專利名稱：維生素d類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為有用的新型工業(yè)產(chǎn)品的維生素D雙芳香族類似物。本發(fā)明還涉及其制備方法和其在用來在人類或動(dòng)物醫(yī)學(xué)中使用的藥物組合物中，或者在化妝組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的組合物在預(yù)防領(lǐng)域和細(xì)胞分化領(lǐng)域中具有明顯的活性，更具體在局部治療和系統(tǒng)治療輕度或重度的與角質(zhì)化紊亂有關(guān)的皮膚科(或其它)病變、炎癥成分病變和/或外胚層源組織(皮膚、上皮等)的免疫過敏源和過度增生性病變中找到應(yīng)用。這些化合物還可以用來抵抗光誘發(fā)或年齡致皮膚的老化和治療愈合障礙。
還可以在形體和毛發(fā)衛(wèi)生用化妝組合物中使用本發(fā)明的化合物。
維生素D是用于預(yù)防和治療軟骨礦化不足(佝僂病體質(zhì))和骨礦化不足(骨軟化癥)，以及老年對(duì)象某些骨質(zhì)疏松癥的主要維生素。但是現(xiàn)在認(rèn)為，其功能已經(jīng)擴(kuò)展到調(diào)節(jié)骨代謝和鈣生理穩(wěn)定。在這些當(dāng)中，可以舉出其對(duì)增生和對(duì)細(xì)胞分化以及控制免疫防御的作用。維生素D的發(fā)現(xiàn)開辟了皮膚科、癌癥以及在自體免疫疾病和器官或組織移植等方面新的治療途徑。
長時(shí)間以來，提供有效的治療一直與這種維生素的毒性相抵觸(有時(shí)是致死的高鈣血)。現(xiàn)在，合成出了維生素D的結(jié)構(gòu)類似物，其中的某些只保留了特異的性能，但對(duì)鈣代謝沒有作用。
本發(fā)明的目的就是提供一種新型的維生素D結(jié)構(gòu)類似化合物，這種化合物對(duì)增生和細(xì)胞分化顯示出選擇性的活性，但不具有高鈣血的特性。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種維生素D新型的類似化合物，這種化合物更容易合成，因此與以前已知的相比就更加經(jīng)濟(jì)。
因此，本發(fā)明涉及可以用如下通式(I)表示的化合物 其中—R1代表氫原子、甲基或基團(tuán)-(CH2)n-OR7，—R2代表基團(tuán)-(CH2)n-OR8，n、R7和R8具有如下所給出的意義，—X-Y代表選自下面通式(a)～(d)的鍵，它們可以自右向左閱讀或者相反 R9和W具有如下給出的意義，—R3代表維生素D2或維生素D3的鏈， 虛線表示在圖(I)上表示的將鏈與苯環(huán)相連接的鍵，或者R3代表被一個(gè)或幾個(gè)羥基取代的具有4～8個(gè)碳原子的鏈，該羥基可以被保護(hù)成為乙酰氧基、甲氧基或乙氧基、三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、四氫吡喃基氧基的形式，另外任選地—被一個(gè)或幾個(gè)低級(jí)烷基或環(huán)烷基取代和/或—被一個(gè)或幾個(gè)鹵素原子取代和/或—被一個(gè)或幾個(gè)基團(tuán)CF3取代和/或—其中該鏈的一個(gè)或幾個(gè)碳原子被一個(gè)或幾個(gè)氧原子、硫原子或氮原子替代，該氮原子可以任選地被低級(jí)烷基取代和/或—其中該鏈的一個(gè)或幾個(gè)單鍵被一個(gè)或幾個(gè)雙鍵和/或三鍵替代，—R3位于苯環(huán)上，與X-Y鍵成對(duì)位或間位，—R4、R5和R6相同或不同，代表氫原子、低級(jí)烷基、鹵素原子、-OR10基團(tuán)、聚醚基團(tuán)，R10具有如下面給出的意義，—n是0、1或2，—R7和R8相同或不同，代表氫原子、乙?；?、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氫吡喃基，—R9代表氫原子或低級(jí)烷基，—W代表氧原子、硫原子、-CH2-基團(tuán)或-NH-基團(tuán)，它們可以任選地被一個(gè)低級(jí)烷基取代，—R10代表氫原子或低級(jí)烷基。
本發(fā)明的目的還是所述通式(I)化合物的光學(xué)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，以及它們的鹽，這時(shí)X-Y代表通式(a)的鍵，而W代表-NH-基團(tuán)，其任選地被一個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)取代。
當(dāng)本發(fā)明的化合物通過與酸加合呈鹽的形式時(shí)，涉及到由無機(jī)酸或有機(jī)酸加合得到的可藥用或可化妝用的鹽，特別是鹽酸、硫酸、醋酸、富馬酸、半琥珀酸、馬來酸和扁桃酸鹽。
按照本發(fā)明，低級(jí)烷基指的是具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選地是甲基、乙基、異丙基、叔丁基和己基。
環(huán)烷基指的是含有3～10個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基或多環(huán)的烷基。環(huán)烷基優(yōu)選地選自金剛烷基或1-甲基環(huán)己基。
鹵素原子優(yōu)選指的是氟原子、氯原子和溴原子。
聚醚基團(tuán)指的是具有被至少兩個(gè)氧原子隔開的2～5個(gè)碳原子的基團(tuán)，如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基和甲氧基乙氧基甲氧基。
在屬于本發(fā)明的通式(I)的化合物中可以特別舉出如下的化合物3-羥甲基-5-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，3-羥甲基-5-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，3-[3-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-苯氧基甲基]-5-羥甲基-苯酚，6-[3-(3，4-二-羥甲基-苯甲酰氧基)-苯基]-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇，6-[3-(3，4-二-羥甲基-苯甲酰氧基)-苯基]-2-甲基-己-2-醇，6-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-2-甲基-庚-2-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-辛-3-醇，5-{2[4-(5-羥基-5-甲基己基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2[4-(5-羥基-5-甲基己基)-苯基]-乙基}-苯-1，3-二醇，5-{2[4-(6-羥基-6-甲基庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2[3-(6-羥基-6-甲基庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2[4-(6-羥基-6-甲基庚基)-苯基]-乙基}-苯-1，3-二醇，5-{2[3-(6-羥基-6-甲基庚基)-苯基]-乙基}-苯-1，3-二醇，2-羥甲基-4-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，2-羥甲基-4-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，2-羥甲基-4-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，2-羥甲基-4-{2-[4-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，2-羥甲基-4-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-庚基)-苯基]-乙基}-苯酚，2-羥甲基-4-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙基}-苯酚，2-羥甲基-4-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙基}-苯酚，2-羥甲基-5-{2-[4-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙基}-苯酚，2-羥甲基-4-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-庚-2-醇，4-[3-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-苯氧基甲基]-2-羥甲基-苯酚，6-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇，7-{4-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇，6-{4-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇，5-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-1-甲基-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯氧基甲基]-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，4-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，2-二醇，3-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，6-{3-[2-(3，5-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇，3-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，7-{3-[2-(3，5-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇，7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇，7-{3-[2-(4-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇，4-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，2-二醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-庚-2-醇，5-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(7-乙基-7-羥基-壬-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(7-羥基-1-甲氧基-1，7-二甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(6-羥基-1-甲氧基-1，6-二甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(5-羥基-戊基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3二醇，5-{2-[3-(5-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3二醇，5-{2-[3-(6-羥基-7-甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3二醇，5-{2-[3-(5-羥基-6-甲基-庚-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3二醇，5-{2-[3-(6-羥基-7-甲基-辛-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3二醇，5-{2-[3-(1，6-二羥基-1，6-二甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3二醇，5-{2-[3-(6-羥基-1，6-二甲基-庚-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3二醇，6-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-2-甲基-己-2-醇，5-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-2-甲基-戊-2-醇，6-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-3-乙基-己-3-醇，
