專利名稱：一種吸入給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以吸入方式給藥的系統(tǒng)。更具體地說，本發(fā)明涉及使用類脂作為該系統(tǒng)的一部分。
肺部系統(tǒng)容易發(fā)生多種疾病?，F(xiàn)在仍然需要治療肺部疾病，例如癌變前病癥或癌癥、吸煙和其它環(huán)境危害造成的損傷、炎癥及感染。
肺也可以是藉助肺細胞(例如肺泡巨噬細胞)或通過沭巴系統(tǒng)攝入到人體中的入口。經(jīng)由肺入口給藥以進行系統(tǒng)性治療可以避免肝首通失活并且劑量可以較低，副作用較小。
肺部疾病在美國是第三位死因，占死亡人數(shù)的1/7。重要的肺部疾病包括以下疾病哮喘，肺癌，慢性阻塞性肺部疾病(COPD，包括氣腫和慢性支氣管炎)，流感，肺炎，結(jié)核，呼吸窘迫綜合癥(RDS)，囊性纖維變性，新生兒猝死綜合癥(SIDS)，呼吸道合胞病毒(RSV)，與艾滋病有關(guān)的肺部疾病和類肉瘤病。每年約355,000名美國人死于肺部疾病。肺部疾病不僅造成死亡，而且會引起慢性病癥，例如哮喘、氣腫和慢性支氣管炎。
在目前的肺部疾病治療中，可注射給藥的和肺部(通過吸入)給藥的藥物都在使用。與注射相比，以吸入方式給藥治療肺部疾病具有吸引力。吸入給藥是肺部疾病治療的更定域化的給藥，因此會更有效。吸入給藥容易使用。在某些情形該療法可以自己用藥，結(jié)果使患者順應性更好并降低成本。雖然吸入療法在治療肺部疾病方面像是注射法的有吸引力的替代方法，但吸入給藥仍有幾個重要缺點(1)由于肺的免疫學，用吸入方式服用的藥物快速地通過肺，因此產(chǎn)生治療作用的時間短。這種快速清除會使藥物不得不更頻繁地服用，從而造成對患者順應性的不利影響并增大了副作用的風險；(2)吸入的藥物向患病部位的靶向釋放是不可能的，這種治療被看作是外來粒子被快速地由肺部清除，最終到達網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)；(3)吸入制劑在體內(nèi)容易化學降解和酶降解，這種降解對于肽和蛋白質(zhì)制劑特別有害；和(4)由于聚結(jié)和缺乏穩(wěn)定性，高分子量化合物如肽和蛋白質(zhì)的制劑不能有效地以氣溶膠、噴霧器噴霧或干粉制劑的形式給藥。
本發(fā)明可以克服肺部疾病吸入療法中的這些缺點，更重要的是，它使吸入法具有新的優(yōu)點，能夠提高目前使用的吸入型或注射型肺部疾病藥物的治療指數(shù)。低分子量和高分子量化合物都可利用本發(fā)明成功地包載和釋放。本發(fā)明提供了含類脂的生物活性劑，它們可以作為釋放系統(tǒng)的一部分以吸入方式給藥。
其中生物活性劑與類脂混合物的重量比為10∶1至1∶500。
本發(fā)明還包括以下系統(tǒng)，其中類脂混合物含有(1)摩爾比為1-20∶1-10∶0.5-5∶1-10的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶甾醇化合物∶磷脂酰乙醇胺；(2)摩爾比為1-20∶1-10∶0.5-5∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶甾醇化合物∶白蛋白化合物；(3)摩爾比為1-20∶1-10∶0.5-5∶1-10∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶甾醇化合物∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白化合物；(4)摩爾比為1-20∶1-10∶0.1-10∶0.5-5的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶白蛋白化合物∶甾醇化合物；(5)摩爾比為1-20∶0.5-20∶1-10∶0.5-5的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇化合物；(6)摩爾比為1-20∶0.5-20∶1-10∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白化合物；(7)摩爾比為1-20∶0.5-20∶1-10∶0.5-5∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇化合物∶白蛋白化合物；或(8)摩爾比為1-20∶0.5-20∶0.1-10∶0.5-5的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶白蛋白化合物∶甾醇化合物。
本發(fā)明包括一種使用該系統(tǒng)治療醫(yī)學病癥的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明是用于施用含有類脂和生物活性劑的組合物的吸入給藥系統(tǒng)及其在治療疾病、尤其是肺部疾病中的應用。該組合物可以包含脂質(zhì)體、類脂復合物、類脂籠形包合物和前體脂質(zhì)體(即在體外或體內(nèi)與水接觸時能形成脂質(zhì)體的組合物)。組合物優(yōu)選用于吸入給藥，更優(yōu)選用于供組合物給藥的吸入釋放裝置。這種吸入給藥系統(tǒng)可用于治療人和動物的疾病，特別是肺部疾病。
在整篇說明書中術(shù)語“生物活性劑”和“生物活性物”可交換地使用，用以描述例如冶療、診斷和顯影劑等物質(zhì)，它們具有生物活性或可用于成象或診斷目的，而且可以對生命體，尤其是動物如哺乳動物，特別是人類施用。生物活性劑包括但不限于維生素，激素，抗代謝物和抗微生物劑，例如抗真菌劑(包括多烯類抗真菌劑)、抗細菌劑(包括氨基糖苷)、抗病毒劑和抗寄生蟲劑。生物活性劑還包括蛋白質(zhì)，肽，核糖核酸和脫氧核糖核酸，核苷酸，核苷，寡核苷酸，抗組胺劑和神經(jīng)藥理劑，包括鎮(zhèn)靜劑。生物活性劑還包括甾類和非甾類消炎劑，利尿劑，抗高血壓劑，抗心律不齊劑，免疫原，免疫調(diào)節(jié)劑，避孕藥，抗病毒劑，血放張劑，水楊酸，間苯二酚，苯酚，視黃酸，苯并二氮雜，退熱藥，解痙劑，止癢劑，擬交感神經(jīng)藥，減充血劑，安定劑，解痙劑，止吐劑，鎮(zhèn)靜劑和催眠劑，甾類藥物，促孕藥，局部麻醉藥和去敏劑，例如抗原和疫苗。生物活性劑包括維生素，營養(yǎng)物(例如氨基酸，必需脂肪和礦物質(zhì))，視黃醛(retinoids)和抗腫瘤藥，包括蒽環(huán)類抗生素和某些烷基化試劑。生物活性劑還包括放射性造影劑如碘化的放射性造影劑(例如碘曲俞)、NMR造影劑、放射性同位素、放射性標記物和染料。以上列出的生物活性劑，連同其它的試劑一起，包括它們的藥學上可接受的鹽，都被考慮用于本發(fā)明。上面列出的試劑與本發(fā)明組合物的相容性的確定及其在組合物中的用量屬于普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導來確定的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明組合物中使用的類脂可以是合成的、半合成的或天然存在的類脂，包括磷脂、生育酚、甾醇、脂肪酸、糖蛋白(如白蛋白)、帶負電的類脂和陽離子型類脂。就磷脂而言，可以包括以下類脂；卵磷脂酰膽堿(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰絲氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)和磷脂酸(EPA)；大豆對應物，大豆磷脂酰膽堿(SPC)；SPG、SPS、SPI、SPE和SPA；氫化的卵磷脂和大豆磷脂對應物(例如HEPC、HSPC)，由甘油2位和3位中含12-26個碳原子的脂肪酸的酯鍵和甘油1位中的不同頭基(包括膽堿、甘油、肌醇、絲氨酸、乙醇胺)構(gòu)成的其它磷脂及相應的磷脂酸。