專利名稱：外用劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種使藥物的作用時間延長、并且配合了堿性藥物的外用劑。
背景技術(shù)：
皮膚外用劑是一種可以使藥物直接在作用部位發(fā)揮作用的優(yōu)異的劑型，被廣泛使用。
作為外用劑的一般性的特點可以舉出從皮膚的吸收性低等。為此，以前進行使用透皮吸收促進劑等來促進從皮膚的藥物吸收性的研究?？墒?，對于這些使用了透皮吸收促進劑的外用劑來說，不能得到持續(xù)性的藥效是其問題之一。
作為使藥物滯留在患部，使作用時間延長的方法，在特開平10-265409號中公開有配合脂肪酸多元醇的脂肪酸酯以及某些種類的多元醇的技術(shù)。
另一方面，對于注射劑來說，作為使注射給藥后的藥物持續(xù)釋放的方法，在WO95/35093號專利中，公開有配合多元酸以及水溶性非離子性聚合物，通過在生理性環(huán)境中使其凝膠化而達到使藥物持續(xù)釋放的技術(shù)。
可是，在外用劑的長效化技術(shù)中，至今已知的這些技術(shù)，對于由于傷、炎癥等損傷后的皮膚、或者粘膜部位，不能實現(xiàn)充分的長效化是其問題之一。
本發(fā)明的目的是提供一種即使是損傷皮膚或者粘膜部位也可以實現(xiàn)藥物的長效化的新的技術(shù)。
發(fā)明的概述本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q課題進行各種研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在藥物為堿性藥物時，在制劑中同時配合聚乙烯吡咯烷酮以及羧乙基聚合物，通過調(diào)節(jié)至特定的pH，即使涂布在損傷皮膚或粘膜部位也可以達到長效化的優(yōu)秀的外用劑，從而完成了本發(fā)明。
即本發(fā)明是一種外用劑，其是將堿性藥物、聚乙烯吡咯烷酮以及羧乙基聚合物進行配合，且pH為4～9的范圍。
在本發(fā)明中，所謂堿性藥物是指在結(jié)構(gòu)中具有堿性部位的化合物，優(yōu)選具有氨基的化合物，具體地可以舉出抗炎藥(丁苯羥酸、吲哚美辛、二氯芬酸、安替匹林、甲滅酸、吡羅昔康、羥基保泰松、保泰松、甲嘧啶唑等)、毛發(fā)生長藥(長壓定等)、血管收縮藥(萘甲唑啉、苯腎上腺素等)、抗真菌藥(氯康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑、異康唑、吡咯尼群、特比奈芬、奧莫康唑、拉諾康唑、利拉萘酯、伊曲康唑、氟康唑、托奈酯、硫康唑、聯(lián)苯芐唑等)、局部麻醉藥(利多卡因、辛可卡因、奧布卡因等)等，也可以使用它們的鹽。
堿性藥物的配合量根據(jù)藥物的不同而不同，但通常占制劑總量的0.1～5質(zhì)量％。
在本發(fā)明中使用的所謂羧乙烯聚合物，作為基質(zhì)成分等可以使用通常在醫(yī)藥品上能夠使用的物質(zhì)。在此，即使使用透明質(zhì)酸等的基質(zhì)來替代羧乙烯聚合物，也不能得到充分的長效性，所以在外用劑方面為了實現(xiàn)長效性羧乙烯聚合物是必須的成分。羧乙烯聚合物的配合量與堿性藥物1質(zhì)量份相比優(yōu)選0.1～6質(zhì)量份。
在本發(fā)明這使用的所謂聚乙烯吡咯烷酮，作為基質(zhì)成分等可以使用通常在醫(yī)藥品上能夠使用的物質(zhì)，配合量與堿性藥物1質(zhì)量份相比優(yōu)選0.5～10質(zhì)量份。
本發(fā)明的外用劑，進一步配合聚乙二醇時，因為更加提高向患部的藥物長效性，所以優(yōu)選。配合聚乙二醇時的配合量，優(yōu)選占制劑總量的10～50質(zhì)量％。
本發(fā)明的外用劑有必要調(diào)節(jié)pH至4～9的范圍，更優(yōu)選在pH4～8的范圍。其原因是因為pH不到4時在維持商品性方面不佳，超過9時有時產(chǎn)生皮膚刺激。
對于pH的調(diào)節(jié)可以通過在皮膚外用劑上能夠配合的中和劑來進行，但特別優(yōu)選胺類的中和劑。作為在中和劑中優(yōu)選的物質(zhì)，可以舉出三乙醇胺、二乙醇胺、三乙基胺、二乙基胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、二(2-乙基己基)胺、四羥基丙基乙二胺、單乙醇胺等。