7-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-3-乙基-庚-3-醇，5-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-2-甲基-戊-2-醇，6-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-3-乙基-己-3-醇，7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇，6-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇，7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇，6-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯基乙炔基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-3-辛醇，(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇，(4E，6Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇，7-[4-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-3-辛醇，(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，(4E，6Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，(E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-庚-3-烯-2-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4-烯-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇，
(Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇，(E)-8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-壬-7-烯-2-醇，(Z)-8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-壬-7-烯-2-醇，(E)-9-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-癸-8-烯-3-醇，(Z)-9-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-癸-8-烯-3-醇，8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-2-壬醇，9-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-癸-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-4-炔-3-醇，(3E，5E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2，7-二甲基-辛-3，5-二烯-2-醇，(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇，(3E，5E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇，(Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-6-烯-3-醇，(Z)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-辛-5-烯-2-醇，(Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-癸-6-烯-3-醇，(Z)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-壬-5-烯-2-醇，(Z)-8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-7-烯-3-醇，(E)-8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-7-烯-3-醇，
8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-3-醇，7-[5-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，7-[5-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-2-甲基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-5-甲氧基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-4-甲基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，1-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-乙酮O-(2-羥基-2-甲基-丙基)肟，1-{1-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-丙氧基}-3-乙基-戊-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-壬-6-烯-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐基苯磺?；?benzylsulfanyl))-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇，(E)-7-{3-[(3，4-二-羥甲基-芐基)-甲基氨基]-苯基}-3-乙基-辛-6-烯-3-醇，(E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-6-甲基-庚-4-烯-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-7-甲基-辛-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3，7-二乙基-壬-3-醇，(E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-辛-5-烯-2-醇，2-{4-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-己基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-4，4-二氟-壬-6-烯-3-醇，
7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-4，4-二氟-7-甲基-辛-3-醇，(E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-辛-5-烯-3-醇，(E)-4-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-1-環(huán)丙基-己-3-烯-1-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-4-甲基-壬-6-烯-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-4-甲基-癸-6-烯-3-醇，(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，(4E，6E)-7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，(E)-7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3-乙基-壬-6-烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[3-(3-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[3-(4-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[(E)3-(3-羥甲基-4-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[(E)3-(4-羥甲基-3-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，2-{4-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-4-甲基-戊基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-4，4-二氟-7-甲基-辛-3-醇，7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3，7-二乙基-壬-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-7-甲基-辛-3，4-二醇，
7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3，7-二乙基-壬-3，4-二醇，7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3-乙基-7-甲基-辛-3，4-二醇，(E)-4-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-1-環(huán)丙基-己-3-烯-1-醇，(4E，6E)-7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3-乙基-4-甲基-壬-4，6-二烯-3-醇，(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-4-甲基-壬-4，6-二烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[3-(4-羥甲基-3-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[3-(3-羥甲基-4-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[3-(3-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[3-(4-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，按照本發(fā)明，更特別優(yōu)選的通式(I)化合物是遵守下面至少一個(gè)條件，優(yōu)選遵守下面所有條件的化合物，其中—R1代表基團(tuán)-(CH2)nOH，—R2代表基團(tuán)-(CH2)nOH，—X-Y表示通式(a)或(c)的鍵，—R3表示被至少一個(gè)羥基和/或一個(gè)低級(jí)烷基取代的4～8個(gè)碳原子的鏈。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是通式(I)化合物的制備方法。


圖1至圖4表示能夠用來制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)示意圖。
因此，通式I(a)的化合物可以在堿，比如K2CO3存在下，在如丙酮或甲乙酮之類的溶劑中，通過含鹵素的優(yōu)選含溴的化合物(1)與酚(W＝OH)、苯硫酚(W＝SH)、苯胺(W＝NH-COO-叔丁基)的衍生物(3)反應(yīng)而得到(圖1)。
