸乙酯漿化，進(jìn)而過濾。重復(fù)這一過程。合并的乙酸乙酯濾液用150mL 1M HCl、200mL水(2X)、200mL鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。過濾并濃縮溶劑，得半固體物質(zhì)，進(jìn)而以乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，得5.44g(76.1％)白色固體標(biāo)題化合物，mp 136-138℃。H1NMR(400Hz，d6-DMSO)δ10.81(s，1H)；7.38-7.31(m，5H)；7.04(s，1H)；6.95(s，1H)；5.11(s，2H)；4.37(d，1H，J＝12.5Hz)；4.05(d，1H，J＝13.4Hz)；3.70(d，1H，J＝11.2Hz)；3.63(dd，1H，J＝3.6，10.8Hz)；3.00(bs，2H)；2.66(dt，1H，J＝3.6，12.2Hz).IR(KBr)3240，1710，1675，1500，1300，1245，1130cm-1.MS(APCI，m/e(％))406(100，[M＋H]+)and 408(90，[M＋H]+).元素分析C19H17Cl2N3O3計(jì)算值C，56.17；H，4.27；N，10.34.實(shí)測值C，55.97；H，4.33；N，9.90.手性純度＝99.99％(HPLCChiralcel AD，4.6×250mm).[α]D＝+23.89°(c＝1，CHCl3).1E.Felder，S.Maffei，S.Pietra.D.Pitrc，Helv.Chim.Acta.1960，888-896.D.(R)-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2a]喹喔啉-5(6H)-酮向5.0g(R)-芐氧基羰基-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2a]-喹喔啉-5(6H)-酮在100mL乙酸中的溶液內(nèi)逐滴加入15mL30％Hbr的乙酸溶液。室溫?cái)嚢杷鋈芤?小時(shí)，然后減壓濃縮(1mm，＜40℃)得固體殘?jiān)堅(jiān)偃苡?00mL乙酸乙酯，用100mL 1NNaOH、200mL水(2X)和300mL鹽水依次洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾后濃縮溶劑得3.59g(99％)游離堿粗品。柱層析(265g硅膠，9∶1乙酸乙酯∶2M NH3/甲醇)純化得1.8g(54.9％)淡黃色固體產(chǎn)物，mp 203℃(分解).取固體(1.6g)溶于50mL甲醇，用過量的1M Hcl/乙醚處理，得1.6g(88.2％)鹽酸鹽，為灰白色固體，mp＞290℃.H1NMR(400Hz，d6-DMSO)δ11.00(s，1H)；9.58(s，2H)；7.12(s，1H)；7.02(s，1H)；4.03(dd，1H，J＝11.6，3.6Hz)；3.87(d，1H，J＝10.7Hz)；3.61(dd，1H，J＝12.9，2.0Hz)；3.41(d，1H，J＝9.5Hz)；3.42-2.99(m，3H).IR(KBr)2950，2700，1700，1590，1500cm-1.MS(APCI，m/e(％))272(100，[M＋H]+)和274(65，[M＋H]+).元素分析C11H11Cl2N3O·HCl計(jì)算值C，42.81；H，3.92；N，13.62.實(shí)測值C，42.45；H，3.78；N，13.43.手性純度＝99.99％(HPLCChiralcel AD，4.6×250mm).[α]D＝+27.72°(c＝1，DMSO).
實(shí)施例3(S)-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮方法A(分離方法)用HPLC法分離實(shí)施例1化合物的對映體使用Chiracel AD柱通過，以100％乙醇洗脫，流速0.5mL/分，從而獲得實(shí)施例2與3的化合物。第一個(gè)對映體(實(shí)施例2)在10.4分鐘處洗脫得到([α]25D＋27.8)，而第二個(gè)對映體(實(shí)施例3)則在13.7分鐘處洗脫得到([α]25D－25.5).