這些脂肪酸上的鏈可以是飽和的或不飽和的，而磷脂可以由不同鏈長和不同不飽和度的脂肪酸構(gòu)成。特別是，制劑的成分中可以包括天然存在的肺表面活性劑的主要成分DPPC。其它實例包括二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)和二肉豆蔻酰磷酯酰甘油(DMPG)，二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)和二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)，二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)和二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)及混合的磷脂，例如棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿(PSPC)和棕櫚酰硬脂酰磷脂酰甘油(PDPG)，以及單酰化的磷脂，如單油酰磷脂酰乙醇胺(MOPE)。
甾醇可以包括膽甾醇，膽甾醇的酯(包括膽甾醇半琥珀酸酯)，膽甾醇的鹽(包括膽甾醇硫酸氫鹽和膽甾醇硫酸鹽)，麥角甾醇，麥角甾醇的酯(包括麥角甾醇半琥珀酸酯)，麥角甾醇的鹽(包括麥角甾醇硫酸氫鹽和麥角甾醇硫酸鹽)，羊毛甾醇，羊毛甾醇的酯(包括羊毛甾醇半琥珀酸酯)，羊毛甾醇的鹽(包括羊毛甾醇硫酸氫鹽和羊毛甾醇硫酸鹽)。生育酚可以包括生育酚，生育酚的酯(包括生育酚半琥珀酸酯)，生育酚的鹽(包括生育酚硫酸氫鹽和生育酚硫酸鹽)?！扮薮蓟衔铩币辉~包括甾醇、生育酚及類似物質(zhì)。
使用的陽離子型類脂可以包括脂肪酸、磷脂和甘油脂的銨鹽。脂肪酸包括12-26個碳原子鏈長的飽和或不飽和的脂肪酸。一些具體實例包括十四烷胺、十六烷胺、十二烷胺和十八烷胺，二月桂酰乙基膽堿磷酸(DLEP)、二肉豆蔻酰乙基膽堿磷酸(DMEP)、二棕櫚酰乙基膽堿磷酸(DPEP)和二硬脂酰乙基膽堿磷酸(DSEP)，N-(2，3-二(9-(Z)-十八烯氧基)丙-1-基-N，N，N-三甲基氯化銨(DOTMA)和1，2-雙(油酰氧基)-3-(三甲基氨)丙烷(DOTAP)。
可以使用的帶負電的類脂包括磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰絲氨酸(PS)。其實例包括DMPG、DPPG、DSPG、DMPA、DPPA、DSPA、DMPI、DPPI、DSPI、DMPS、DPPS和DSPS。
磷脂酰膽堿，例如DPPC，有助于肺中細胞(例如肺泡巨噬細胞)攝取和生物活性劑在肺中的持久釋放。這些帶負電荷的類脂如PG、PA、PS和PI等，除了減少顆粒聚結(jié)之外，據(jù)信還在吸入給藥制劑的持久釋放特性以及制劑穿過肺的輸運(胞吞轉(zhuǎn)運作用)以供全身吸收方面起作用。甾醇化合物被認為會影響制劑的釋放特性。本發(fā)明組合物的類脂混合物中存在的類脂的摩爾比為1.摩爾比為1-20∶1-10∶0.5-5的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶甾醇化合物的第一類脂混合物；2.摩爾比為1-20∶1-10∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶白蛋白化合物第二類脂混合物；3.摩爾比為1-20∶0.5-20∶1-10的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶磷脂酰乙醇胺的第三類脂混合物；4.摩爾比為1-20∶1-10∶1-10的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶磷脂酰乙醇胺的第四類脂化合物；5.摩爾比為1-20∶0.5-20∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶白蛋白化合物的第五類脂化合物；或6.摩爾比為1-20∶0.5-20∶0.5-5的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶甾醇化合物的第六類脂化合物。
本發(fā)明的類脂混合物還包括(1)摩爾比為1-20∶1-10∶0.5-5∶1-10的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶甾醇化合物∶磷脂酰乙醇胺；(2)摩爾比為1-20∶1-10∶0.5-5∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶甾醇化合物∶白蛋白化合物；(3)摩爾比為1-20∶1-10∶0.5-5∶1-10∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶甾醇化合物∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白化合物；(4)摩爾比為1-20∶1-10∶0.1-10∶0.5-5的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶白蛋白化合物∶甾醇化合物；(5)摩爾比為1-20∶0.5-20∶1-10∶0.5-5的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇化合物；(6)摩爾比為1-20∶0.5-20∶1-10∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白化合物；(7)摩爾比為1-20∶0.5-20∶1-10∶0.5-5∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇化合物∶白蛋白化合物；或(8)摩爾比為1-20∶0.5-20∶0.1-10∶0.5-5的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶白蛋白化合物∶甾醇化合物。
生物活性劑∶類脂混合物的重量比可以從10∶1到1∶500變化。類脂混合物在與生物活性劑結(jié)合時在制造能用于向肺部供藥的吸入裝置的制劑方面有效。在類脂混合物中存在的某類類脂可以是該類的單一成員，或是該類的兩個或更多的成員。例如，磷脂酰膽堿可以是單獨的PC，例如DPPC，或是DPPC加上一種或多種其它的PC，例如DMPC。帶負電的磷脂可以是PG、PA、PS或PI。
本發(fā)明組合物的類脂混合物的一個具體實例是摩爾比為8.5∶1.0∶0.5的DPPC∶DMPG∶膽甾醇。另一實例可以是摩爾比為8∶1∶2的DPPC∶DMPG∶白蛋白。
另一種具體的類脂混合物是摩爾比為7∶4∶3∶0.5的DPPC∶DOPE∶DMPG∶膽甾醇。
一般，PE如DOPE、DMPE、DPPE、DSPE和MOPE可以用于本發(fā)明的類脂混合物。
對于類脂混合物，特別是與高分子量的生物活性化合物(例如肽、蛋白質(zhì)、DNA、RNA，基因)一起使用時，可以存在一種稱作“白蛋白化合物”的糖蛋白，如白蛋白或運鐵蛋白。白蛋白化合物與其它類脂的摩爾比可以是0.1-10。例如，類脂混合物可以是摩爾比為8∶1∶2的DPPC∶DMPG∶白蛋白。白蛋白可以來自天然的、動物的(如人或牛血清蛋白)或合成來源。本發(fā)明類脂混合物的另一實例是以摩爾比2∶2∶1存在的DOTAP∶DPPC∶DOPE。其它的類脂混合物實例是摩爾比為2∶2∶0.3的DPPC∶DOTAP∶白蛋白和摩爾比為8∶4∶0.5的DPPC∶DOTAP∶膽甾醇。