通式I(a)的化合物還可以通過在如二甲基甲酰胺(DMF)的溶劑中，讓含鹵素的優(yōu)選是含溴的化合物(1)與酚(W＝OH)、苯硫酚類(W＝SH)、苯胺(W＝NH-COO-叔丁基)的衍生物的鈉鹽或鉀鹽(3)反應(yīng)而得到(圖1)。
通式I(c)的化合物可以通過在碳酰二咪唑或二環(huán)己基碳酰二亞胺存在下，在如二氯甲烷或四氫呋喃(THF)的溶劑中，讓苯甲酸衍生物(2)與酚(W＝OH)、苯硫酚(W＝SH)、苯胺(W＝NH2)的衍生物(3)反應(yīng)而得到(圖1)。
通式I(c)的化合物還可以通過在堿如三乙胺存在下，在如二氯甲烷或四氫呋喃(THF)的溶劑中，讓苯甲酰氯(由苯甲酸類衍生物(2)與磺酰氯或草酰氯反應(yīng)得到)與酚(W＝OH)、苯硫酚(W＝SH)、苯胺(W＝NH2)的衍生物(3)反應(yīng)而得到(圖1)。
通式I(b)的化合物可以通過膦酸酯衍生物(4)(由相應(yīng)的芐基溴通過Arbuzov類型反應(yīng)得到)和苯甲醛(5)之間的Horner-Emmons類型反應(yīng)而得到(圖2)。
通式I(a)的化合物可以在碳載鈀存在下通過化合物I(b)加氫而得到。
通式I(b)的化合物還可以在如三乙胺溶劑中，在過渡金屬催化劑如Pd(Cl)2(PPh3)2存在下，通過乙烯類衍生物(7)(由苯甲醛(5)與甲基三苯基溴化膦反應(yīng)而得到)和三氟甲磺酸衍生物(9)之間的Heck類型反應(yīng)而得到(圖3)。
通式I(d)的化合物可以在過渡金屬催化劑如Pd(Cl)2(PPh3)2和CuI存在下，在如三乙胺的溶劑中通過乙炔類衍生物(8)(由苯甲醛(5)經(jīng)Corey-Fuchs類型反應(yīng)得到)和三氟甲磺酸衍生物(9)之間的反應(yīng)得到(圖3)。
可以使用比如T.Kametani和H.Furuyama在《醫(yī)學(xué)研究綜述》(Medicinal Research Review)第7卷，第2期，147～171(1987)、D.M.Piatak和J.Wicha在《化學(xué)綜述》(Chem.Rev.)第78卷，第3期，199～241(1978)或G.Zhu和W.H.Okamura在《化學(xué)綜述》第95卷，第6期，1877～1952(1995)中敘述的方法引進(jìn)鏈R3。
這里作為例子，在圖4中給出了幾個(gè)匯總的方法，其中(a)表示在如四氫呋喃的溶劑中與MgBr-CH2-(CH2)n-C(CH3)2O-四氫呋喃反應(yīng)，(b)表示在對(duì)甲苯磺酸或硫酸存在下的反應(yīng)，(c)表示在碳載鈀催化劑存在下的加氫反應(yīng)，(d)表示在甲醇-四氫呋喃溶劑中與硼氫化鈉的還原反應(yīng)，(e)表示在二甲基甲酰胺溶劑中，在氫化鈉存在下，與Br-CH2-(CH2)n-CH2-COOR的反應(yīng)，(f)表示在溶劑四氫呋喃中與MgX-烷基反應(yīng)，X表示鹵素原子，(g)表示在四氫呋喃溶劑中，在氫化鈉存在下與NC-CH2-P(O)(OC2H5)2反應(yīng)，(h)表示在溶劑四氫呋喃中與二異丁基氫化鋁反應(yīng)，(i)表示在四氫呋喃混合物中，在三苯基膦存在下與四溴化碳反應(yīng)，然后與正丁基鋰反應(yīng)，(j)表示在四氫呋喃中與正丁基鋰反應(yīng)，(k)表示與氯甲酸烷基酯Cl-COOR反應(yīng)，(l)表示在四氫呋喃溶劑中與MgX-烷基反應(yīng)，X表示鹵素原子，(m)表示在四氫呋喃中與正丁基鋰反應(yīng)，(n)表示與CF3-CO-CF3反應(yīng)，(o)表示在四氫呋喃中，在二異丙基氨基化鋰存在下與ROOC-CH＝CH-CH2-P(O)(OC2H5)2反應(yīng)，(p)表示在四氫呋喃溶劑中，與MgX-烷基反應(yīng)，X表示鹵素原子。
通式(I)化合物具有與維生素D類似的生理性能，特別是轉(zhuǎn)移維生素D應(yīng)答元素(VDRE)活性的性能，比如對(duì)維生素D或其衍生物受體的興奮活性或拮抗活性。維生素D或其衍生物指的是比如維生素D2或D3衍生物，特別是1，25-二羥基維生素D3(骨化三醇)。
可以通過在轉(zhuǎn)基因研究領(lǐng)域都承認(rèn)的方法，在“活體外”證實(shí)此對(duì)維生素D或其衍生物受體的興奮活性(Hansen等，《皮膚病學(xué)研究學(xué)會(huì)》(The Society for Investigative Dermatologie)第1卷，第1期，1996年4月)。
作為例子，可以在人宮頸癌傳代細(xì)胞系(Hela)上，通過共轉(zhuǎn)染人VDR受體表達(dá)載體和報(bào)道質(zhì)粒p240Hase-CAT測(cè)試維生素D受體興奮活性，該質(zhì)粒有鼠的24-羥化酶啟動(dòng)子-1399～+76區(qū)，該啟動(dòng)子克隆在氯霉素乙酰基轉(zhuǎn)移酶(CAT)基因的編碼區(qū)上游。在共轉(zhuǎn)染18小時(shí)以后，將測(cè)試產(chǎn)物加入介質(zhì)。處理18小時(shí)以后，通過Elisa測(cè)試給細(xì)胞溶解產(chǎn)物的CAT活性計(jì)量。結(jié)果表示為正常觀察10-7M骨化三醇效果的百分?jǐn)?shù)。
在此共轉(zhuǎn)染系統(tǒng)中也可以通過測(cè)定得到產(chǎn)物最大活性的50％所必需的劑量(AC50)來表征興奮活性。
還可以通過該產(chǎn)物抑制正常人類角質(zhì)化細(xì)胞增生(在KHN進(jìn)行培養(yǎng))的能力來測(cè)量維生素D類似物的生理性能。在有利于增生狀態(tài)的條件下將產(chǎn)物加入到KHN中。讓產(chǎn)物與細(xì)胞接觸5天。在DNA中加入5-溴脫氧尿核苷(BRdU)來測(cè)量增生細(xì)胞的數(shù)目。
還可以通過誘導(dǎo)SKH鼠的24-羥化酶對(duì)本發(fā)明化合物對(duì)維生素D受體的興奮活性進(jìn)行“活體內(nèi)”評(píng)估(Voorhees等人1997.108513～518)。使用的測(cè)試程序在本申請(qǐng)的實(shí)施例54中進(jìn)行了敘述。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是作為藥品的如上所述的通式(I)的化合物。
本發(fā)明的化合物特別包括在如下的治療領(lǐng)域1)用來治療與角質(zhì)化細(xì)胞或皮脂細(xì)胞的分化或增生有關(guān)的皮膚病變，特別是治療尋常痤瘡、粉刺、多型痤瘡、酒渣鼻、結(jié)節(jié)性痤瘡、團(tuán)狀痤瘡、老年性痤瘡、繼發(fā)性痤瘡如日光性、藥物性或職業(yè)性痤瘡。
2)用來治療其它類型的角質(zhì)化障礙，特別是魚鱗病、魚鱗病狀態(tài)、毛囊角化病、棕櫚跖皮膚角化病、粘膜白斑癥和粘膜白斑狀態(tài)、皮膚或粘膜苔癬(口腔)。
3)用來治療與角質(zhì)化障礙有關(guān)的具有炎性成分和/或免疫變應(yīng)性的其它皮膚病變，特別是各種形式的牛皮癬(皮膚的、粘膜的或指甲的)，甚至牛皮癬狀風(fēng)濕癥，或者皮膚特異性變態(tài)，如濕疹或呼吸特異性變態(tài)，或者牙齦肥大，該化合物還能夠用在某些不表現(xiàn)為角質(zhì)化障礙的炎性病變。
4)用來治療各種病毒源或非病毒源的輕微或嚴(yán)重的皮膚或表皮增生、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良、眼乳頭狀瘤或鮮紅色乳頭狀瘤，以及可能由紫外線誘發(fā)的增生，特別是在基底細(xì)胞癌和棘細(xì)胞癌的情況下。
5)用來治療各種皮膚疾病，如營養(yǎng)不良大苞型表皮松解和膠原病。
6)用來修復(fù)或?qū)构庹T發(fā)或年齡致皮膚老化，或者用來減少色素沉著和光化性角化病，或者各種與年齡性或光化性老化有關(guān)的疾病。
7)用來預(yù)防或治療愈合障礙，或者預(yù)防或修復(fù)妊娠紋。
8)用來對(duì)抗皮脂腺功能障礙，比如皮脂過多性痤瘡或單純性皮脂溢或皮脂溢性濕疹。
9)用來治療某些眼科障礙，特別是角膜疾病。
10)用在治療或預(yù)防具有或可能誘發(fā)具有維生素D受體的癌癥的癌癥狀態(tài)或癌前狀態(tài)中，比如但不限于乳腺癌、白血病、肌發(fā)育不良綜合癥和腎小體表皮細(xì)胞淋巴瘤和胃腸癌癥、黑色素瘤和骨肉瘤。
11)用在治療炎性疾病中，比如關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕類多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。
12)用在治療各種皮膚或一般的病毒源疾病中。
13)用在預(yù)防或治療各種病源的脫發(fā)，特別是由于化療或輻照導(dǎo)致的脫發(fā)。
14)用在治療帶有炎性成分的皮膚或一般性疾病中。
15)用在治療免疫性疾病中，比如自體免疫性疾病(比如但不限于1型糖尿病、斑狀硬化癥、狼瘡和狼瘡型病變、哮喘、腎小球腎炎等)、免疫系統(tǒng)選擇性功能失調(diào)(如SIDA病)和預(yù)防免疫性排斥[比如移植物排斥(比如腎臟、心臟、骨髓、肝臟、胰島或整個(gè)胰腺、皮膚等)，或者預(yù)防移植物對(duì)抗宿主的疾病]。
16)用在治療維生素D類似物能夠調(diào)節(jié)激素分泌的內(nèi)分泌疾病中，比如胰島素分泌增多或選擇性抑制甲狀腺素的分泌(比如在慢性腎功能不足和繼發(fā)性甲狀腺分泌過多中)。
17)用在治療以細(xì)胞內(nèi)鈣管理異常為特征的疾病中。
18)用在治療和/或預(yù)防維生素D缺乏和其它在血漿和骨骼中礦物質(zhì)調(diào)節(jié)失衡的疾病中，比如佝僂病、骨質(zhì)軟化病、骨質(zhì)疏松病，特別是在絕經(jīng)婦女、腎性骨營養(yǎng)不良、甲狀腺功能障礙的情況下。
在上面所提到的治療領(lǐng)域里，本發(fā)明的化合物可以有利地與類視黃酸(rétinoide)一起使用，與皮質(zhì)類固醇或雌激素一起使用，與抗氧劑，與α-羥基酸或α-酮酸或它們的衍生物，與鉀通道阻斷劑結(jié)合使用，或者與已知的用于干擾免疫系統(tǒng)的其它藥物聯(lián)合使用(比如環(huán)孢菌素、FK506、糖皮質(zhì)類固醇、單克隆抗體、細(xì)胞素或增長因子)。
類視黃酸指的是天然的或合成的受體RAR或RXR配位體。
抗自由基指的是比如α-生育酚、超氧化歧化酶、泛醌醇或某些金屬螯合物。
α-羥基酸或α-酮酸或者它們的衍生物，指的是乳酸、蘋果酸、檸檬酸、乙醇酸、扁桃酸、羥基丙二酸、甘油酸、抗壞血酸、水楊酸衍生物，以及它們的鹽、酰胺或酯。
鉀通道阻斷劑指的是比如Minoxidil(2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物)及其衍生物。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是含有至少一種如上所述通式(I)化合物的藥物組合物。
因此，本發(fā)明的再有一個(gè)目的是特別用來治療上述疾病的藥物組合物。
本發(fā)明給藥可以經(jīng)腸道、腸道外、局部或眼睛的渠道來進(jìn)行。
經(jīng)腸道途徑時(shí)，此藥物組合物可以具有片劑、膠囊劑、糖衣丸劑、糖漿、懸浮液、溶液、粉末、小丸劑、乳液、微球或納米球，或者能夠控制釋放的脂囊或聚合物囊的形式。經(jīng)腸道外途徑時(shí)，此組合物能夠具有用于灌注或注射的溶液或懸浮液的形式。本發(fā)明化合物給藥的一般日劑量為約0.001-1000μg/kg體重，優(yōu)選約0.01～100μg/kg體重，分成1～3次服用。
經(jīng)局部途徑時(shí)，基于本發(fā)明的藥物組合物用來治療皮膚和粘膜，可呈軟膏、乳脂、奶液、油膏、粉末、浸有藥物的棉塞、溶液、凝膠、噴霧劑、洗液或懸浮液的形式。它們還可以呈微球或納米球，或者脂囊或聚合物囊，或者能夠控制釋放的聚合物藥貼和水凝膠等形式。根據(jù)臨床癥狀不同，這些經(jīng)局部途徑給藥的組合物可以呈無水的形式或者有水的形式。
在經(jīng)眼睛途徑時(shí)，這主要是洗眼劑。
用于局部或眼睛途徑的這些組合物含有至少一種如上所定義的通式(I)化合物，相對(duì)于組合物的總重量，其含量優(yōu)選為0.0001～5％，更優(yōu)選為0.001～1％。
本發(fā)明的通式(I)化合物還在化妝品領(lǐng)域找到應(yīng)用，特別是在身體和毛發(fā)的保健方面，以及特別用來治療皮膚的粉刺傾向、用于使毛發(fā)再生、抗脫發(fā)，用于對(duì)抗皮膚和頭發(fā)油膩的外觀，防護(hù)日光的有害影響，或者治療生理性皮膚干燥，預(yù)防和/或?qū)构庵禄蚰挲g致老化。