方法B(手性合成)A.(S)-4-芐氧基羰基哌嗪-2-羧酸向4.0g(S)-哌嗪-2-羧酸1的70mL水溶液內(nèi)加入4.2g CuCl2。通過加2.5N NaOH調(diào)節(jié)所形成的蘭色溶液的pH至10，然后加入70mL丙酮。冷卻所得溶液至0-5℃，90分鐘內(nèi)加入5.3g氯甲酸芐酯/40mL丙酮。監(jiān)測pH并通過加1N NaOH保持上述pH值。溫?zé)峄旌衔镏潦覝兀瑪嚢柽^夜。過濾藍(lán)色沉淀物，固體用冷水洗滌。將所得固體在100mL1∶1甲醇∶水混合液內(nèi)漿化，加2.5N HCl調(diào)節(jié)pH＜4。然后將所得溶液加到預(yù)先用1∶16∶16吡啶∶甲醇∶水混合液洗滌過的400g AG50W-8X樹脂柱上。產(chǎn)物以相同的溶劑混合液洗脫，減壓(＜50℃)濃縮合并的產(chǎn)物餾分，得半固體殘留物。再用50mL乙醇漿化此物質(zhì)，得結(jié)晶固體。收集固體物，干燥后得4.0g(50％)白色固體，mp 247℃(分解)。H1NMR(400Hz，d6-DMSO)δ7.37-7.30(m，5H)；5.08(s，1H)；4.19(d，1H，J＝12.1Hz)；3.89(d，1H，J＝13.8)；3.27(dd，1H，J＝11.0，4.0Hz)；3.08(m，3H)；2.82(dt，1H，J＝12.2，3.6Hz).IR(KBr)3200，1700，1620，1430，1400，1235.1150cm-1.MS(APCl，m/e(％))263(100，[M-H]-).元素分析C13H16N2O4計(jì)算值C，59.08；H，6.10；N，10.60.實(shí)測值C，58.90；H，6.20；N，10.58.手性純度＝99.88％(HPLCChiralcel WH，4.6×25mm).B.(S)-4-芐氧基羰基-1-(4，5-二氯-2-硝基苯基)-哌嗪-2-羧酸向含1.5g(S)-4-芐氧基羰基哌嗪-2-羧酸、1.25g 1，2-二氯-氟代-5-硝基苯、25mL水和50mL二甲基甲酰胺的漿液內(nèi)緩慢加入1.6mL三乙胺。加熱溶液至50℃保持5小時(shí)，然后室溫放置過夜。減壓(1-2mm，＜50℃)濃縮形成的深橙色溶液，得一橙色油狀殘留物。將此油狀物溶于100mL乙酸乙酯，依次用20mL 1N HCl(2X)、100mL水(2X)和100mL鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得2.5g(99％)橙色固體泡沫。MS(APCI，m/e(％))452(100，[M－H]-)和454(75，[M－H]-).元素分析C19H17Cl2N3O6·0.5H2O計(jì)算值C，49.26；H，3.92；N，9.07.實(shí)測值C，48.90；H，3.80；N，8.74.手性純度＝99.99％(HPLCWhelk-0，4.6×250mm).[α]D＝-64.2°(c＝1，MeOH).C.(S)-芐氧基羰基-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2a]-喹喔啉-5(6H)-酮向1.5g(S)-4-芐氧基羰基-1-(4，5-二氯-2-硝基苯基)-哌嗪-2-羧酸的40mL乙酸溶液內(nèi)加入1.2g鐵粉。在充分?jǐn)嚢柘拢?0℃加熱混合物2小時(shí)，繼而減壓濃縮(1-2mm，＜40℃)，得一灰黑色殘留物。將此物質(zhì)用100mL乙酸乙酯漿化(2X)。合并的乙酸乙酯濾液用100mL1N HCl、200mL水(2X)、100mL鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。過濾并濃縮溶劑，得半固體物質(zhì)，進(jìn)而以已烷結(jié)晶，得1.08g(80.6％)白色固體標(biāo)題化合物，mp 174-6℃。H1NMR(400Hz，d6-DMSO)δ10.93(s，1H)；7.41-7.31(m，5H)；7.04(s，1H)；6.95(s，1H)；5.11(s，1H)；4.37(d，1H，J＝12.5Hz)；4.05(d，1H，J＝13.4Hz)；3.70(d，1H，J＝11.2Hz)；3.63(dd，1H，J＝3.6，10.8Hz)；3.00(bs，2H)；2.66(dt，1H，J＝3.6，12.2Hz).IR(KBr)3240，1710，1675，1500，1300，1245，1130cm-1.MS(APCI，m/e(％))406(70，[M＋H]+)和408(45，[M＋H]+).元素分析C19H17Cl2N3O3計(jì)算值C，56.17；H，4.27；N，10.34.實(shí)測值C，56.26；H，4.18；N，10.37.手性純度＝99.9％(HPLCChiralcel AD，4.6×250mm).D.(S)-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2a]喹喔啉-5(6H)-酮向0.155g(S)-芐氧基羰基-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2a]-喹喔啉-5(6H)-酮在8mL乙酸中的溶液內(nèi)逐滴加入1.5mL30％HBr的乙酸溶液。室溫?cái)嚢杷鋈芤?.5小時(shí)，然后減壓濃縮(1mm，＜40℃)，得0.18g褐色固體。將此固體溶于50mL乙酸乙酯，用10mL 1N NaOH、20mL水(2X)和30mL鹽水依次洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾后濃縮溶劑得0.056g(53.8％)白色固體標(biāo)題化合物。H1NMR(400Hz，d6-DMSO)δ10.63(s，1H)；6.96(s，1H)；6.92(s，1H)；3.49(bd，1H， J＝10.0Hz)；3.41(dd，1H，J＝10.5，3.5Hz)；3.29(m，1H)；2.94(bd，1H，J＝9.9Hz)2.67-2.53(m，4H).MS(APCI，m/e(％))272(100，[M＋H]+)和274(55，[M＋H]+).手性純度＝99.99％(HPLCChiralcel AD，4.6×250mm).[α]D＝-25.5°(c＝1，DMSO).