生物活性劑可以是合成的、半合成的或天然存在的化合物，包括疏水性和親水性化合物、低和高分子量(如5千萬至1億道爾頓)化合物、已知的藥物、治療劑、肽、蛋白質(zhì)、DNA、RNA、基因等。
本發(fā)明包括其中的任何類脂組分的摩爾比值均可減少一半的類脂混合物。
“醫(yī)學病癥”是一種患病狀態(tài)、感染、身體或精神狀況、疾病、發(fā)炎或其它醫(yī)學上承認的失調(diào)或綜合癥，包括但不限于癌癥、感染(包括但不限細菌、革蘭氏陰性菌、分枝桿菌、真菌、病毒、AIOS、HIV和RSV感染)、需要免疫應答抑制、凝結(jié)的預防、血栓形成或有害的血小板聚結(jié)、需要激素、糖尿病、骨質(zhì)疏松、高鈣血癥、佩吉特氏癥、哮喘、COPD、心血管病、高血壓、心律不齊、炎癥、疼痛、噁心、嘔吐、煙癮、過敏反應、囊性纖維變性、卡氏肺囊蟲感染、結(jié)核病和氣腫。
脂質(zhì)體是含有被包載水相的完全閉合的類脂雙層膜。脂質(zhì)體可以是單層囊泡(具有單個的雙層膜)或多層囊泡(以多個雙層膜為特征的洋蔥狀結(jié)構(gòu)，每個雙層膜與下一個膜之間由水層隔開)。該雙層膜由具有疏水性“尾”區(qū)和親水性“頭”區(qū)的兩個類脂單層構(gòu)成。雙層膜的結(jié)構(gòu)使得類脂單層的疏水性(非極性)“尾”朝向雙層膜的中心，而親水性“頭”朝向水相。
脂質(zhì)體可以通過許多方法生成(關(guān)于評述，見例如Cullis等(1987))。Bangham的方法(J.Mol.Biol.(分子生物學雜志)(1965))產(chǎn)生普通的多層囊泡(MLV)。Lenk等(美國專利4,522,803、5,030,453和5,169,637)、Fountain等(美國專利4,588,578)和Cullis等(美國專利4,975,282)公開了制備各水層中有基本相同的層間溶質(zhì)分布的多層脂質(zhì)體的方法。Paphadjopoulos等(美國專利4,235,871)公開了用反相蒸發(fā)法制備低層數(shù)脂質(zhì)體的方法。
單層囊泡可以利用幾種方法由多層囊泡制備，例如Cullis等(美國專利5,008,050)和Loughrey等(美國專利5,059,421)的擠出法?？梢岳贸暦ê途ㄓ奢^大的脂質(zhì)體制備較小的單層脂質(zhì)體(例如見Paphadjopoulos等(1968)；Deamer和Uster(1983)；和Chapman等(1968))。
Bangham等(J.Mol.Biol.(分子生物學雜志)，1965，13238-252)的最初的脂質(zhì)體制備方法包括將磷脂懸浮于有機溶劑中，然后蒸發(fā)至干，在反應容器上留下磷脂膜。隨后，加入適當量的水相，令混合物“溶脹”，用機械方法將得到的由多層囊泡(MLV)構(gòu)成的脂質(zhì)體分散。這一制備方法為Papahadjopoulos等(Biochim.Biophys.Acta.(生物化學與生物物理學報)1967，135624-638)描述的超聲得到單層小囊泡的制備和單層大囊泡的制備提供了基礎(chǔ)。
制備單層大囊泡(LUV)的方法，例如反相蒸發(fā)法、融合法和洗滌劑稀釋法，可以用來制備脂質(zhì)體。在脂質(zhì)體(Liposomes)一書(MarcOstro編者，Marcel Dekker，Inc.，New York，1983)第一章中可以找到關(guān)于制備脂質(zhì)體的這些方法及其它方法的評述，其中的有關(guān)部分在本申請中引用作為參考。還可參看Szoka，Jr等(1980，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.(生物物理與生物工程年評)，9467)，其中的有關(guān)部分也在本申請中引用作為參考。
用于制備囊泡的其它方法包括Papahadjopoulos等(美國專利4,235,871)的形成反相蒸發(fā)囊泡(REV)的方法。可以使用的另一類脂質(zhì)體是以具有基本上相等的溶質(zhì)層間分布為特征的脂質(zhì)體。這類脂質(zhì)體如Lenk在美國專利4,522,803中所定義的，被稱作穩(wěn)定的多層囊泡(SPLV)，包括在Fountain等的美國專利4,588,578中描述的單相囊泡和如上所述的冰凍融化多層囊泡(FATMLV)。
各式各樣的甾醇及其水溶性衍生物如膽甾醇半琥珀酸酯已被用來形成脂質(zhì)體；具體見1988年1月26日授予Janoff等的題為“甾類脂質(zhì)體”的美國專利4,721,612。1985年3月14日公布的PCT申請WO85/00968描敘了一種將藥物包載在含有α生育酚及其某些衍生物的脂質(zhì)體中以減小藥物毒性的方法。另外，已使用多種生育酚及其水溶性衍生物形成脂質(zhì)體，見Janoff等，PCT申請87/02219，1987年4月23日公布，題目為“基于α-生育酚的囊泡”。
在脂質(zhì)體藥物釋放體系中，將生物活性劑(如藥物)包載在脂質(zhì)體中然后對要治療的患者施用。例如，見Rahman等的美國專利3,993,754；Sears，美國專利4,145,410；Paphadjopoulos等，美國專利4,235,871；Schneider，美國專利4,224,179；Lenk等，美國專利4,522,803；和Fountain等，美國專利4,588,578?；蛘呤?，如果生物活性劑是親油的，它可以與類脂雙層相結(jié)合。在本發(fā)明中，“包載”一詞既包括藥物處于脂質(zhì)體的水相中，也包括藥物與類脂雙層相結(jié)合。
脂質(zhì)體的“大小”通常指其直徑，可以用普通技術(shù)人員熟知的多種方法測定，例如準彈性光散射法。在本發(fā)明中，脂質(zhì)體的直徑一般大于約1微米，最高達5微米，優(yōu)選由大于1微米至3微米。
脂質(zhì)體的尺寸剪裁可以用多種方法，例如眾所周知的擠出法、超聲法和均化法完成，容易由普通技術(shù)人員進行。擠出法包括在壓力下使脂質(zhì)體通過有確定孔徑的濾器-或多次。濾器一般由聚碳酸酯制成，但也可以由不與脂質(zhì)體相互作用并且堅固得能夠在足夠高壓力下擠壓的任何耐用材料制成。優(yōu)選的濾器包括“直通”式濾器，因為它們一般能經(jīng)受本發(fā)明優(yōu)選擠壓法的較高壓力。也可以采用“曲徑”式濾器。還可以用不對稱的濾器擠壓，例如Anotec濾器(見Loughrey等，美國專利5,059,421)，這包括將脂質(zhì)體擠過枝形孔型氧化鋁多孔濾器。
脂質(zhì)體也可以通過超聲處理使尺寸減小，該方法利用聲能使脂質(zhì)體破壞或剪切，自發(fā)地重組成更小的脂質(zhì)體。超聲是將裝有脂質(zhì)體懸浮液的玻璃管浸入槽式超聲發(fā)生器中產(chǎn)生的聲波中心中進行?；蛘呤牵梢允褂锰筋^式超聲發(fā)生器，聲能由直接與脂質(zhì)體懸浮液接觸的鈦探頭的振動產(chǎn)生。均化和研磨裝置，例如Gifford Wood均化器，PolytronTM或Micro流化器TM也可用來將較大的脂質(zhì)體破碎成較小的脂質(zhì)體。
所形成的脂質(zhì)體可以用本領(lǐng)域熟知的方法分離成均勻的群體，例如用切向流過濾法(見WO89/00846)。在這一方法中，將尺寸不均勻的脂質(zhì)體群體通過切向流濾器，從而形成具有尺寸上限和/或下限的脂質(zhì)體群體。如果使用兩個不同尺寸(即孔徑大小不同)的濾器，小于第一孔徑的脂質(zhì)體流過濾器。此濾液可以經(jīng)過孔徑小于第一濾器的第二濾器進行切向流動過濾。此濾器的截留物是具有分別由第一和第二濾器的孔徑限定的尺寸上限和下限的脂質(zhì)體群體。