在化妝領(lǐng)域里，本發(fā)明化合物可以有利地與類視黃酸、皮質(zhì)類固醇配合使用，與抗自由基劑、α-羥基酸或α-酮酸或它們的衍生物，或者與離子通道阻斷劑聯(lián)合使用。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的不同化合物如上所定義。
因此，本發(fā)明的又一個(gè)目的是在可化妝用載體中含有至少一種如上所述通式I化合物的化妝組合物。這些化妝組合物具體可以呈乳脂、奶液、洗液、凝膠、微球或納米球形式，或者呈脂囊或聚合物囊的形式，肥皂或香波形式。
在化妝組合物中，相對(duì)于組合物總重量的通式I化合物的含量為0.001～3wt％。
本發(fā)明的藥物和化妝組合物還可以含有惰性添加劑或有藥物或化妝活性的添加劑，或者是這些添加劑的組合，具體有潤濕劑、脫色素劑，如氫醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；軟化劑、吸水劑，如甘油、PEG400、硫代嗎啉酮及其衍生物或尿素；抗皮脂溢或抗粉刺劑，如S-羧甲基半胱氨酸、S-芐基半胱氨酰胺、它們的鹽和它們的衍生物，或者過氧化苯甲酰；抗菌素，如紅霉素及其酯、新霉素、氯林肯霉素及其酯、四環(huán)素；抗真菌劑，如酮康唑，即聚亞甲基-4，5-異噻唑啉酮-3；有利于頭發(fā)再生的藥劑，如Minoxidil(2，4-二氨基-6-哌啶基一嘧啶-3-氧化物)及其衍生物、Diazoxide(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻噠嗪-1，1-二氧化物)和Phényto n(5，4-二苯基-咪唑啉-2，4-二酮)；非類固醇消炎藥；類胡蘿卜素，特別是β-胡蘿卜素；抗牛皮癬藥，如1，8，9-蒽三酚及其衍生物、二十碳-5，8，11，14-四炔酸和二十碳-5，8，11-三炔酸、它們的酯和酰胺。
本發(fā)明的組合物還可以含有味道改良劑、防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸酯、穩(wěn)定劑、濕度調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、乳化劑、UV-A和UV-B防曬劑、抗氧化劑，如α-生育酚、丁基羥基苯甲酮或丁基羥基甲苯。
現(xiàn)在，作為說明性的且無任何限制性地給出幾個(gè)制造本發(fā)明通式(I)活性化合物的實(shí)施例，和基于這些化合物的不同具體配方，以及本發(fā)明的通式(I)化合物生理活性的評(píng)價(jià)測(cè)試實(shí)施例。
實(shí)施例13-羥甲基-5-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚。
a)5-羥基-間苯二甲酸甲酯在54.6g(0.3mol)5-羥基-間苯二甲酸在500mL甲醇中的溶液里滴加30mL濃硫酸。將反應(yīng)介質(zhì)升溫回流24小時(shí)。蒸發(fā)以后，用乙酸乙酯溶解殘?jiān)?，再用水萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，然后濃縮。在庚烷中研制殘?jiān)?br> 白色固體，產(chǎn)量(m)＝59.8g，收率(R)＝95％，熔點(diǎn)＝162～164℃RMN 1H(CDCl3)3.91(6H，s)，7.71(2H，d)，8.15～8.16(1H，t)。
b)5-羥基間苯二甲酸單甲酯在59.7g(0.28mol)5-羥基間苯二甲酸甲酯在500mL THF中的溶液里加入119g(0.8mol)氫氧化鋰一水合物。將混合物回流24小時(shí)。在環(huán)境溫度下慢慢將其倒入濃鹽酸中，用乙酸乙酯萃取和用水洗滌。傾析以后，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(二氯甲烷93-庚烷7)上將殘?jiān)峒儭?br> 白色結(jié)晶。m＝40g，R＝78％，熔點(diǎn)＝238～240℃RMN 1H(DMSO)3.87(3H，s)，7.54～7.58(2H，m)，7.95～7.96(1H，t)。
c)3-羥基-5-羥甲基-苯甲酸甲酯在0℃下在37g(0.19mol)5-羥基-間苯二甲酸單甲酯在200mLTHF中的溶液里滴加375mL 1M硼烷THF溶液。滴加結(jié)束時(shí)，將介質(zhì)在40℃下加熱12小時(shí)。很慢地加入200mL THF/水(1/1)溶液。在蒸發(fā)掉THF以后，用二氯甲烷萃取剩下的水相，然后加入碳酸鉀。在傾析以后，用水洗滌有機(jī)相，然后用硫酸鎂干燥并濃縮。在硅凝膠上用乙酸乙酯過濾殘?jiān)?br> 白色晶體。m＝27g，R＝78％。
RMN 1H(CDCl3)3.87(3H，s)，4.62～4.64(2H，d)，7.09(1H，s)，7.39～7.41(1H，t)，7.51(1H，s)，8.96(1H，s)。
d)3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯甲酸甲酯在11g(344mmol)氫化鈉(75％)在100mL DMF中的溶液里滴加26g(143mmol)3-羥基-5-羥甲基-苯甲酸甲酯在200mL二甲基甲酰胺中的溶液。攪拌介質(zhì)1小時(shí)，然后緩慢加入29.1mL(314mmol)甲氧基甲基氯。整夜持續(xù)攪拌。將介質(zhì)倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相然后濃縮。在硅凝膠柱子上提純殘?jiān)?二氯甲烷90-庚烷10)。
黃色油狀物。m＝26.5g，R＝63％RMN 1H(CDCl3)1.19～1.26(6H，m)，3.61～3.77(4H，m)，3.91(3H，s)，4.61(2H，s)，4.77(2H，s)，5.26(2H，s)，7.23(1H，s)，7.61～7.62(1H，c)，7.67(1H，s)。
e)(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-甲醇在-78℃下在20g(68mmol)3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯甲酸甲酯在150mL甲苯的溶液里滴加203mL 1M二異丁基氫化鋁甲苯溶液。在-78℃下攪拌溶液2小時(shí)。這時(shí)加入32g酒石酸鈉在300mL水中的溶液。過濾形成的白色固體，將濾液蒸發(fā)。將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴ゲ⒌乖诒稀Ｓ盟礈煊袡C(jī)相幾次，然后用硫酸鎂干燥并濃縮。在硅凝膠柱子上提純殘?jiān)?乙酸乙酯30-庚烷70)。
黃色油狀物，m＝14.5g，R＝79％RMN 1H(CDCl3)1.19～1.26(6H，m)，1.94～1.98(1H，OH，t)，3.59～3.76(4H，m)，4.56(2H，s)，4.64～4.66(2H，d)，4.75(2H，s)，5.22(2H，s)，6.96～6.99(3H，m)。
f)3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯甲醛在10℃下，在13.5g(0.05mol)(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-甲醇、28.2g(0.075mol)二鉻酸吡啶鹽和30g研細(xì)的分子篩在250mL無水二氯甲烷的溶液里滴加4.9mL醋酸。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘以后，加入300mL乙醚。在二氧化硅上過濾形成的沉淀，然后蒸發(fā)過濾液。在硅凝膠柱子上提純殘?jiān)?二氯甲烷20-庚烷80)。
黃色油狀物，m＝10g，R＝75％。
RMN 1H(CDCl3)1.19～1.27(6H，m)，3.62～3.78(4H，m)，4.65(2H，s)，4.79(2H，s)，5.28(2H，s)，7.29(1H，s)，7.47(1H，s)，7.52(1H，s)9.97(1H，s)。
g)[2-(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-3-溴化苯在2g(7.4mmol)3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯甲醛和2.7g(8.8mmol)(3-溴-芐基)-膦酸乙酯在加有一滴15-王冠(Crown)-5的60mL THF溶液中，以小份量地加入290mg(8.9mmol)75％氫化鈉。在環(huán)境溫度下攪拌混合物過夜。然后濃縮，用乙醚溶解，再用水洗滌多次。在傾析后，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子上提純殘?jiān)?乙酸乙酯10-庚烷90)。
黃色油狀物，m＝2.8g，R＝89％。
RMN 1H(CDCl3)1.18～1.28(6H，m)，3.63～3.79(4H，m)，4.60(2H，s)，4.79(2H，s)，5.26(2H，s)，6.96(1H，s)，7.03～7.04(2H，d)，7.11～7.16(1H，d，J＝12.1Hz)，7.22～7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.36～7.42(2H，m)，7.65～7.66(1H，t)。
h)5-{3-[2-(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊酸甲酯在0℃下，在420mg(3.7mmol)戊-4-烯酸甲酯中滴加1.4g(5.7mmol)9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷在15mL THF中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)。這時(shí)加入1.25g(3mmol)[2-(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-苯基-3-溴在10mL二甲基甲酰胺中的溶液、850mg(6mmol)碳酸鉀和150mg(0.18mmol)[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。在50℃下攪拌混合物過夜。加入二氯甲烷，這時(shí)用水洗滌有機(jī)相幾次。在傾析以后，用硫酸鎂干燥并濃縮。在硅凝膠柱子上提純殘?jiān)?乙酸乙酯8-庚烷92)。
黃色油狀物，m＝830mg，R＝61％。
RMN 1H(CDCl3)1.21～1.28(6H，m)，1.69(4H，m)，2.35(2H，m)，2.65(2H，t)，3.67(3H，s)，3.63～3.79(4H，m)，4.60(2H，s)，4.79(2H，s)，5.26(2H，s)，7.07～7.16(5H，m)，7.25～7.32(3H，m)。
i)6-{3-[2-(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇在820mg(1.8mmol)的5-{3-[2-(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊酸甲酯在20mL乙醚中的溶液里滴加3.6mL(10.8mmol)3M甲基溴化鎂/乙醚溶液。在環(huán)境溫度下攪拌混合物1小時(shí)。這時(shí)，很慢地加入氯化銨飽和水溶液。用水洗滌有機(jī)相幾次，在傾析后用硫酸鎂干燥并濃縮。在硅凝膠柱子上提純殘?jiān)?乙酸乙酯25-庚烷75)。
黃色油狀物，m＝600mg，R＝73％。
RMN 1H(CDCl3)1.22(6H，s)，1.18～1.25(6H，m)，1.50～1.60(6H，m)，2.58～2.66(2H，m)，3.57～3.86(4H，m)，4.60(2H，s)，4.79(2H，s)，5.27(2H，s)，6.94(1H，c)，7.08～7.17(6H，m)，7.33(2H，c)。
j)3-羥甲基-5-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚在600mg(1.3mmol)6-{3-[2-(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇在5mL甲醇和5mLTHF中的溶液里加入0.3mL濃硫酸在5mL甲醇中的溶液。在環(huán)境溫度下4小時(shí)以后，加入水和乙酸乙酯。用水洗滌有機(jī)相幾次，然后用硫酸鎂干燥并濃縮。在硅凝膠柱子上提純殘?jiān)?乙酸乙酯50-庚烷50)。
白色晶體，m＝300mg，R＝67％，熔點(diǎn)＝108～110℃RMN 1H(CDCl3)1.20(6H，s)，1.38～1.54(4H，m)，1.59～1.71(2H，m)，2.61～2.67(2H，t)，4.61(2H，s)，6.80(1H，s)，6.90(1H，s)，7.04～7.08(4H，m)，7.21～7.29(3H，m)，8.74(1H，OH，s)。