實(shí)施例48，9-二氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉二鹽酸鹽向0.43g 8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮在20mL THF中的冰冷(0℃)溶液內(nèi)加入5mL 1M BH3·THF的THF溶液。逐漸溫?zé)崴没旌衔镏潦覝剡^夜。加甲醇終止反應(yīng)，然后濃縮。將粗產(chǎn)物溶于甲醇，再次濃縮。產(chǎn)物用快速硅膠柱色譜純化(以40％乙酸乙酯-己烷洗脫)，得0.30g(73％)。將所得物溶于乙醇，加HCl/乙醇溶液至溶液呈酸性。然后加乙醚直至有沉淀物生成。收集固體物，真空干燥后得68mg產(chǎn)物，系二鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.44-9.35(m，2H)；6.86(s，1H)；6.59(s，1H)；3.78(d，1H，J＝11.8Hz)；3.37-3.24(m，4H)；3.07-2.89(m，3H)；2.69(m，1H).IR(KBr)3380，3190，2970，2810，2750，2400，1600，1500，1450，1380，1270，1140，1110cm-1.MS(APCI，m/e(％))258(100，[M＋H]+)，260(65，[M＋H]+).
實(shí)施例5(R)-8，9-二氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉二鹽酸鹽按照實(shí)施例4所述的相同方法，還原1.8g(R)-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮，得0.77g產(chǎn)物。
用HPLC法分離對映體使用Chirapak AD柱，以100％甲醇洗脫，流速為0.8mL/分。在7.2分處洗脫得到第一個(gè)對映體，而第二個(gè)對映體則在8.9分處洗脫得到。HPLC分析表明其ee＞99％(7.2分鐘保留時(shí)間)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.44-9.35(m，2H)；6.86(s，1H)；6.59(s，1H)；3.78(d，1H，J＝11.8Hz)；3.37-3.24(m，4H)；3.07-2.89(m，3H)；2.69(m，1H).IR(KBr)3380，3190，2970，2810，2750，2400，1600，1500，1450，1380，1270，1140，1110cm-1.MS(APCI，m/e(％))258(100，[M＋H]+)，260(65，[M＋H]+).
實(shí)施例6(S)-8，9-二氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉二鹽酸鹽按照實(shí)施例4所述的相同方法，還原0.80g(R)-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮得0.31g產(chǎn)物。
用HPLC法分離對映體使用Chirapak AD柱，以100％甲醇洗脫，流速為0.8mL/分。在7.2分處洗脫出第一個(gè)對映體(實(shí)施例5)，而第二個(gè)對映體則在8.9分處洗脫得到(實(shí)施例6)。HPLC分析表明其ee＞99％(8.9分鐘保留時(shí)間)。[α]25D＋4.351H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.44-9.35(m，2H)；6.86(s，1H)；6.59(s，1H)；3.78(d，1H，J＝11.8Hz)；3.37-3.24(m，4H)；3.07-2.89(m，3H)；2.69(m，1H).IR(KBr)3380，3190，2970，2810，2750，2400，1600，1500，1450，1380，1270，1140，1100cm-1.MS(APCI，m/e(％))258(100，[M＋H]+)，260(65，[M＋H]+).元素分析C11H14Cl3N3計(jì)算值C，44.85；H，4.79；N，14.26.實(shí)測值C，44.48；H，4.84；N，13.71.
實(shí)施例79-氯-8-三氟甲基-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮鹽酸鹽A.4-芐氧基羰基-1-(5-氯-2-硝基苯基-4-三氟甲基)哌嗪-2-羧酸60℃加熱0.98g 4-芐氧基羰基哌嗪-2-羧酸、1.0g 2，4-二氯-5-硝基氟苯和0.99mL二異丙基乙胺在35mL二甲亞砜中的混合物72小時(shí)。冷卻至室溫后，用HCl處理所得混合物至pH3。然后混合物加水稀釋并用乙酸乙酯提取。合并的提取物以硫酸鎂干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物。B.3-芐氧基羰基-9-氯-8-三氟甲基-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮50℃、快速攪拌下，向1.8g 4-芐氧基羰基-1-(5-氯-2-硝基苯基-4-三氟甲基)哌嗪-2-羧酸的35mL冰乙酸溶液內(nèi)分批加入0.64g鐵粉。所得混合物50℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入20mL水中，過濾。固體物用1N HCl和乙醚洗滌，從而得0.59g所需產(chǎn)物，系棕色固體。C.9-氯-8-三氟甲基-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮，鹽酸鹽加熱回流0.58g 3-芐氧基羰基-9-氯-8-三氟甲基-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮2.3g氫氧化鉀在12ml 50％水合甲醇中的混合物2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物至大約其原始體積的一半。加100mL乙酸乙酯和100mL碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋所得粗物料。分離各相，并將水相用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)相以硫酸鎂干燥、過濾、并濃縮。將粗產(chǎn)物溶于乙醇，加HCl的乙醇溶液至酸性。
過濾所得混合物，固體物用乙醚洗滌。然后在真空烘箱內(nèi)干燥固體物，得0.21g(48％)所需產(chǎn)物，即其鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.0(s，1H)；9.47(br s，2H)；7.22(s，1H)；7.18(s，1H)；4.19(dd，1H，J＝11.6，3.2Hz)；4.01(d，1H，J＝11.8Hz)；3.62(d，1H，J＝11.7Hz)；3.41(d，1H，J＝10.1Hz)；3.14-3.01(m，3H).IR(KBr)3460，3170，3020，2970，2800，1700，1620，1505，1450，1400，1370，1300，1230，1160，1110cm-1.MS(APCI，m/e 306(100，[M＋H]+)，308(33，[M＋H]+).元素分析C12H12ClF3N3O計(jì)算值C，42.13；H，3.54；N，12.28.實(shí)測值C，41.88；H，3.71；N，11.81.