Mayer等發(fā)現(xiàn)，通過利用跨膜離子梯度，可以減輕與親油性可離解生物活性劑(如抗腫瘤劑，例如蒽環(huán)類抗生素或長春花生物堿)的有效脂質(zhì)體包載有關(guān)的問題(見PCT申請86/01102，1986年2月27日公布)。除了造成較大的攝入量之外，這種跨膜梯度還起著增大脂質(zhì)體內(nèi)藥物截留量的作用。
據(jù)報道，脂質(zhì)體本身在預先的經(jīng)靜脈施藥的人體臨床試驗中沒有明顯的毒性。Richardson等(1979)、Br.J.Cancer(英國癌癥雜志)4035；Ryman等(1983)在“靶向藥物”(Targeting ofDrugs，G.Gregoriadis等編，235-248頁，Plenum，N.Y.；GregoriadisG.(1981)，Lancet2241；和Lopez-Berestein等(1985)。據(jù)報道，脂質(zhì)體主要在襯有竇狀毛細管的網(wǎng)狀內(nèi)皮器官，即肝、脾和骨髓中濃集，并被這些器官中存在的吞噬細胞吞噬。
很多生物活性劑的治療性能可以通過以脂質(zhì)體包載的形式得到很大改進(例如見，Shek和Barber(1986))。與游離形式的藥物比較，毒性可以降低，這意味著可以安全地服用較高劑量脂質(zhì)體包載的藥物(例如見，Lopez-Berestein等(1985)，J.Infect.Dis.(傳染病雜志)，151704；和Rahman等(1980)，Cancer Res.(癌癥研究)，401532)。脂質(zhì)體包載所產(chǎn)生的好處很可能是被包載藥物的藥物動力學生物分布改變造成的。
目前有多種方法可用來使脂質(zhì)體“負載”生物活性劑(例如見，Rahman等，美國專利3,993,754；Sears，美國專利4,145,410；Papahadjopoulos等，美國專利4,235,871；Lenk等，美國專利4,522,803；和Fountain等，美國專利4,588,578)?？山怆x的生物活性劑已顯示出由于施加的質(zhì)子或離子梯度而累積在脂質(zhì)體中(見，Bally等，美國專利5,007,056；Mayer等(1986)；Mayer等(1988)；以及Bally等(1988))。脂質(zhì)體包載可能會為各式各樣的生物活性劑提供許多有利的作用，而高的生物活性劑/類脂比在實現(xiàn)脂質(zhì)體包載劑的潛力方面應證明是重要的。
對于本文提到的參考文獻，它們公開的內(nèi)容都在本文中引用作為參考。
“類脂”復合物是生物活性劑與一種或多種類脂之間的結(jié)合體。這種結(jié)合可以是形成共價鍵或離子鍵，或以非共價鍵相互作用的方式進行。這類復合物的實例包括兩性霉素β的類脂復合物和與阿霉復合的心脂。
“類脂籠形包合物”是使用一個或多個類脂的三維籠形結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)內(nèi)包載著生物活性劑。
“前體脂質(zhì)體”是在與含水液體接觸時能形成脂質(zhì)體的制劑?？赡苄枰獢噭踊蚱渌绞降幕旌?。
吸入給藥系統(tǒng)的吸入釋放裝置可以是噴霧器、計量給藥吸入器(MDI)或干粉吸入器(DPI)。裝置中可以裝有并可用來釋放單劑量的混合類脂一生物活性劑組合物，或者裝置可以裝有并可用來釋放多劑量的本發(fā)明組合物。
噴霧器型吸入釋放裝置可以裝有溶液形式(經(jīng)常是水溶液)或懸浮液形式的本發(fā)明組合物。在產(chǎn)生供吸入的組合物的噴霧時，噴霧器型釋放裝置可以是以超聲、壓縮空氣、其它氣體、電學方式或機械方式驅(qū)動。超聲式噴霧器裝置通常通過電化學振動表面在制劑的液膜上施加快速振蕩的波形來工作。在指定的振幅下，波形變得不穩(wěn)定，從而使液膜碎裂，形成制劑的小滴。用空氣或其它氣體驅(qū)動的噴霧器的操作原理是高壓氣流產(chǎn)生局部的壓力降，通過毛細作用將液體制劑吸入到氣流中。這種細小的液流隨后被剪切力破碎。噴霧器在結(jié)構(gòu)上可以是便攜式或手持式，并可裝有自備的電學裝置。噴霧裝置可以包括一個噴嘴，噴嘴有兩個具有一定孔眼大小的位置重合的出口通道，經(jīng)由該通道的液體制劑被加速。這造成了兩股液體撞擊和制劑的霧化。噴霧器可以使用機械傳動裝置以強迫液流制劑穿過一定孔眼大小的多孔噴咀以便產(chǎn)生用于吸入給藥的制劑氣溶膠。在單劑量噴霧器的結(jié)構(gòu)中，可以使用裝有單劑量制劑的泡罩包裝。
可以使用一種計量給藥吸入器(MDI)作為吸入給藥系統(tǒng)的吸入釋放裝置。這種裝置是加壓的(pMDI)，其基本結(jié)構(gòu)包括一個計量閥、一個傳動裝置和一個容器。使用推進劑使制劑從裝置中排放。組合物中可含有懸浮在增壓的推進劑液體中的一定尺寸的顆粒，或者組合物可以是在增壓的液體推進劑的溶液或懸浮液中。使用的推進劑主要是對大氣無害的含氟烴(HFC)，例如134a和227。傳統(tǒng)的含氯氟烴CFC-11、12和14只在必要時才使用。這種吸入系統(tǒng)裝置可以通過例如泡罩包裝釋放出單個劑量，或者可以設計成多劑量。這種吸入給藥系統(tǒng)的加壓計量給藥吸入器可以是呼吸驅(qū)動，以釋放出準確劑量的類脂基制劑。為確保投藥準確，可以利用微處理器將制劑的釋放程序化，使得在吸藥周期的一定時刻釋放。MDI可以是便攜式或手持式。
可以使用干粉吸入器(DPI)作為吸入給藥系統(tǒng)的吸入釋放裝置。此裝置的基本結(jié)構(gòu)包括一個計量系統(tǒng)，一種粉末狀組合物和將組合物分散的方法?？梢允褂美缧D(zhuǎn)力和振動力將組合物分散。計量及分散系統(tǒng)可以是機械驅(qū)動或電力驅(qū)動，并可以是可用微處理器編程的。此裝置可以是便攜式和手持式。吸入器可以設計成單劑量或多劑量，并可選擇使用硬明膠膠囊和泡罩包裝構(gòu)成準確的單位劑量。組合物可以通過被動吸入(即患者自身的呼吸動作)或者利用主動分散系統(tǒng)自裝置中分散。組合物干粉可以利用諸如噴射式研磨、噴霧干燥和超臨界流體制備等方法改變尺寸。在粉狀制劑的制備中可以使用例如糖、甘霧醇和麥芽糖等可用的賦形劑。這些賦形劑在制備冷凍干燥的脂質(zhì)體和類脂復合物時特別重要。這些糖有助于在冷凍干燥期間保持脂質(zhì)體的物理特性，并減小它們在以吸入方式給藥時的聚結(jié)。糖通過其羥基幫助囊泡保持其三重水化態(tài)并有助于減少顆粒聚結(jié)。
這三類通用型吸入釋放裝置也可以用來釋放本發(fā)明的疫苗組合物。
根據(jù)類脂-生物活性劑組合物中存在的生物活性劑的生物活性，本發(fā)明的吸入給藥系統(tǒng)可以用來治療許多治療領(lǐng)域的疾病。這些治療領(lǐng)域包括傳染病(抗細菌、抗真菌和抗病毒活性)，炎癥(包括關(guān)節(jié)炎和高血壓)，腫瘤病(癌癥)，糖尿病，骨質(zhì)疏松，疼痛治療和一般的心血管病。如上所述，吸入給藥系統(tǒng)還可用于治療肺部疾病。肺部疾病包括哮喘、氣腫、肺癌、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、支氣管炎、流感、肺炎、肺結(jié)核、呼吸窘迫綜合癥、囊性纖維變性、新生兒猝死綜合癥(SDS)、呼吸道合胞病毒(RSV)、與艾滋病有關(guān)的肺部疾病(例如卡氏肺囊蟲感染、鳥分枝桿菌綜合癥、真菌感染等)、類肉瘤病、睡眠呼吸暫停、急性呼吸道窘迫綜合癥(ARDS)、支氣管擴張、細支氣管炎、支氣管肺發(fā)育異常、球孢子菌病、漢坦病毒肺綜合癥、組合胞漿菌病、百日咳和肺高血壓。