實(shí)施例23-羥甲基-5-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯酚a)6-{3-[2-(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-己酸甲酯與實(shí)施例1(h)類似，在0℃下通過1.3g(3mmol)[2-(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-苯基-3-溴在10mL二甲基甲酰胺中的溶液與1.4g(5.7mmol)9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷和475mg(3.7mmol)己-5-烯酸甲酯在15mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子提純(乙酸乙酯8-庚烷92)后得到黃色油狀物(m＝1.08g，R＝74％)。
RMN 1H(CDCl3)1.21～1.28(6H，m)，1.64～1.67(2H，m)，1.85(4H，m)，2.29～2.35(2H，t)，2.60～2.66(2H，t)，3.66(3H，s)，3.63～3.79(4H，m)，4.60(2H，s)，4.79(2H，s)，5.26(2H，s)，6.94(1H，s)，7.08～7.16(5H，m)，7.23～7.32(3H，m)。
b)7-{3-[2-(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇與實(shí)施例1(i)類似，通過3.8mL(11.4mmol)3M甲基溴化鎂/乙醚溶液與1.08g(2.3mmol)6-{3-[2-(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-己酸甲酯在20mL乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子提純(乙酸乙酯30-庚烷70)后，得到黃色油狀物(m＝480mg，R＝44％)。
RMN 1H(CDCl3)1.21(6H，s)，1.22～1.28(6H，m)，1.40～1.66(8H，m)，2.60～2.66(2H，t)，3.63～3.79(4H，m)，4.60(2H，s)，4.79(2H，s)，5.26(2H，s)，6.93(1H，s)，7.07～7.16(5H，m)，7.29～7.32(3H，m)。
c)3-羥甲基-5-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯酚與實(shí)施例1(j)類似，通過0.3mL濃硫酸在5mL甲醇中的溶液與470mg(1.0mmol)7-{3-[2-(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇在5mL甲醇和5mL THF中的溶液反應(yīng)，在用硅凝膠柱子(乙酸乙酯40-庚烷60)提純后得到無色油狀物(m＝109mg，R＝31％)。
RMN 1H(CDCl3)1.21(6H，s)，1.39～1.66(8H，m)，2.59～2.65(2H，t)，4.66(2H，s)，6.76(1H，s)，6.90(1H，s)，7.03～7.09(4H，m)，7.26～7.30(3H，m)。
實(shí)施例33-[3-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-苯氧基甲基]-5-羥甲基-苯酚a)(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-甲醇在1.9g(7.1mmol)3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯甲醛在30mL甲醇和20mL THF中的溶液里以小份量加入135mg(3.55mmol)硼氫化鈉。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，將介質(zhì)倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。在傾析以后，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。
黃色油狀物，m＝1.9g，R＝100％。
RMN 1H(CDCl3)1.19～1.26(6H，m)，3.61～3.77(4H，m)，4.57(2H，s)，4.66(2H，s)，4.85(2H，s)，5.23(2H，s)，6.96～7.00(3H，m)。
b)1-溴甲基-3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯在0℃下，在1.9g(7mmol)(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-苯基)-甲醇和5.1g(15.4mmol)四溴化碳在50mL乙醚中的溶液里加入6.9mL(15.4mmol)三辛基膦。在0℃下15分鐘后加入乙醚，用水洗滌介質(zhì)幾次。在傾析以后，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(乙酸乙酯8-庚烷92)上提純殘?jiān)?br> 黃色油狀物，m＝1.5g，R＝64％。
RMN 1H(CDCl3)1.19～1.26(6H，s)，3.61～3.77(4H，m)，4.45(2H，s)，4.54～4.57(2H，m)，4.76(2H，s)，5.22(2H，s)，6.97～7.02(3H，m)。
c)1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙酮在34g(0.25mol)3-羥基苯乙酮在200mL加有38.2mL(0.27mol)三乙胺和1.2g(9.8mmol)二甲基氨基吡啶的DMF中的溶液里滴加45.2g(0.3mol)叔丁基二甲基氯硅烷在250mL二甲基甲酰胺中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌混合物2小時(shí)30分鐘。然后倒入冰水中，用乙醚萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。用硅凝膠柱子(二氯甲烷40-庚烷60)提純殘?jiān)?br> 橙色油狀物，m＝57g，R＝91％。
RMN 1H(CDCl3)0.01(6H，s)，0.79(9H，s)，2.38(3H，s)，6.82～6.85(1H，dd)，7.06～7.15(1H，m)，7.20～7.22(1H，t)，7.33～7.36(1H，d，J＝7.6Hz)。
d)3-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丁-2-烯腈在0℃下，在12.2g(0.38mol)氫化鈉在50mL THF的溶液里滴加62mL(0.38mol)二乙基氰基甲基膦酸酯在200mL THF中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌混合物2小時(shí)，然后在0℃下加入57g(0.23mol)1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙酮在200mL THF中的溶液。放置恢復(fù)到環(huán)境溫度并攪拌4小時(shí)。在蒸發(fā)掉THF后，將產(chǎn)物溶解于乙醚。用水洗滌乙醚相幾次。在傾析后用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(庚烷)上提純殘?jiān)?br> 黃色油狀物，m＝58.3g，R＝94％RMN 1H(CDCl3)0.01(6H，s)，0.79(9H，s)，2.24(3H，d，J＝1Hz)，5.38～5.39(1H，d，J＝1Hz)，6.67～6.70(2H，m)，6.83～6.87(1H，dd)，7.02～7.08(1H，m)。
e)3-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丁-2-烯醛以類似于實(shí)施例1(e)的方式，通過280mL二異丁基氫化鋁1M/甲苯在-78℃下與58.2g(0.21mol)3-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丁-2-烯腈的反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷50-庚烷50)提純后得到橙色油狀物(m＝28.5，R＝48％)。
RMN 1H(CDCl3)0.01(6H，s)，0.79(9H，s)，2.34(3H，d，J＝1.1Hz)，6.14～6.18(1H，d，J＝6.7Hz)，6.67～6.71(1H，dd)，6.79～6.80(1H，t)，6.92～6.95(1H，d)，7.03～7.10(1H，m)，9.96～9.99(1H，d，J＝7.9Hz)。
f)5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-己-2，4-二烯酸乙酯在0℃下，在150mL THF和150mL HMPA中滴加62mL(154mmol)2.5M正丁基鋰/己烷溶液。在-30℃下迅速地加入21.5mL(154mmol)二異丙胺，然后在-60℃下滴加28.5mL(144mmol)三乙基磷?；宜狨ァＴ?60℃下攪拌混合物1小時(shí)，然后滴加28.4g(103mmol)3-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丁-2-烯醛在60mL THF中的溶液。讓溫度回升到環(huán)境溫度。蒸發(fā)掉溶劑，用乙醚溶解殘?jiān)Ｓ蔑柡吐然@水溶液萃取有機(jī)相，然后用水洗滌幾次。在傾析以后，用硫酸鎂干燥并濃縮。在硅凝膠柱子(庚烷)上提純殘?jiān)?br> 橙色油狀物，m＝24g，R＝67％。
RMN 1H(CDCl3)0.21(6H，s)，0.99(9H，s)，1.29～1.34(3H，t)，2.26～2.27(3H，d)，4.19～4.27(2H，q)，5.95～6.01(1H，d，J＝15Hz)，6.79～6.81(1H，m)，6.93～6.94(1H，t)，7.06～7.10(1H，dd)，7.18～7.21(1H，d)，7.68～7.79(1H，q)。
g)5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-己酸乙酯在反應(yīng)器中，將15g(43.3mmol)的5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-己-2，4-二烯酸乙酯溶解于200mL乙酸乙酯中，加入800mg 5％的碳載鈀。在環(huán)境溫度和4巴氫氣壓力下攪拌。2小時(shí)以后在硅藻土上過濾并蒸發(fā)。在硅凝膠柱子(乙酸乙酯3-庚烷97)上提純殘?jiān)?br> 黃色油狀物，m＝11.7g，R＝77％。
RMN 1H(CDCl3)0.08(6H，s)，0.79(9H，s)，1.01～1.07(6H，t)，1.32～1.39(4H，m)，2.03～2.08(2H，m)，2.40～2.45(1H，m)，3.86～3.95(2H，q)，6.45～6.48(2H，m)，6.56～6.59(1H，d，J＝7.6Hz)，6.90～6.97(1H，t)。
h)6-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-甲基-己-2-醇用類似實(shí)施例1(i)的方法，通過55mL(165mmol)3M甲基溴化鎂/乙醚溶液與11.6g(33mmol)5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-己酸乙酯在100mL乙醚中的溶液反應(yīng)，得到黃色油狀物(m＝10.65g；R＝96％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.79(9H，s)，1.01(3H，s)，1.03～1.08(3H，d)，1.20～1.39(6H，m)，2.40～2.48(1H，m)，6.45～6.47(2H，m)，6.56～6.59(1H，d，J＝7.6Hz)，6.90～6.97(1H，t)。