對映體的分離用HPLC進(jìn)行使用Chirapak AD柱，以85∶15甲醇洗∶水(+0.1％二乙胺)洗脫，流速為0.5mL/分。第一個(gè)對映體(實(shí)施例9)在17.5分處洗脫得到([α]25D＋43)，而第二個(gè)對映體(實(shí)施例8)則在22.0分鐘處洗脫得到([α]25D-40).
實(shí)施例8(S)-9-氯-8-三氟甲基-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮鹽酸鹽對映體的分離利用HPLC進(jìn)行，其中使用Chirapak AD柱，以85∶15甲醇洗∶水(+0.1％二乙胺)洗脫，流速為0.5mL/分。第一個(gè)對映體(實(shí)施例9)在17.5分處洗脫得到([α]25D＋43)，而第二個(gè)對映體(實(shí)施例8)則在22.0分鐘處洗脫得到([α]25D－40).1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.0(s，1H)；9.47(br s，2H)；7.22(s，1H)；7.18(s，1H)；4.19(dd，1H，J＝11.6，3.2Hz)；4.01(d，1H，J＝11.8Hz)；3.62(d，1H，J＝11.7Hz)；3.41(d，1H，J＝10.1Hz)；3.14-3.01(m，3H).IR(KBr)3460，3170，3020，2970，2800，1700，1620，1505，1450，1400，1370，1300，1230，1160，1110cm-1.MS(APCI，m/e 306(100，[M＋H]+)，308(33，[M＋H]+).[α]25D－40元素分析C12H12ClF3N3O計(jì)算值C，42.13；H，3.54；N，12.28.實(shí)測值C，41.59；H，3.61；N，12.07.
實(shí)施例9(R)-9-氫-8-三氟甲基-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮鹽酸鹽對映體的分離用HPLC法進(jìn)行，其中使用Chirapak AD柱，以85∶15甲醇洗∶水(+0.1％二乙胺)洗脫，流速為0.5mL/分。第一個(gè)對映體(實(shí)施例9)在17.5分處洗脫得到([α]25D＋43)，而第二個(gè)對映體(實(shí)施例8)則在22.0分鐘處洗脫得到([α]25D－40).HPLC分析表明ee為96％(保留時(shí)間17.5分)[α]25D＋431H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.0(s，1H)；9.47(br s，2H)；7.22(s，1H)；7.18(s，1H)；4.19(dd，1H，J＝11.6，3.2Hz)；4.01(d，1H，J＝11.8Hz)；3.62(d，1H，J＝11.7Hz)；3.41(d，1H，J＝10.1Hz)；3.14-3.01(m，3H).IR(KBr)3460，3170，3020，2970，2800，1700，1620，1505，1450，1400，1370，1300，1230，1160，1110cm-1.MS(APCI，m/e 306(100，[M＋H]+)，308(33，[M＋H]+).元素分析C12H12ClF3N3O計(jì)算值C，42.13；H，3.54；N，12.28.實(shí)測值C，41.83；H，3.49；N，12.01.
實(shí)施例109，10-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮，鹽酸鹽A.4-芐氧基羰基-1-(5，6-二氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-羧酸按照實(shí)施例7A所述的相同方法，使用0.86g 2，3，4-三氯硝基-苯和1.0g 4-芐氧基羰基哌嗪-2-羧酸，從而制得0.75g所需產(chǎn)物，系棕色油狀物。B.3-芐氧基羰基-9，10-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮按照實(shí)施例7B所述的相同方法，使用0.75g 4-芐氧基羰基-1-(5，6-二氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-羧酸和0.28g鐵粉，從而制得0.34g(49％)所需產(chǎn)物，為棕色固體。C.9，10-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]-喹喔啉-5(6H)-酮，鹽酸鹽按照實(shí)施例7所述的相同方法，由0.34g 4-芐氧基羰基-1-(5，6-二氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-羧酸和1.5g氫氧化鉀制得18mg產(chǎn)物，以其鹽酸鹽形式分離得到。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.1(s，1H)；9.05(br s，2H)；7.45(d，1H，J＝8.8Hz)；6.97(d，1H，J＝8.8Hz)；4.06(d，1H，J＝3.7Hz)；3.84(d，1H，J＝13.2Hz)；3.29-3.12(m，4H)；2.77(m，1H).IR(KBr)3440，3160，3020，2970，1695，1570，1470，1390，1280cm-1.MS(EI，m/e(％)271(55，M+)，273(35，M+).元素分析C11H12Cl3N3O計(jì)算值C，42.81；H，3.92；N，13.62.實(shí)測值C，42.40；H，3.98；N，12.82.