在本發(fā)明中，進一步配合醇類時，從與皮膚的附著性方面來說優(yōu)選配合。不配合醇類時，向液性的皮膚涂布時，附著性不好，有時不能充分地實現(xiàn)藥效。作為進行配合的醇類，可以使用在外用劑上能夠應(yīng)用的通常的醇類，但作為優(yōu)選的物質(zhì)可以舉出乙醇、異丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇等，也可以將它們混合使用。醇類的配合量優(yōu)選占制劑總量的10～70質(zhì)量％。
在本發(fā)明中所謂外用劑，是指皮膚外用劑(溶液劑、膏劑、軟膏劑、凝膠劑、貼劑、煙霧劑等)，以及也包括經(jīng)粘膜劑(點鼻劑、口腔用劑、栓劑等)的范疇，可以形成通常的劑型，但在以前緩釋化較為困難的外用溶液劑方面，本發(fā)明特別地有效。
本發(fā)明的外用劑，在不損害本發(fā)明的效果的質(zhì)以及量的范圍內(nèi)，可以配合在外用劑上能夠配合的成分，可以用通常的方法制造。
表1

試驗例1皮膚透過性試驗將小形豬(YMP)的冷凍皮膚在室溫自然解凍。除去付著在皮下的脂肪，切斷成2.5cm平方。用透明粘膠帶粘貼剝離20次，使出現(xiàn)損傷。用有效面積0.95cm2的擴散池，接收液使用pH7.4的磷酸緩沖液3ml，保持在37℃進行攪拌。于適當?shù)臅r間間隔反復(fù)進行采取接收液1m1、并補充新鮮溶液的操作。通過HPLC法測定出取出的接收液的藥物濃度。
結(jié)果見表2。
表2

實施例3用鹽酸利多卡因2質(zhì)量％、醋酸地塞米松0.02質(zhì)量％、聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯1質(zhì)量％、液體石蠟5質(zhì)量％、硬脂醇1質(zhì)量％、一縮二丙二醇10質(zhì)量％、聚乙烯吡咯烷酮K30 1質(zhì)量％、羧乙烯聚合物0.5質(zhì)量％、二異丙醇胺1質(zhì)量％以及精制水加至總量到100g的配方，經(jīng)常法得到凝膠水漿劑。
工業(yè)上的應(yīng)用前景通過本發(fā)明，可以提供一種使堿性藥物長效化的新型的技術(shù)，在即使對于損傷皮膚也可以實現(xiàn)長效化的一日一次給藥型外用劑等方面是有用的。
權(quán)利要求
1.一種外用劑，其配合有堿性藥物、聚乙烯吡咯烷酮以及羧乙烯聚合物、其pH為4～9的范圍。
2.權(quán)利要求第1項記載的外用劑，其劑型是溶液劑。
3.權(quán)利要求第1項記載的外用劑，其中羧乙烯聚合物的配合量，與堿性藥物1質(zhì)量份相比為0.1～6質(zhì)量份。
4.權(quán)利要求第1項記載的外用劑，其中聚乙烯吡咯烷酮的配合量，與堿性藥物1質(zhì)量份相比為0.5～10質(zhì)量份。
5.權(quán)利要求第1項記載的外用劑，其特征是還配合有聚乙二醇。
6.權(quán)利要求第5項記載的外用劑，聚乙二醇的配合量為制劑總量的10～50質(zhì)量％。
7.權(quán)利要求第1項記載的外用劑，進一步配合有醇類。
8.權(quán)利要求第7項記載的外用劑，其中醇類是從乙醇、異丙醇、異硬脂醇、丙二醇、1，3-丁二醇以及一縮二丙二醇組成的群體中選擇的1種或2種以上。
9.權(quán)利要求第7項記載的外用劑，其中醇類的配合量為制劑總量的10～70質(zhì)量％。
全文摘要
本發(fā)明是一種配合有堿性藥物、聚乙烯吡咯烷酮以及羧乙烯聚合物、且pH為4～9的范圍的外用劑。通過本發(fā)明,有可能提供一種即使在皮膚的損傷部位也能夠達到藥物的長效化的新型的外用劑。
文檔編號A61K47/26GK1332639SQ99815143
公開日2002年1月23日 申請日期1999年12月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月28日
發(fā)明者鈴木康之, 吉野佳子 申請人:大正制藥株式會社