i)3-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-苯酚在10.6g(31.5mmol)6-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-甲基-己-2-醇在100mL THF中的溶液里加入38mL 1M四丁基氟化銨/THF溶液。在環(huán)境溫度下攪拌溶液，2小時(shí)以后蒸發(fā)掉溶劑。將殘?jiān)芙庥谝颐眩盟礈?。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(乙酸乙酯25-庚烷75)上提純殘?jiān)?br> 黃色油狀物，m＝6g，R＝85％。
RMN 1H(CDCl3)1.17(6H，s)，1.20～1.23(3H，d)，1.40～1.66(6H，m)，2.60～2.69(1H，m)，5.19(1H，0H，s)，6.62～6.66(2H，m)，6.73～6.76(1H，d，J＝7.7Hz)，7.11～7.17(1H，t)。
j)6-[3-(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-庚-2-醇在環(huán)境溫度下將514mg(2.3mmol)3-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-苯酚、81mg(2.5mmol)75％氫化鈉在10mL二甲基甲酰胺中的溶液攪拌30分鐘。然后加入700mg(2.1mmol)1-溴甲基-3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基苯在5mL二甲基甲酰胺中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌介質(zhì)一夜。這時(shí)倒入水中，用乙醚萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(乙酸乙酯25-庚烷75)上提純產(chǎn)物。
黃色油狀物，m＝871mg，R＝87％。
RMN 1H(CDCl3)1.15(6H，s)，1.19～1.24(6H，m)，1.39～1.55(4H，m)，2.62～2.71(2H，m)，3.61～3.77(4H，m)，4.59(2H，s)，4.76(2H，s)，5.00(2H，s)，5.23(2H，s)，6.77～6.80(3H，m)，6.99(1H，s)，7.05～7.08(2H，d)，7.17～7.23(1H，t)。
k)3-[3-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-苯氧基甲基]-5-羥甲基苯酚用類似于實(shí)施例1(j)的方法，通過0.4mL濃硫酸在5mL甲醇中的溶液和860mg(1.8mmol)6-[3-(3-乙氧基甲氧基-5-乙氧基甲氧基甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-庚-2-醇在5mL甲醇和5mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯60-庚烷40)上提純后，得到黃色油狀物(m＝510mg，R＝79％)。
RMN 1H(CDCl3)1.14(6H，s)，1.20～1.23(3H，d)，1.34～1.57(6H，m)，2.30(1H，OH，s)，2.61～2.69(1H，m)，4.60(2H，s)，5.02(2H，s)6.73～6.78(5H，m)，6.91(1H，s)，7.14～7.20(1H，t)。
實(shí)施例46-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇a)(2-羥甲基-5-碘-苯基)-甲醇在0℃下，在5g(27.6mmol)4-氨基鄰苯二甲酸在30mL20％硫酸的溶液中滴加2.55g(37mmol)亞硝酸鈉在10mL水中的溶液。將此溶液加入7.26g(43.7mmol)碘化鉀、7.35g(38.6mmol)碘化銅在30mL 20％硫酸的溶液中。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，再在50℃下攪拌3小時(shí)。然后將介質(zhì)倒入乙酸乙酯中。用硫代硫酸鈉飽和水溶液萃取，并用碳酸氫鈉飽和水溶液萃取。然后用鹽酸將水相酸化到pH1，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。將得到的產(chǎn)物溶解于無水THF中，冷凍到0℃。滴加110mL 1M硼烷/THF溶液。3小時(shí)以后，很慢地加入250mL THF/水混合物(1/1)。在傾析后，用乙醚萃取水相。用水洗滌有機(jī)相幾次，然后用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(乙酸乙酯80-庚烷20)上提純殘?jiān)?br> 無色油狀物，m＝4.9g，R＝69％。
RMN 1H(DMSO)4.56～4.61(4H，m)，5.25～5.35(2H，OH，m)，7.28～7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.68～7.72(1H，dd，J＝6.5Hz，J’＝1.5Hz)，7.84(1H，s)。
b)1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-碘化苯用類似于實(shí)施例3(c)的方法，通過將3.86g(14.6mmol)(2-羥甲基-5-碘-苯基)-甲醇與5.08mL三乙胺、4.63g(30.7mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和95mg(0.78mmol)二甲基氨基吡啶在30mL二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝7g，R＝98％)c)4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯甲醛在-78℃下，在7g(14.2mmol)1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-碘化苯在50mL THF中的溶液里滴加6.3mL(15.75mmol)2.5M正丁基鋰/己烷溶液。10分鐘以后，添加1.2mL(15.6mmol)無水二甲基甲酰胺。放置1小時(shí)升溫至環(huán)境溫度。這時(shí)加入水和乙醚。傾析以后，先用氯化銨飽和水溶液，再用水萃取醚相。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(二氯甲烷50-庚烷50)上提純殘?jiān)?br> 暗黃色固體，m＝3.07g，R＝55％。
RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.83(18H，s)，4.64(2H，s)，4.69(2H，s)，7.52～7.56(1H，d，J＝7.8Hz)，7.66～7.70(1H，dd，J＝7.8Hz，J’＝1.4Hz)，7.80(1H，s)，9.89(1H，s)。
d)[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-苯基]甲醇用類似于實(shí)施例3(a)的方法，通過290mg(7.6mmol)硼氫化鈉與3g(7.6mmol)4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-苯甲醛在30mL甲醇和20mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯20-庚烷80)上提純后，得到黃色油狀物(m＝2.6g，R＝87％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.01(6H，s)，0.843(9H，s)，0.849(9H，s)，4.58～4.60(2H，d，J＝5.8Hz)，4.651(2H，s)，4.659(2H，s)，7.15～7.18(1H，m)，7.31～7.33(2H，m)。
e)4-溴甲基-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯用類似于實(shí)施例3(b)的方法，通過4.2mL(9.4mmol)三辛基膦、3.1g(9.4mmol)四溴化碳與1.7g(4.3mmol)[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]甲醇在30mL乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純后，得到黃色油狀物(m＝1.7g，R＝86％)。
f)6-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇用類似于實(shí)施例1(i)的方法，通過31mL(93mmol)3M甲基溴化鎂/乙醚溶液與8g(23mmol)5-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-己-2，4-二烯酸乙酯在100mL乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷70-庚烷30)上提純后，得到黃色油狀物(m＝4.6g，R＝60％)。
RMN 1H(CDCl3)0.20(6H，s)，0.99(9H，s)，1.39(6H，s)，2.15(3H，s)，5.92～5.98(1H，d，J＝15.1Hz)，6.38～6.42(1H，d，J＝10.9Hz)，6.58～6.68(1H，q)，6.73～6.74(1H，dd)，6.89～6.90(1H，t)，7.01～7.04(1H，dd)，7.14～7.20(1H，t)。
g)3-(5-羥基-1，5-二甲基-己-1，3-二烯基)-苯酚用類似于實(shí)施例3(i)的方法，通過16mL 1M四丁基氟化銨/THF溶液與4.5g(13.5mmol)6-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇在50mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯30-庚烷70)上提純后，得到黃色油狀物(m＝2.2g，R＝74％)。
RMN 1H(CDCl3)1.38(6H，s)，2.32(3H，s)，5.90～5.96(1H，d，J＝15Hz)，6.39～6.44(1H，d，J＝11.5Hz)，6.57～6.68(1H，q)，6.73～6.76(1H，dd)，6.91～6.94(2H，m)，7.11～7.17(1H，t)，8.36(1H，s)。
h)6-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-芐氧基]-苯基}-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇用類似于實(shí)施例3(j)的方法，通過218mg(1mmol)3-(5-羥基-1，5-二甲基-己-1，3-二烯基)-苯酚、39mg(1.2mmol)75％氫化鈉在5mL二甲基甲酰胺中的溶液與460mg(1mmol)4-溴甲基-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)-苯在5mL二甲基甲酰胺中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯20-庚烷80)上提純后，得到黃色油狀物(m＝440mg，R＝74％)。
RMN 1H(CDCl3)-0.007(6H，s)，0.000(6H，s)，0.84(18H，s)，1.29(3H，s)，4.65～4.66(4H，d)，4.98(2H，s)，5.82～5.88(1H，d)，6.31～6.35(1H，d)，6.49～6.59(1H，m)，6.93～6.96(2H，m)，7.10～7.13(1H，d)，7.21～7.24(1H，d)，7.32～7.36(1H，d)，7.41(1H，s)。
i)6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇用類似于實(shí)施例3(i)的方法，通過1.6mL 1M四丁基氟化銨/THF與424mg(0.71mmol)6-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-芐氧基]-苯基}-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇在15mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯90-庚烷10)上提純后，得到黃色油狀物(m＝206mg，R＝79％)。