實(shí)施例117，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮，鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，用2，4-二氯-6-氟硝基苯[Clark，J.H.；Nightengale，D.J.，J.Fluorine Chem.(1996)78(1)，91-93.]替代1，2-二氯-4-氟-5-硝基苯合成標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為308-311℃.
實(shí)施例12(R)-9-氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮A.(R)-4-芐氧基羰基-1-(5-氯-2-硝基苯基)-哌嗪-2-羧酸。
按照實(shí)施例2方法2B所述的相同方法，使用0.95g(R)-4-芐氧基羰基哌嗪-2-羧酸，從而制得1.2g(85.7％)標(biāo)題化合物，系橙色固體，mp 145-155℃.MS(ESI，m/e(％))420(100，[M＋H]+)和422(40，[M＋H]+).[α]D＝+196.0°(c＝1，MeOH).B.(R)-芐氧基羰基-9-氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2a]喹喔啉-5(6H)-酮按照實(shí)施例方法2C所述的相同方法，使用1.12g(R)-4-芐氧基羰基-1-(5-氯-2-硝基苯基)-哌嗪-2-羧酸，從而制得0.80g(80.8％)白色固體標(biāo)題化合物，mp 139-141℃.H1(NMR(400Hz，d6-DMSO)δ10.73(s，1H)；7.38-7.30(m，5H)；6.87-6.78(m，3H)；5.11(s，2H)；4.38(d，1H，J＝13.0Hz)；4.06(d，1H，J＝13.0Hz)；3.70(d，1H，J＝114 Hz)；3.57(dd，1H，J＝11.0，3.7Hz)；2.97(bs，2H)；2.65(dt，1H，J＝11.3，3.5Hz).MS(APCI，m/e(％))372(100，[M＋H]+)和374(40，[M＋H]+).元素分析C19H18ClN3O3計(jì)算值C，61.38；H，4.88；N，11.30.實(shí)測值C，61.46；H，4.76；N，11.27.C.(R)-9-氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]-喹喔啉-5(6H)-酮按照實(shí)施例2方法2D所述的相同方法，使用0.50g(R)-芐氧基羰基-9-氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2a]喹喔啉-5(6H)-酮，從而制得0.27g(87.1％)白色固體標(biāo)題化合物，mp 146-149℃.MS((+)ESI，m/e(％))238(85，[M＋H]+).元素分析C11H12ClN3O計(jì)算值C，55.59；H，5.09；N，17.68.實(shí)測值C，55.59；H，4.98；N，17.40.[α]D＝+28.9°(c＝1，MeOH).手性純度＝99.9％(Chiralpak AD，4.6×250mm).
其鹽酸鹽用HCl和MeOH制備，系亮綠色固體，mp270-280℃(分解).H1NMR(400Hz，d6-DMSO)δ10.90(s，1H)；9.53(s，2H)；6.94(bs，1H)；6.90-6.84(m，2H)；3.96(dd，1H，J＝13.1，3.4Hz)；3.86(d，1H，J＝11.0Hz)；3.62(bd，1H，J＝12.0Hz)；3.42(d，1H，J＝10.6Hz)；3.10-2.97(m，3H).MS(APCI，m/e(％))238(100，[M＋H]+)和240(40，[M＋H]+).元素分析C11H12ClN3O·HCl計(jì)算值C，48.19；H，4.78；N，15.33.實(shí)測值C，48.38；H，5.06；N，14.91.手性純度＝99.9％(Chiralpak AD，4.6×250mm).[α]D＝+7.0°(c＝1，MeOH).
實(shí)施例138，9-二氟-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮A.4-芐氧基羰基-1-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-哌嗪-2-羧酸按照實(shí)施例2方法2B所述的相同方法，使用1.5g外消旋4-芐氧基羰基哌嗪-2-羧酸和1，2，4-三氟-5-硝基苯，從而制得0.4g(16.7％)標(biāo)題化合物，為紅橙色殘留物。MS(APCI，m/e(％))422(45，[M＋H]+).B.3-芐氧基羰基-8，9-二氟-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮按照實(shí)施例2方法2C所述的相同方法，使用0.29g 4-芐氧基羰基-1-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-哌嗪-2-羧酸，從而制得0.17g(66.0％)白色固體標(biāo)題化合物，mp 226-8℃.H1NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.70(s，1H)；7.39-7.30(m，5H)；6.98-6.92(m，1H)；6.82-6.77(m，1H)；5.11(s，2H)；4.38(d，1H，J＝13.0Hz)；4.06(d，1H，J＝13.0Hz)；3.62(d，1H，J＝11.0Hz)；3.52(dd，1H，J＝11.0.4.0Hz)；2.98(bs，2H)；2.65(dt，1H，J＝11.0，4.0Hz).MS(APCI，m/e(％))374(100，[M＋H]+).元素分析C19H17F2N3O3計(jì)算值C，61.12；H，4.59；N，11.25.實(shí)測值C，60.79；H，4.54；N，10.95.C.8，9-二氟-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮按照實(shí)施例2方法2D所述的相同方法，使用0.28g 3-芐氧基羰基-8，9-二氟-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮，從而制得0.14g(78.1％)白色固體標(biāo)題化合物。由過量的氯化氫/乙醇制備其鹽酸鹽，從而得到白色固體，mp＞280℃.H1NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ10.89(s，1H)；9.57(s，2H)；7.07-7.02(m，1H)；6.90-6.86(m，1H)；3.93(dd，1H，J＝11.0，3.0Hz)；3.77(d，1H，J＝11.0Hz)；3.62(m，1H)；3.62(m，1H)；3.42(d，1H，J＝10.0Hz)；3.10-2.95(m，3H).MS((+)APCI，m/e(％))240(75，[M＋H]+).元素分析C11H11F2N3O計(jì)算值C，47.92；H，4.39；N，15.24.實(shí)測值C，47.96；H，4.37；N，14.86.