吸入給藥系統(tǒng)的組合物中可以存在的生物活性劑的一些具體實例和該系統(tǒng)在治療關(guān)病中的用途包括；磺酰胺，例如磺酰胺、磺胺甲噁唑和磺胺醋酰；甲氧芐啶，特定是與磺胺甲噁唑相組合；喹啉，如諾氟沙星和環(huán)丙沙星；β-內(nèi)酰胺化合物，包括青霉素，例如青霉素G、青霉素V、水合氨芐青霉素、阿莫西林和哌拉西林，頭孢菌素，如頭孢菌素C、頭孢噻吩、頭孢西丁和頭孢他定，其它的β-內(nèi)酰胺抗生素如亞胺培南，以及氨曲南；β內(nèi)酰胺酶抑制劑，如克拉維酸；氨基糖苷，例如慶大霉素、阿米卡霉素、妥布霉素、新霉素、卡那霉素和乙基紫蘇霉素；四環(huán)素，如金霉素和多西環(huán)素；氯霉素；大環(huán)內(nèi)酯，例如紅霉素；或雜類抗生素，例如氯林肯霉素、多粘菌素和用于抗菌的桿菌肽，以及某些情形的抗真菌劑和抗感染劑；多烯類抗生素，如兩性霉素β、制霉素和哈霉素；氟胞嘧啶；咪唑或三唑，如酮康唑、咪康唑、依他康唑和氟康唑；用于抗真菌性疾病(如曲霉病、念珠菌病或組織胞漿菌病)的灰黃霉素；用于抗病毒性疾病的疊氮胸苷、阿昔洛韋、丙氧鳥苷、阿糖腺苷、碘苷、三氟尿苷、干擾素(例如干擾素α-2a或干擾素α-2b)和利巴韋林；阿斯匹林、保泰松、非那西丁、撲熱息痛、布洛芬、消炎痛、舒林酸、炎痛喜康、雙氯酚酸鈉；用于炎癥(如關(guān)節(jié)炎)的金和甾類消炎藥；ACE抑制劑，如卡托普利、依那普利和賴諾普利；有機硝酸酯，如亞硝酸異戊酯、硝酸甘油和消心痛；鈣通道阻滯劑，如地爾硫、硝苯地平和維拉帕米；β腎上腺素拮抗劑，例如用于心血管病的普萘洛爾；利尿劑，如噻嗪類，例如苯并噻二嗪或袢性利尿藥，如呋塞米；抗交感神經(jīng)藥，例如甲基多巴、可樂定、氯壓胍、胍乙啶和利血平；血管擴張劑，如肼屈嗪和米諾地爾；鈣通道阻滯劑，如維拉帕米；ACE抑制劑，例如用于治療高血壓的卡托普利；用于治療心律不齊的奎尼丁、普魯卡因胺、利多卡因、恩卡胺、普萘洛爾、艾司洛爾、溴芐胺、維拉帕米和地爾硫??；用于治療血脂蛋白過少的洛伐他丁、Lipitor、氯貝特、消膽胺、丙丁酚和煙酸；蒽環(huán)類抗生素，例如阿霉素、柔紅霉素和去甲氧柔紅霉素；共價DNA結(jié)合化合物和鉑化合物，例如順鉑和卡鉑；葉酸鹽拮抗劑，如甲氨蝶呤和曲美沙特；抗代謝物和嘧啶拮抗劑，如氟脲嘧啶、5-氟脲嘧啶和氟去氧尿苷；抗代謝物和嘌呤拮抗劑，如巰基嘌呤、6-巰基嘌呤和硫鳥嘌呤；抗代謝物和糖改性類似物，如阿糖胞苷和氟達拉賓；抗代謝物和核糖核苷酸還原酶抑制劑，如羥基脲；共價DNA結(jié)合化合物和氮芥化合物，如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺；共價DNA結(jié)合化合物和鏈烷磺酸鹽，如白消安；亞硝基脲，如卡氮芥；共價DNA結(jié)合化合物和甲基化試劑，如甲基芐肼；共價DNA結(jié)合化合物和一種氮丙啶，如絲裂霉素；非共價DNA結(jié)合化合物；非共價DNA結(jié)合化合物如米托蒽醌和博來霉素；染色質(zhì)功能抑制劑和拓撲異構(gòu)酶抑制劑，如依托泊苷、鬼臼噻吩苷、喜樹堿和托泊替堪；染色質(zhì)功能抑制劑和微管抑制劑，例如長春花生物堿(包括長春新堿、長春堿、長春地辛)和紫杉醇、taxotere或其它紫衫烷；影響內(nèi)分泌功能的化合物，例如潑尼松、強尼松龍、他莫昔芬、亮丙瑞林、炔雌醇、抗體如herceptin；基因，如p-53基因、p16基因，F(xiàn)HIT基因、基因E-鈣粘著蛋白；細胞因子，如白細胞介素，特別是IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8和IL-12，腫瘤壞死因子，如腫瘤壞死因子-α和腫瘤壞死因子-β，集落刺激因子，如粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；干擾素，如干擾素-α、干擾素-β1、干擾素-β2和干擾素-γ；用于癌癥治療的全反構(gòu)型視黃酸或其它類視黃醛(retioid)；免疫抑制劑，如環(huán)胞菌素、免疫球蛋白、Sulfasazine、8-甲氧基補骨脂素和酞胺哌啶酮；用于糖尿病的胰島素和高血糖素；用于治療骨質(zhì)疏松、高鈣血癥和佩吉特氏癥的降鈣素和阿侖特羅鈉；嗎啡和有關(guān)的類鴉片劑；度冷丁或同類物；美沙酮或同類物；類鴉片拮抗劑，如烯丙嗎啡；中樞活性鎮(zhèn)咳劑，如右美沙芬；用于疼痛治療的四氫大麻酚或屈大麻酚、利多卡因和布比卡因；氯丙嗪，丙氯拉嗪；大麻素，例如四氫大麻酚，丁酰苯如氟哌利多；苯甲酰胺，如用于治療惡心和嘔吐的甲氧氯普胺；作為抗凝血劑、抗血栓形成劑或抗血小板藥物的肝素、香豆素、鏈激酶、組織纖溶酶原激活因子(t-PA)；用于治療腸類的肝素、磺胺吡啶、煙堿和腎上腺皮質(zhì)類固醇及腫瘤壞死因子-α；用于治療煙癮的煙堿；用于激素治療的生長激素、黃體化激素、促皮質(zhì)素和促生激素；以及用于一般過敏反應的腎上腺素。
就肺部疾病而言，吸入給藥系統(tǒng)的組合物中可以存在的生物活性劑及該系統(tǒng)在治療疾病方面的用途包括甲在黃嘌呤，如茶堿；色甘酸；β-腎上腺素能激動劑，如舒喘靈和tefrabutaline；用于治療哮喘或炎癥的抗膽堿能生物堿，如阿托品和溴化異丙托品；用于哮喘或炎癥的腎、上腺皮質(zhì)甾類化合物，如潑尼松、丙酸倍氯米松和地塞美松；用于肺部疾病患者(上列具體疾病中包括的肺部疾病)的抗細菌和抗真菌感染的抗細菌劑和抗真菌劑，特別包括使用氨基糖苷(例如，氨基羥丁基卡那霉素A、托普霉素和慶大霉素)、多粘菌素(例如多粘菌素E、粘菌素)、Carboxycillin(羧噻吩青霉素)和單菌霉素治療例如囊性纖維變性患者的革蘭氏陰性菌的感染，治療肺結(jié)核患者的革蘭氏陰性菌感染，治療慢性支氣管炎和支氣管擴張的患者的革蘭氏陰性菌感染；以及治療廣泛性免疫妥協(xié)患者的革蘭氏陰性菌感染；使用戊氧苯咪治療卡氏肺囊蟲感染的患者(例如HIV/AIDS患者)；使用多烯類抗生素如兩性霉素B、制霉素和哈霉素；氟胞嘧啶；咪唑或三唑，如酮康唑、咪康唑、依他康唑和氟康唑；灰黃霉素用于治療諸如曲霉病、念珠菌病和組織胞漿菌病等真菌感染，特別是起源于或傳播到肺的感染；使用皮質(zhì)甾類及其它上述甾類化合物以及非甾類消炎藥物用于肺部疾病患者(上面列出的具體疾病中包括的肺部疾病)的消炎治療；DNA酶、阿米洛利、CFTRcDNA治療囊性纖維變性；用于治療氣腫的α-1-抗胰蛋白酶和α-1-抗胰蛋白酶cDNA；用于治療結(jié)核病或分枝桿菌感染的氨基糖苷，例如阿米卡星、妥布霉素或慶大霉素、異煙肼、乙胺丁醇、利福平及其類似物；用于治療呼吸道合胞病毒的利巴韋林；使用上述的抗癌藥用于治療肺癌，特別是順鉑、卡鉑和紫杉烷類，如紫杉醇，以及紫杉烷類喜樹堿、topotecin和其它的喜樹堿、herceptin、p-53基因和IL-2。
這種吸入給藥系統(tǒng)的藥物制劑可以含有一種以上的藥物(例如兩種藥物以產(chǎn)生增效作用)。
除了上面提到的類脂、白蛋白及藥物以外，吸入給藥系統(tǒng)的藥物制劑組合物中還可以含有容許以吸入方式對人或動物施用的賦形劑(包括溶劑、鹽和緩沖劑)、防腐劑及表面活性劑。
為用于吸入給藥系統(tǒng)研制的藥物制劑的顆粒大小可以不同，處在0.5至10微米之間，以1-5微米最適合吸入給藥。制劑的顆粒大小可以在裝入吸入給藥系統(tǒng)的吸入釋放裝置中之前就已固定，或者根據(jù)其設計，吸入釋放裝置可以控制顆粒的尺寸。吸入給藥系統(tǒng)的藥物制劑可以作為粉末、液體或懸浮液存在。
吸入給藥系統(tǒng)也可用于施用疫苗。在這種情形，疫苗組合物由所列出的摩爾成分比的上述類脂和生物活性抗原組成。類脂∶抗原的摩爾比可以是1,000,000∶1至1∶100。吸入系統(tǒng)包括基于類脂的疫苗制劑和吸入釋放裝置。疫苗吸入系統(tǒng)可以用于預防和實際治療上述疾病，特別是肺部疾病，如，流感、肺炎、RSV、肺結(jié)核等。顆粒在小和制造過程如上所述，疫苗制劑中可以含有對人或動物吸入給藥時可接受的賦形劑(包括溶劑、鹽和緩沖劑)、防腐劑和表面活性劑。疫苗制劑中可含有不止一種抗原。
術(shù)語“治療”是指對動物(如哺乳動物)或人施用組合物以便預防、減輕、治療或改善醫(yī)學病癥。
一般，生物活性劑的劑量將由醫(yī)師根據(jù)年齡、身體狀況、體重和醫(yī)學領(lǐng)域中已知的其它因素來選擇。生物活性劑的劑量通常在本發(fā)明關(guān)于游離藥物所使用的劑量范圍之內(nèi)。
吸入給藥裝置的參考文獻1.Hickey A.J和Dunbar C.A.，“吸入器技術(shù)的新黃金時代”，pharmaceutical Technology(藥學技術(shù))，119-125，1997年6月。
2.P.Lloyd等，“一種新型單位劑量的呼吸驅(qū)動的氣溶膠藥物釋放系統(tǒng)”，載于呼吸道藥物釋放V(Respiratory Drug DeiveryV，P.R.Byron，R.N.Dalby及S.J.Farr編，Interpharm.Press，BuffaloGrove，364-366頁(1996))。
3.J.H.Bell，P.S.Hartley和J.S.G.Cox，“干粉氣溶膠I一種新的吸入給藥裝置”(Dry Powder Aerosols IA New InhalationDerice)，J.Pharm.Sci(藥物科學雜志)60(10)，1539-1546(1971)。
4.J.W.Tom和P.G.Deben detti“用超臨界液體形成顆粒的評述”(Particle Formation with Supercritical Liquids-A Review)，J.Aerosol Sci.(氣溶膠雜志)，22，555-584(1991)。
5.M.P.Billings，R.N.Boyes.L.M.Clisby，A.E.Harper.P.Braithwaite和S.Williams“新型多劑量干粉吸入器的設計、研制及性能”，Pharmaceutical Technology(藥學技術(shù))，70-82，1999年10月。
6.Ogden J.，Rogerson C和Smith I.，“肺部釋放中的問題”，Scripps雜志，56-60頁，1997年6月。
其它參考文獻1.Possmayer F.I.，Metcalfe I.L.和Ehorning G.，“氣-液膜流動性的肺表面活性劑控制”，載于膜流動性(Menbrane Fluidity)，Kates M和KatisA編，57-67頁，Clifton NJ，Hunana Press(1980)。
2.Leserman L和Machy P.“脂質(zhì)體的配體尋靶”，載于從生物物理到治療學的脂質(zhì)體(Liposomes from Biophysics toTherapeutics)，157-194頁，Ostro M編，New York，NY，MrcelDekker(1987)。
3. Gonzalez-Rothi R.J，Casace J.，Straub L.和Schreier H.，“脂質(zhì)體和肺泡巨噬細胞功能和形態(tài)相互作用”，Exp.Lung Res.(實驗肺研究)，17，687-705(1991)。
4. Geiger K.，Gallagher M.L和Hedley-White J.，“氣溶膠化的二棕櫚酰膽堿的細胞分布和清除”，J.Appl.Physiol(應用生理學雜志)，39，759-766(1975)。
5. Bates S.R.，Ibach P.D和Fisher A.B.，“造成脂質(zhì)體在肺粒狀肺細胞內(nèi)蛋白質(zhì)攝入明顯增強的磷脂與鼠蛋白C的共分離”，Exp.Lung Res(實驗肺研究)，15，695-708(1989)。
6. A.G.Goodman和L.Goodman“治療的藥理基礎(chǔ)，第8版”，A.G.Goodman，T.W.Rall，A.S.Nies和P.Taylor編著，PermagonPress，New York，NY(1990)。
權(quán)利要求
1.一種以吸入方式施用生物活性化合物的系統(tǒng)，其中包括(a)含有生物活性化合物及一種類脂混合物的組合物；和(b)一種吸入釋放裝置；其中該類脂混合物包括(1)含有摩爾比為1-20∶1-10∶0.5-5的磷脂酰膽堿、帶負電的類脂和甾醇的第一種混合物；(2)含有摩爾比為1-20∶1-10∶0.1-10的磷脂酰膽堿、帶負電的類脂和白蛋白的第二種混合物；(3)含有摩爾比為1-20∶0.5-20∶1-10的磷脂酰膽堿、帶正電的類脂和磷脂酰乙醇胺的第三種混合物；(4)含有摩爾比為1-20∶1-10∶1-10的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶磷脂酰乙醇胺的第四類脂混合物；(5)含有摩爾比為1-20∶0.5-20∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶白蛋白化合物的第五類脂混合物；或(6)含有摩爾比為1-20∶0.5-20∶0.5-5的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶甾醇化合物的第六類脂混合物。其中生物活性劑與類脂混合物的重量比為10∶1至1∶500。
2.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中的類脂混合物包括(1)摩爾比為1-20∶1-10∶0.5-5∶1-10的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶甾醇化合物∶磷脂酰乙醇胺；(2)摩爾比為1-20∶1-10∶0.5-5∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶甾醇化合物∶白蛋白化合物；(3)摩爾比為1-20∶1-10∶0.5-5∶1-10∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶甾醇化合物∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白化合物；(4)摩爾比為1-20∶1-10∶0.1-10∶0.5-5的磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶白蛋白化合物∶甾醇化合物；(5)摩爾比為1-20∶0.5-20∶1-10∶0.5-5的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇化合物；(6)摩爾比為1-20∶0.5-20∶1-10∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白化合物；(7)摩爾比為1-20∶0.5-5∶1-10∶0.5-5∶0.1-10的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇化合物∶白蛋白化合物；或(8)摩爾比為1-20∶0.5-20∶0.1-10∶0.5-5的磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶白蛋白化合物∶甾醇化合物。
3.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中帶負電的類脂是磷脂酰甘油、磷脂酸或磷脂酰肌醇中的至少一種。