權(quán)利要求
1.具有下述結(jié)構(gòu)的式I化合物或其可藥用鹽 其中R為氫或1-6碳原子的烷基；R′為氫，1-6碳原子的烷基，2-7碳原子的?；?，或芳酰基；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫，1-6碳原子的烷基，1-6碳原子的烷氧基，鹵素，三氟烷基，-CN，1-6碳原子的烷基氨基磺酰基，1-6碳原子的烷基氨基甲酰基，氨基，1-6碳原子的烷基氨基，每一烷基部分含1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基，1-6碳原子的三氟烷氧基，2-7碳原子的?；蚍减；?；X為CR5R6或羰基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫或1-6碳原子的烷基；條件是R1、R2、R3、或R4中至少兩個(gè)不能為氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2、R3或R4中的非氫取代基為鹵素或三氟甲基。
3.具有下述結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽
4.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為a)8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮或其可藥用鹽；b)8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮鹽酸鹽；c)(R)-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮或其可藥用鹽；d)(R)-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮鹽酸鹽；e)(S)-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮或其可藥用鹽；f)(S)-8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮或其可藥用鹽；g)8，9-二氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉或其可藥用鹽；h)8，9-二氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉二鹽酸鹽；i)(R)-8，9-二氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉或其可藥用鹽；j)(R)-8，9-二氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉二鹽酸鹽；k)(S)-8，9-二氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉或其可藥用鹽；l)(S)-8，9-二氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉二鹽酸鹽；m)9-氯-8-三氟甲基-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮或其可藥用鹽；n)9-氯-8-三氟甲基-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮鹽酸鹽；o)(S)-9-氯-8-三氟甲基-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮或其可藥用鹽；p)(S)-9-氯-8-三氟甲基-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮鹽酸鹽；q)(R)-9-氯-8-三氟甲基-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮或其可藥用鹽；r)(R)-9-氯-8-三氟甲基-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮鹽酸鹽；s)9，10-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮或其可藥用鹽；t)9，10-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮鹽酸鹽；u)7，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮或其可藥用鹽；v)7，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮鹽酸鹽；w)(R)-9-氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮或其可藥用鹽；x)(R)-9-氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮鹽酸鹽；y)8，9-二氟-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮或其可藥用鹽；z)8，9-二氟-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮鹽酸鹽；
5.治療哺乳動(dòng)物的強(qiáng)迫觀念與行為障礙、抑郁癥、焦慮、恐慌癥、或精神分裂癥的方法，該方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用具有下述結(jié)構(gòu)的式I化合物或其可藥用鹽 其中R為氫或1-6碳原子的烷基；R′為氫，1-6碳原子的烷基，2-7碳原子的酰基，或芳酰基；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫，1-6碳原子的烷基，1-6碳原子的烷氧基，鹵素，三氟烷基，-CN，1-6碳原子的烷基氨基磺?；?，1-6碳原子的烷基氨基甲?；被?，1-6碳原子的烷基氨基，每一烷基部分含1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基，1-6碳原子的三氟烷氧基，2-7碳原子的?；蚍减；籜為CR5R6或羰基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫或1-6碳原子的烷基；條件是R1、R2、R3、或R4中至少一個(gè)不能為氫。
6.治療哺乳動(dòng)物偏頭痛的方法，該方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用具有下述結(jié)構(gòu)的式I化合物或其可藥用鹽 其中R為氫或1-6碳原子的烷基；R′為氫，1-6碳原子的烷基，2-7碳原子的酰基，或芳酰基；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫，1-6碳原子的烷基，1-6碳原子的烷氧基，鹵素，三氟烷基，-CN，1-6碳原子的烷基氨基磺酰基，1-6碳原子的烷基氨基甲?；被?，1-6碳原子的烷基氨基，每一烷基部分含1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基，1-6碳原子的三氟烷氧基，2-7碳原子的?；蚍减；?；X為CR5R6或羰基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫或1-6碳原子的烷基；條件是R1、R2、R3、或R4中至少一個(gè)不能為氫。
7.治療哺乳動(dòng)物睡眠障礙的方法，該方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用具有下述結(jié)構(gòu)的式I化合物或其可藥用鹽 其中R為氫或1-6碳原子的烷基；R′為氫，1-6碳原子的烷基，2-7碳原子的?；?，或芳?；?；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫，1-6碳原子的烷基，1-6碳原子的烷氧基，鹵素，三氟烷基，-CN，1-6碳原子的烷基氨基磺酰基，1-6碳原子的烷基氨基甲酰基，氨基，1-6碳原子的烷基氨基，每一烷基部分含1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基，1-6碳原子的三氟烷氧基，2-7碳原子的?；蚍减；籜為CR5R6或羰基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫或1-6碳原子的烷基；條件是R1、R2、R3、或R4中至少一個(gè)不能為氫。
8.治療哺乳動(dòng)物飲食障礙的方法，該方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用具有下述結(jié)構(gòu)的式I化合物或其可藥用鹽 其中R為氫或1-6碳原子的烷基；R′為氫，1-6碳原子的烷基，2-7碳原子的?；?，或芳?；籖1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫，1-6碳原子的烷基，1-6碳原子的烷氧基，鹵素，三氟烷基，-CN，1-6碳原子的烷基氨基磺酰基，1-6碳原子的烷基氨基甲酰基，氨基，1-6碳原子的烷基氨基，每一烷基部分含1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基，1-6碳原子的三氟烷氧基，2-7碳原子的?；?，或芳?；籜為CR5R6或羰基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫或1-6碳原子的烷基；條件是R1、R2、R3、或R4中至少一個(gè)不能為氫。
9.治療哺乳動(dòng)物肥胖癥的方法，該方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用具有下述結(jié)構(gòu)的式I化合物或其可藥用鹽 其中R為氫或1-6碳原子的烷基；R′為氫，1-6碳原子的烷基，2-7碳原子的酰基，或芳?；?；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫，1-6碳原子的烷基，1-6碳原子的烷氧基，鹵素，三氟烷基，-CN，1-6碳原子的烷基氨基磺?；?-6碳原子的烷基氨基甲?；被?，1-6碳原子的烷基氨基，每一烷基部分含1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基，1-6碳原子的三氟烷氧基，2-7碳原子的?；蚍减；?；X為CR5R6或羰基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫或1-6碳原子的烷基；條件是R1、R2、R3、或R4中至少一個(gè)不能為氫。
10.治療哺乳動(dòng)物II型糖尿病的方法，該方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用具有下述結(jié)構(gòu)的式I化合物或其可藥用鹽 其中R為氫或1-6碳原子的烷基；R′為氫，1-6碳原子的烷基，2-7碳原子的酰基，或芳?；籖1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫，1-6碳原子的烷基，1-6碳原子的烷氧基，鹵素，三氟烷基，-CN，1-6碳原子的烷基氨基磺?；?-6碳原子的烷基氨基甲?；?，氨基，1-6碳原子的烷基氨基，每一烷基部分含1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基，1-6碳原子的三氟烷氧基，2-7碳原子的酰基，或芳?；籜為CR5R6或羰基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫或1-6碳原子的烷基；條件是R1、R2、R3、或R4中至少一個(gè)不能為氫。
11.治療哺乳動(dòng)物癲癇癥的方法，該方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用具有下述結(jié)構(gòu)的式I化合物或其可藥用鹽 其中R為氫或1-6碳原子的烷基；R′為氫，1-6碳原子的烷基，2-7碳原子的?；?，或芳?；?；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫，1-6碳原子的烷基，1-6碳原子的烷氧基，鹵素，三氟烷基，-CN，1-6碳原子的烷基氨基磺酰基，1-6碳原子的烷基氨基甲酰基，氨基，1-6碳原子的烷基氨基，每一烷基部分含1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基，1-6碳原子的三氟烷氧基，2-7碳原子的?；?，或芳酰基；X為CR5R6或羰基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫或1-6碳原子的烷基；條件是R1、R2、R3、或R4中至少一個(gè)不能為氫。