4.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中第一混合物還含有磷脂酰乙醇胺，磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶甾醇∶磷脂酰乙醇胺的摩爾比為1-20∶1-3∶0.5-5∶1-10。
5.權(quán)利要求3的系統(tǒng)，其中第一混合物還含有白蛋白，磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶甾醇∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白的摩爾比為1-20∶1-5∶0.5-5∶1-10∶0.1-10。
6.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中第一混合物還含有白蛋白，磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶甾醇；白蛋白的摩爾比為1-20∶1-5∶0.5-5∶0.1-10。
7.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中第一混合物的摩爾比為5-10∶1-5∶0.5-5。
8.權(quán)利要求7的系統(tǒng)，其中帶負電的類脂是磷脂酰甘油、磷脂酸或磷脂酰肌醇中的至少一種。
9.權(quán)利要求8的系統(tǒng)，其中第一混合物含有摩經(jīng)為7∶3∶0.5∶4的DPPC∶DPMG∶膽甾醇∶DOPE。
10.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中第二混合物含有摩爾比為8∶1∶2的DPPC∶DPPG∶白蛋白。
11.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中第三混合物含有摩爾比為2∶2∶1的DPPC∶DOTAP∶DOPE。
12.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中第二混合物還含有磷脂酰乙醇胺，磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶白蛋白∶磷脂酰乙醇胺的摩爾比為1-20∶1-10∶0.1-10∶1-10。
13.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中第二混合物還含有甾醇，磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶白蛋白∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇的摩爾比為1-20∶1-10∶0.1-10∶1-10∶0.5-5。
14.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中第二混合物還含有甾醇，磷脂酰膽堿∶帶負電的類脂∶白蛋白∶甾醇的摩爾比為1-20∶1-10∶0.1-10∶1-10∶0.5-5。
15.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中第三混合物還含有白蛋白，磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白的摩爾比為1-20∶0.5-20∶1-10∶0.1-10。
16.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中第三混合物還含有甾醇，磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶磷脂酰乙醇胺∶白蛋白∶甾醇的摩爾比為1-20∶0.5-20∶1-10∶0.1-10∶0.5-5。
17.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中第三混合物還含有甾醇，磷脂酰膽堿∶帶正電的類脂∶磷脂酰乙醇胺∶甾醇的摩爾比為1-20∶0.5-20∶1-10∶0.5-5
18.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中類脂混合物含有摩爾比為8.5∶1.0∶0.5的DPPC∶DMPG∶膽甾醇。
19.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中類脂混合物含有摩爾比為7∶4∶3∶0.5的DPPC∶DOPE∶DMPG∶膽甾醇。
20.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中類脂混合物含有摩爾比為8∶1∶2的DMPC∶DMPG∶白蛋白。
21.權(quán)利要求20的系統(tǒng)，其中的生物活性劑是肽、蛋白質(zhì)、DNA、RNA或基因。
22.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中類脂混合物含有摩爾比為2∶2∶1的DOTAP∶DPPC∶DOPE。
23.一種治療醫(yī)學病癥的方法，其中包括使用權(quán)利要求1的系統(tǒng)。
24.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學癥狀是癌癥。
25.權(quán)利要求24的方法，其中的生物活性劑是蒽環(huán)類抗生素、鉑化合物、葉酸鹽拮抗劑、嘧啶拮抗劑、嘌呤拮抗劑、糖改性類似物、核糖核苷酸還原酶抑制劑、氮芥化合物、烷烴磺酸鹽、亞硝基脲、甲基化試劑、氮丙啶、二羥基蒽酮、影響內(nèi)分泌功能的化合物、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、抗體、基因、博來霉素、微管抑制劑、細胞因子或分化劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其中的化合物是卡鉑或順鉑。
27.權(quán)利要求25的方法，其中拓撲異構(gòu)酶抑制劑是喜樹堿。
28.權(quán)利要求25的方法，其中分化劑是視黃醛。
29.權(quán)利要求25的方法，其中的基因是p-53基因、p-16基因、FHIT基因和基因E-鈣粘著蛋白。
30.權(quán)利要求29的方法，其中的基因是p-53基因。
31.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是感染。
32.權(quán)利要求31的方法，其中生物活性劑是抗感染劑。
33.權(quán)利要求32的方法，其中的抗感染劑是磺酰胺、甲氧芐啶、喹啉、β-內(nèi)酰胺、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氨基糖苷、四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯、氯林可霉素、多粘菌素或桿菌肽。
34.權(quán)利要求33的方法，其中的生物活性劑是一種氨基糖苷。
35.權(quán)利要求34的方法，其中的氨基糖苷是阿米卡星。
36.權(quán)利要求34的方法，其中的氨基糖苷是妥布霉素。
37.權(quán)利要求34的方法，其中的醫(yī)學病癥是革蘭氏陰性菌感染。
38.權(quán)利要求37的方法，其中的氨基糖苷是阿米卡星。
39.權(quán)利要求37的方法，其中的氨基糖苷是妥布霉素。
40.權(quán)利要求34的方法，其中的醫(yī)學病癥是分枝桿菌感染。