12.一種藥物組合物，它包括具有下述結(jié)構(gòu)的式I化合物或其可藥用鹽 其中R為氫或1-6碳原子的烷基；R′為氫，1-6碳原子的烷基，2-7碳原子的?；?，或芳酰基；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫，1-6碳原子的烷基，1-6碳原子的烷氧基，鹵素，三氟烷基，-CN，1-6碳原子的烷基氨基磺酰基，1-6碳原子的烷基氨基甲?；?，氨基，1-6碳原子的烷基氨基，每一烷基部分含1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基，1-6碳原子的三氟烷氧基，2-7碳原子的酰基，或芳酰基；X為CR5R6或羰基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫或1-6碳原子的烷基；條件是R1、R2、R3、或R4中至少一個(gè)不能為氫。
13.用作藥物的具有下述結(jié)構(gòu)的式I化合物或其可藥用鹽 其中R為氫或1-6碳原子的烷基；R′為氫，1-6碳原子的烷基，2-7碳原子的?；?，或芳酰基；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫，1-6碳原子的烷基，1-6碳原子的烷氧基，鹵素，三氟烷基，-CN，1-6碳原子的烷基氨基磺?；?-6碳原子的烷基氨基甲?；?，氨基，1-6碳原子的烷基氨基，每一烷基部分含1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基，1-6碳原子的三氟烷氧基，2-7碳原子的?；?，或芳?；?；X為CR5R6或羰基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫或1-6碳原子的烷基；條件是R1、R2、R3、或R4中至少兩個(gè)不能為氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用作藥物的化合物，其中所述用途包括治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如強(qiáng)迫觀念與行為障礙；抑郁癥；焦慮；恐慌癥；精神分裂癥；偏頭痛；睡眠障礙，如睡眠性呼吸暫停；飲食障礙，如飲食過多；肥胖；II型糖尿??；和癲癇癥。
15.制備具有下述結(jié)構(gòu)的式I化合物或其可藥用鹽的方法 其中R為氫或1-6碳原子的烷基；R′為氫，1-6碳原子的烷基，2-7碳原子的?；蚍减；籖1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫，1-6碳原子的烷基，1-6碳原子的烷氧基，鹵素，三氟烷基，-CN，1-6碳原子的烷基氨基磺酰基，1-6碳原子的烷基氨基甲?；被?，1-6碳原子的烷基氨基，每一烷基部分含1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基，1-6碳原子的三氟烷氧基，2-7碳原子的?；蚍减；籜為CR5R6或羰基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫或1-6碳原子的烷基；條件是R1、R2、R3、或R4中至少兩個(gè)不能為氫，該方法包括在堿存在下，使下式化合物 其中Cbz代表芐氧基羰基，并且Y代表氯，氟或溴，與下式化合物在高于室溫的溫度下反應(yīng) 其中R1、R2、R3和R4如上定義，生成下式化合物 進(jìn)而通過將NO2基團(tuán)還原為氨基、接著在高溫下加熱環(huán)化成下式化合物 然后除去Cbz得到其中R′為H的式I化合物，進(jìn)而任選地用還原劑處理生成其中X為CR5R6的式I化合物；或者用堿和烷基或酰基鹵處理，繼而除去Cbz基團(tuán)，得到下式化合物 進(jìn)而任選地用還原劑處理生成其中X為CR5R6的式I化合物；或者用堿和烷基鹵烷基化，得到式I化合物，其中R為1-6碳原子的烷基，進(jìn)而任選地用還原劑處理生成其中X為CR5R6的式I化合物。
16.制備具有下述結(jié)構(gòu)的式I化合物或其可藥用鹽的方法 其中R為氫或1-6碳原子的烷基；R′為氫，1-6碳原子的烷基，2-7碳原子的?；蚍减；?；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫，1-6碳原子的烷基，1-6碳原子的烷氧基，鹵素，三氟烷基，-CN，1-6碳原子的烷基氨基磺?；?-6碳原子的烷基氨基甲?；?，氨基，1-6碳原子的烷基氨基，每一烷基部分含1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基，1-6碳原子的三氟烷氧基，2-7碳原子的?；?，或芳酰基；X為CR5R6或羰基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫或1-6碳原子的烷基；條件是R1、R2、R3、或R4中至少兩個(gè)不能為氫，該方法包括在堿和偶聯(lián)劑存在下，使下式化合物 與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，生成下式化合物 進(jìn)而將該化合物與格利雅試劑或有機(jī)鋰試劑反應(yīng)生成下式化合物 然后，或者(a)用還原劑還原成下式化合物 隨后在酸存在下高溫環(huán)化，生成其中R′為氫的式I化合物，進(jìn)而任選地用相應(yīng)的烷基或?；u烷基化或?；善渲蠷′不為氫的式I化合物，并任選地形成其可藥用鹽；或者(b)用格利雅試劑處理生成下式叔醇 隨后在酸中用金屬還原、接著在高溫下加熱，生成其中R′為氫的式I化合物，進(jìn)而任選地用相應(yīng)的烷基或?；u烷基化或?；?，生成其中R′不為氫的式I化合物，并任選地形成其可藥用鹽。
17.制備式IA或IB化合物或其可藥用鹽的方法 其中R，R1，R2，R3，和R4的定義同權(quán)利要求1，該方法包括以相關(guān)的(S)或(R)-哌嗪羧酸為原料，并轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的下式N被護(hù)化合物 其中Cbz表示芐氧基羰基，然后與取代的鄰-硝基氟苯反應(yīng)，生成相應(yīng)的下式(S)或(R)化合物 進(jìn)而通過將硝基團(tuán)還原為氨基、爾后在高溫下加熱進(jìn)行環(huán)化，接著除去Cbz基團(tuán)，從而生成相應(yīng)的IA或IB化合物，并任選地形成其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物及其對映體或它們的可藥用鹽,其中R為氫或1－6碳原子的烷基;R′為氫,1－6碳原子的烷基,2－7碳原子的?；?或芳酰基;R
文檔編號(hào)A61P25/08GK1330652SQ99814416
公開日2002年1月9日 申請日期1999年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月17日
發(fā)明者A·L·薩布, G·S·維爾馬克, J·A·納爾遜 申請人:美國家用產(chǎn)品公司