41.權(quán)利要求40的方法，其中的氨基糖苷是阿米卡星。
42.權(quán)利要求40的方法，其中的氨基糖苷是妥布霉素。
43.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是真菌感染。
44.權(quán)利要求43的方法，其中生物活性劑是多烯類抗生素、氟胞嘧啶、咪唑、三唑或灰黃霉素。
45.權(quán)利要求44的方法，其中生物活性劑是多烯類抗生素。
46.權(quán)利要求45的方法，其中生物活性劑是兩性霉素B。
47.權(quán)利要求45的方法，其中生物活性劑是哈霉素。
48.權(quán)利要求45的方法，其中生物活性劑是制菌素。
49.權(quán)利要求44的方法，其中生物活性劑是一種咪唑或三唑。
50.權(quán)利要求49的方法，其中的生物活性劑是酮康唑。
51.權(quán)利要求49的方法，其中的生物活性劑是氟康唑。
52.權(quán)利要求43的方法，其中的真菌感染是曲霉病、念珠菌病或組織胞漿菌病。
53.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是病毒感染。
54.權(quán)利要求53的方法，其中的生物活性劑是抗病毒化合物。
55.權(quán)利要求54的方法，其中的生物活性劑是疊氮胸苷、阿昔洛韋、丙氧鳥苷、阿糖腺苷、碘苷、三氟尿苷、干擾素或利巴韋林。
56.權(quán)利要求53的方法，其中的病毒感染是AISD或HIV感染。
57.權(quán)利要求56的方法，其中的生物活性劑是疊氮胸苷。
58.權(quán)利要求53的方法，其中的病毒感染是呼吸道合胞病毒(RSV)感染。
59.權(quán)利要求58的方法，其中的生物活性劑是利巴韋林。
60.權(quán)利要求23的方法，其中的生物活性劑是一種免疫抑制劑。
61.權(quán)利要求60的方法，其中的免疫抑制劑是環(huán)胞菌素、免疫球蛋白、Sulfasazine、8-甲氧基補骨脂素或酞胺哌啶酮。
62.權(quán)利要求23的方法，其中生物活性劑是一種抗凝血劑、抗血栓形成劑或抗血小板劑。
63.權(quán)利要求62的方法，其中生物活性劑是肝素、香豆素、鏈激酶、尿激酶、組織纖溶酶原激活物因子(t-PA)、阿斯匹林、潘生丁或噻氯吡啶。
64.權(quán)利要求23的方法，其中生物活性化合物是一種激素。
65.權(quán)利要求64的方法，其中的激素是生長激素、促黃體生成激素、促腎上腺皮質(zhì)激素或促生激素。
66.權(quán)利要求23的方法，其中醫(yī)學病癥是糖尿病。
67.權(quán)利要求66的方法，其中的生物活性劑是胰島素。
68.權(quán)利要求66的方法，其中的生物活性劑是高血糖素。
69.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是骨質(zhì)疏松、高鈣血癥或佩吉特氏病。
70.權(quán)利要求69的方法，其中生物活性劑是降鈣素。
71.權(quán)利要求69的方法，其中的生物活性劑是阿侖特羅鈉。
72.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是哮喘。
73.權(quán)利要求72的方法，其中的生物活性劑是甲基黃嘌呤、色甘酸、β-腎上腺素激動劑、抗膽堿能生物堿或腎上腺皮質(zhì)類固醇。
74.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是慢性阻塞性肺部疾病。
75.權(quán)利要求74的方法，其中生物活性劑是甲基黃嘌呤、色甘酸、β-腎上腺素能激動劑、抗膽堿能生物堿或腎上腺皮質(zhì)類固醇。
76.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是心血管病。
77.權(quán)利要求76的方法，其中的生物活性劑是一種ACE抑制劑、有機硝酸酯、鈣通道阻滯劑和β-腎上腺素能拮抗劑。
78.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是高血壓。
79.權(quán)利要求78的方法，其中生物活性劑是利尿劑、抗交感神經(jīng)劑、血管擴張劑、鈣通道阻滯劑或ACE抑制劑。
80.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學癥狀是心律不齊。
81.權(quán)利要求80的方法，其中生物活性劑是奎尼丁、普魯卡因胺、利多卡因、恩卡胺、普萘洛爾、艾司洛爾、溴芐銨、維拉帕米或地爾硫。
82.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是炎癥。
83.權(quán)利要求82的方法，其中生物活性劑是甲基黃嘌呤、色甘酸、β-腎上腺能激動劑、抗膽堿能生物堿或腎上腺皮質(zhì)類固醇。
84.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是疼痛。
85.權(quán)利要求84的方法，其中生物活性劑是一種類鴉片劑、度冷丁或同類物、美沙酮或同類物、類鴉片物拮抗劑、中樞活性鎮(zhèn)咳劑或大麻素。
86.權(quán)利要求85的方法，其中生物活性劑是四氫大麻酚。
87.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是惡心或嘔吐。
88.權(quán)利要求87的方法，其中的生物活性劑是氯丙嗪、丙氯拉嗪、大麻素、丁酰苯或苯甲酰胺。
89.權(quán)利要求88的方法，其中的生物活性劑是大麻素。
90.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是煙癮。
91.權(quán)利要求90的方法，其中的生物活性劑是煙堿。
92.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是過敏反應。
93.權(quán)利要求92的方法，其中的生物活性劑是腎上腺素。
94.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是囊性纖維變性。
95.權(quán)利要求94的方法，其中的生物活性劑是DNA酶、阿米洛利或CFTRc DNA。
96.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是卡氏肺囊蟲感染。
97.權(quán)利要求96的方法，其中生物活性劑是戊氧苯咪。
98.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是氣腫。
99.權(quán)利要求98的方法，其中生物活性劑是α-1-抗胰蛋白酶或α-1-抗胰蛋白酶cDNA。
100.權(quán)利要求23的方法，其中的醫(yī)學病癥是分枝桿菌感染。
101.權(quán)利要求100的方法，其中分枝桿菌感染是結(jié)核病。
102.權(quán)利要求101的方法，其中生物活性劑是異煙肼、乙胺丁醇、利福平及其類似物或氨基糖苷。
103.權(quán)利要求1的方法，其中生物活性劑是疫苗。
全文摘要
一種含類脂和生物活性劑的組合物與一種吸入裝置構(gòu)成的吸入給藥系統(tǒng)。
文檔編號A61K31/343GK1332626SQ99815281
公開日2002年1月23日 申請日期1999年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月12日
發(fā)明者弗蘭克G·皮爾基威克茲 申請人:弗蘭克G·皮爾基威克茲