RMN 1H(CDCl3)1.38(6H，s)，2.15(3H，s)，4.33～4.35(2H，m)，4.70～4.74(2H，m)，5.07(2H，s)，5.92～5.98(1H，d，J＝15Hz)，6.40～6.44(1H，d，J＝10.9Hz)，6.58～6.68(1H，q)，6.82～6.85(1H，d，J＝6.2Hz)，7.03～7.05(2H，m)，7.19～7.26(1H，m)，7.37(2H，s)，7.45(1H，s)。
實(shí)施例56-[3-(3，4-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-己-2-醇a)3-溴-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-芐氧基]-苯用類似于實(shí)施例3(j)的方法，通過260mg(1.5mmol)3-溴苯酚、58mg(1.8mmol)75％氫化鈉在5mL二甲基甲酰胺中的溶液與690mg(1.5mmol)4-溴甲基-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯在10mL二甲基甲酰胺中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯7-庚烷93)上提純后，得到黃色油狀物(m＝790mg，R＝95％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.84(18H，s)，4.65～4.66(4H，d)，4.95(2H，s)，6.78～6.81(1H，dd)，6.97～7.07(3H，m)，7.16～7.18(1H，d)，7.33～7.39(2H，m)。
b)5-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-芐氧基]-苯基}戊酸甲酯用類似于實(shí)施例1(h)的方法，在0℃下，通過780mg(1.4mmol)3-溴-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-芐氧基]-苯在10mL二甲基甲酰胺中的溶液與750mg(3mmol)9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷和230mg(2mmol)戊-4-烯酸甲酯在20mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯5-庚烷95)上提純后，得到黃色油狀物(m＝515mg，R＝62％)。
RMN 1H(CDCl3)0.000(s，6H)，0.006(s，6H)，0.84(s，18H)，1.55～1.58(m，4H)，2.21～2.24(t，2H)，2.50～2.53(t，2H)，3.57(s，3H)，4.65～4.66(d，4H)，4.95(s，2H)，6.66～6.71(m，3H)，7.06～7.12(t，1H)，7.21～7.24(d，1H)，7.31～7.36(d，1H)，7.40(s，1H)。
c)6-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-芐氧基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇用類似于實(shí)施例1(i)的方法，通過1.4mL(4.2mmol)3M甲基溴化鎂/乙醚溶液與509mg(0.87mmol)5-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-芐氧基]-苯基}戊酸甲酯在15mL乙醚中的溶液反應(yīng)，得到黃色油狀物(m＝503mg，R＝99％)。
RMN 1H(CDCl3)0.000(s，6H)，0.005(s，6H)，0.847(s，18H)，1.115(s，6H)，1.29～1.56(m，6H)，2.47～2.54(t，2H)，4.65(s，2H)，4.66(s，2H)，4.95(s，2H)，6.67～6.72(m，3H)，7.06～7.12(t，1H)，7.21～7.24(d，1H)，7.32～7.40(m，2H)。
d)6-[3-(3，4-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-己-2-醇用類似于實(shí)施例3(i)的方法，通過2mL 1M四丁基氟化銨/THF溶液與490mg(0.83mmol)6-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-芐氧基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇在15mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯90-庚烷10)上提純后，得到黃色油狀物(m＝196mg。R＝66％)。
RMN 1H(CDCl3)1.17(s，6H)，1.31～1.64(m，4H)，2.56～2.62(t，2H)，3.16～3.18(m，2H)，4.71(s，2H)，4.72(s，2H)，5.05(s，2H)，6.77～6.79(m，3H)，7.15～7.21(m，1H)，7.35～7.41(m，3H)。
實(shí)施例66-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-2-甲基-庚-2-醇a)4-氨基鄰苯二甲酸將1g(4.73mmol)4-硝基鄰苯二甲酸溶解于10mL無水乙醇中。在環(huán)境溫度下攪拌此溶液，在氬氣下脫氣。一次加入50mg 5％的碳載鈀，用氫氣在溶液中鼓泡。3小時(shí)以后，在硅藻土上過濾此溶液，然后蒸發(fā)。
橙色油狀物，m＝820mg，R＝96％。
RMN 1H(DMSO)3.32(1H，s)，5.95(1H，s)，6.49～6.53(2H，m)，7.46～7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，12.33(2H，COOH，s)。
b)4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯將5g(27.6mmol)4-氨基鄰苯二甲酸在1M硫酸中的溶液冷卻到0℃，這時(shí)慢慢地加入2.27g亞硝酸鈉在6mL水中的溶液。在0℃下15分鐘以后，加入濃硫酸，并在1小時(shí)內(nèi)在攪拌下將混合物升溫到100℃。在環(huán)境溫度下用乙酸乙酯萃取反應(yīng)介質(zhì)并用水洗滌。在傾析以后，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(二氯甲烷80-甲醇20)上提純殘?jiān)?。然后將其溶解?00mL甲醇，與2ml硫酸一起回流。在二元酸消失以后，蒸發(fā)掉甲醇，用乙酸乙酯溶解產(chǎn)物并用水洗滌。
M＝5.2g，R＝90％。
RMN 1H(DMSO)3.64(3H，s)，3.67(3H，s)，6.79～6.86(2H，m)，7.56～7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，10.51(1H，OH，s)。
c)1-(3-氯甲基-苯基)-乙酮在0℃下，在4g(23.4mmol)3-氯甲基-苯甲酸在250mL無水乙醚的溶液中滴加30mL甲基鋰。在滴加結(jié)束時(shí)，再在0℃下攪拌該溶液30分鐘。這時(shí)，慢慢加入水，然后用鹽酸酸化。用水洗滌有機(jī)相幾次，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(乙酸乙酯5-庚烷95)上提純殘?jiān)?br> M＝2.7g，R＝69％。
RMN 1H(CDCl3)2.62(3H，s)，4.63(4H，s)，7.44～7.50(1H，t)，7.59～7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.89～7.93(1H，d，J＝6.5Hz)，7.97(1H，s)。
d)2-(3-氯甲基-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)在裝有迪安-斯達(dá)克系統(tǒng)的三頸瓶中，將2.5g(14.8mmol)1-(3-氯甲基-苯基)-乙酮溶解于20mL甲苯中。加入4mL(74mmol)乙二醇和250mg(1.48mmol)對(duì)甲苯磺酸。加熱回流一夜。加入200mg碳酸鈉，將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中，用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純產(chǎn)物。
油狀物，m＝1.9g，R＝59％。
RMN 1H(CDCl3)1.65(3H，s)，3.71～3.84(2H，m)，3.97～4.11(2H，m)，4.59(2H，s)，7.32～7.37(2H，m)，7.42～7.46(1H，m)，7.50(1H，s)。
e)4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-芐氧基]-鄰苯二甲酸二甲酯加熱回流1.83g(8.6mmol)2-(3-氯甲基-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)、1.9g(9.03mmol)4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯、1.25g(9.03mmol)碳酸鉀和200mg碘化鉀在75mL 2-丁酮中的溶液。在環(huán)境溫度下3小時(shí)以后，過濾混合物，濃縮并在硅凝膠柱子(乙酸乙酯20-庚烷80)上提純。
無色油狀物，m＝3.2g，R＝97％RMN 1H(CDCl3)1.66(3H，s)，3.70～3.84(2H，m)，3.87(3H，s)，3.91(3H，s)，4.01～4.11(2H，m)，5.12(2H，s)，7.04～7.08(1H，dd，J＝6Hz，J’＝2.6Hz)，7.16～7.17(1H，d，J＝2.5Hz)，7.35～7.41(2H，m)，7.45～7.49(1H，m)，7.53(1H，s)，7.79～7.82(1H，d，J＝8.6Hz)。
f){2-羥甲基-5-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-芐氧基]-苯基}-甲醇將3.2g(8.3mmol)4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-芐氧基]-鄰苯二甲酸二甲酯溶解于10mL THF和3mL甲苯中。這時(shí)加入460mg(21mmol)硼氫化鋰，并將混合物加熱回流1.5小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)介質(zhì)并溶解于水，用1N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。
無色油狀物，m＝2.7g，R＝99％。
RMN 1H(CDCl3)1.66(3H，s)，3.74～3.80(2H，m)，4.01～4.10(2H，m)，5.07(2H，s)，6.90(1H，m)，6.99(1H，m)，7.22(1H，m)，7.35～7.37(2H，m)，7.45(1H，m)，7.54(1H，s)。
g)1-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-乙酮將2.7g(8.3mmol){2-羥甲基-5-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-芐氧基]-苯基}-甲醇和200mg(0.8mmol)對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽在5mL水和20mL丙酮中的溶液加熱回流6小時(shí)。在環(huán)境溫度下，將混合物溶解于乙酸乙酯并用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。
h)1-{3-[3，4-二(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}乙酮用類似于實(shí)施例3(c)的方法，通過3g(20mmol)叔丁基二甲基氯硅烷與2.3g(8mmol)1-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-乙酮、50mg二甲基氨基吡啶在3.5mL(24mmol)三乙胺和50mL二甲基甲酰胺的溶液反應(yīng)。得到3g無色油狀物。
RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.01(6H，s)，0.84(9H，s)，0.86(9H，s)，2.54(3H，s)，4.57(2H，s)，4.68(2H，s)，5.05(2H，s)，6.72～6.77(1H，dd，J＝5.7Hz，J’＝2.6Hz)，7.06～7.07(1H，d，J＝2.6Hz)，7.17～7.20(1H，m)，7.37～7.43(1H，t)，7.56～7.59(1H，d，J＝7.6Hz)，7.82～7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，7.94(1H，s)。
i)5-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-己-2，4-二烯酸乙酯在0℃下，在360mg(11.25mmol)氫化鈉在5mL THF和10mL 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮的溶液中加入2.48mL(11mmol)4-(二乙氧基-磷?；?-丁-2-烯酸乙酯在5mL THF中的溶液。在0℃下攪拌混合物1小時(shí)，然后滴加2.89g(5.6mmol)1-{3-[3，4-二(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}乙酮在20mL THF中的溶液。在24小時(shí)內(nèi)攪拌升溫至環(huán)境溫度。這時(shí)加入水，并用1N鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并濃縮。在硅凝膠柱子(乙酸乙酯5-庚烷95)上提純殘?jiān)?br> 油狀物，m＝1.2g，R＝36％。
RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.01(6H，s)，0.84(9H，s)，0.86(9H，s)，1.19(3H，s)，1.21～1.27(3H，t)，4.57(2H，s)，4.68(2H，s)，5.01(2H，s)，5.88～5.94(1H，d，J＝15Hz)，6.48～6.53(1H，d，J＝11.6Hz)，6.74～6.77(1H，dd，J＝8.3Hz)，7.08(1H，d)，7.17～7.20(2H，m)，7.31(2H，m)，7.47(1H，s)，7.62～7.72(1H，q)。
j)5-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-己酸乙酯在750mg(1.22mmol)5-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-己-2，4-二烯酸乙酯在50mL乙酸乙酯的溶液中加入350mg 5％銠/氧化鋁。在介質(zhì)中用氫氣鼓泡1.5小時(shí)。然后用硅藻土過濾混合物并濃縮。
無色油狀物，m＝665mg，R＝88％。
k)6-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇用類似于實(shí)施例1(i)的方法，通過0.53mL(1.6mmol)甲基溴化鎂與320mg(0.52mmol)5-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-己酸乙酯在10mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純后，得到無色油狀物(m＝265mg，R＝85％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.01(6H，s)，0.85(9H，s)，0.87(9H，s)，1.08(6H，s)，1.15～1.18(3H，d)，1.15～1.48(6H，m)，2.63～2.66(1H，m)，4.58(2H，s)，4.68(2H，s)，4.96(2H，s)，6.73～6.77(1H，dd，J＝5.6Hz，J’＝2.6Hz)，7.05～7.07(2H，m)，7.16～7.23(4H，m)。
1)6-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-2-甲基-庚-2-醇用類似于實(shí)施例3(i)的方法，通過1.25mL四丁基氟化銨與250mg(0.41mmol)6-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇在7mL THF的溶液的反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯30-庚烷70)上提純后，得到無色油狀物(m＝130mg，R＝85％)。
RMN 1H(CDCl3)1.11(6H，s)，1.22～1.25(3H，d)，1.16～1.42(4H，m)，1.51～1.60(2H，q)，2.66～2.74(1H，m)，4.63(2H，s)，4.65(2H，s)，5.07(2H，s)，6.83～6.88(1H，dd，J＝5.6Hz，J’＝2.6Hz)，6.97～6.98(1H，d，J＝2.5Hz)，7.11～7.14(1H，d，J＝7.26Hz)，7.20～7.32(4H，m)。
實(shí)施例7
7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-辛-3-醇a)7-{3-[3，4-二(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基]-3-乙基-辛-3-醇用類似于實(shí)施例1(i)的方法，通過370mg(0.6mmol)5-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-己酸乙酯與1.8mL(1.8mmol)乙基溴化鎂反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝265mg，R＝70％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.01(6H，s)，0.70～0.76(6H，t)，0.84(9H，s)，0.87(9H，s)，1.15～1.18(3H，d)，1.15～1.53(10H，m)，2.63～2.66(1H，m)，4.58(2H，s)，4.69(2H，s)，4.96(2H，s)，6.74～6.77(1H，dd，J＝5.6Hz，J’＝2.6Hz)，7.05～7.07(2H，m)，7.16～7.22(4H，m)。
b)7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-辛-3-醇用類似于實(shí)施例3(i)的方法，通過230mg(0.36mmol)7-{3-[3，4-二(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基]-3-乙基-辛-3-醇與1.2mL四丁基氟化銨反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝110mg，R＝75％)。
RMN 1H(CDCl3)0.75～0.81(6H，t)，1.22～1.25(3H，d)，1.22～1.69(10H，m)，2.66～2.75(1H，m)，4.64(2H，s)，4.66(2H，s)，5.07(2H，s)，6.84～6.89(1H，dd，J＝5.6Hz，J’＝2.6Hz)，6.98～6.99(1H，d，J＝2.5Hz)，7.11～7.14(1H，d，J＝7.3Hz)，7.21～7.32(4H，m)。
實(shí)施例85-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)6-溴-2-甲基-己-2-醇在-78℃下，在25g(120mmol)5-溴戊酸乙酯在150mL THF的溶液中加入340mL(476mmol)1.4M甲基溴化鎂/THF溶液。在-78至-30℃的溫度下攪拌該混合物3小時(shí)。在-30℃下慢慢加入氯化銨飽和水溶液。在環(huán)境溫度下，用乙醚萃取介質(zhì)。用水洗滌乙醚相，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(二氯甲烷)上提純殘?jiān)?br> 黃色油狀物，m＝21.5g，R＝92％。
RMN 1H(CDCl3)1.23(6H，s)，1.45～1.59(4H，m)，1.82～1.93(2H，m)，3.40～3.45(2H，t)。
b)2-(5-溴-1，1-二甲基-戊氧基)-四氫-吡喃在環(huán)境溫度下攪拌21.5g(0.11mol)6-溴-2-甲基-己-2-醇在含有15mL(0.16mol)二氫吡喃和100mg對(duì)甲苯磺酸的150mL乙醚中的溶液一夜。這時(shí)加入碳酸氫鈉飽和水溶液并用乙醚萃取。用水洗滌有機(jī)相。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(二氯甲烷70-庚烷30)上提純殘?jiān)?br> 黃色油狀物，m＝29.2g，R＝95％c)7-溴-2-甲基-庚-2-醇用類似于實(shí)施例8(a)的方法，通過160mL(0.48mol)甲基溴化鎂與26.8g(0.12mol)6-溴己酸乙酯反應(yīng)，得到淡黃色油狀物(m＝25.2g，R＝100％)。
RMN 1H(CDCl3)12.1(6H，s)，1.37～1.50(6H，m)，1.82～1.93(2H，m)，3.39～3.44(2H，t)。
d)2-(6-溴-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃用類似于實(shí)施例8(b)的方法，通過14.11g(0.168mol)二氫吡喃與25.2g(0.12mol)7-溴-2-甲基-庚-2-醇反應(yīng)，得到黃色油狀物(m＝34.8g，R＝90％)。
RMN 1H(CDCl3)1.18～1.20(6H，d)，1.39～1.90(14H，m)，3.38～3.44(2H，t)，3.38～3.48(1H，m)，3.92～3.96(1H，m)，4.69～4.71(1H，d)。
e)(4-溴-芐基)-膦酸乙酯將25g(0.1mol)4-溴芐基溴和19mL(0.11mol)亞磷酸三乙酯在100℃下加熱24小時(shí)。在環(huán)境溫度下，在硅凝膠柱子(二氯甲烷，然后乙酸乙酯)上提純殘?jiān)?br> 黃色油狀物，m＝31g，R＝100％RMN 1H(CDCl3)1.22～1.28(6H，t)，3.05～3.13(2H，d)，3.96～4.08(4H，q)，7.15～7.19(2H，dd，J＝6Hz，J’＝2.4Hz)，7.42～7.45(2H，d，J＝8Hz)。
f)3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯甲醛在11.5g(0.083mol)3，5二羥基苯甲醛和1.05g(4.18mmol)對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽在250mL二氯甲烷中的溶液里加入30.25mL(0.33mol)二氫吡喃。在環(huán)境溫度下將混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中。用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(二氯甲烷)上提純殘?jiān)?br> 黃色油狀物，m＝22.8g，R＝90％。
RMN 1H(CDCl3)1.57～1.71(6H，m)，1.83～2.06(6H，m)，3.60～3.65(2H，m)，3.83～3.93(2H，m)，5.46～5.49(2H，m)，7.02(1H，s)，7.20～7.21(2H，c)，9.90(1H，s)。
g)(3-溴-芐基)-膦酸乙酯用類似于實(shí)施例8(e)的方法，通過25.2g(0.1mol)3-溴芐基溴與19mL(0.11mol)亞磷酸三乙酯反應(yīng)，得到黃色油狀物(m＝32.6g，R＝100％)。
RMN 1H(CDCl3)1.26～1.31(6H，t)，3.06～3.15(2H，d)，3.97～4.09(4H，q)，7.14～7.23(2H，m)，7.36～7.44(2H，m)。
h){2-[3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-4-溴化苯用類似于實(shí)施例1(g)的方法，通過157mg(5.2mmol)氫化鈉與1.32g(4.3mmol)3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯甲醛和1.59g(5.2mmol)(4-溴-芐基)-膦酸乙酯在30mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷60-庚烷40)上提純后，得到黃色油狀物(m＝1.78g，R＝90％)。熔點(diǎn)＝77～79℃。
RMN 1H(CDCl3)1.57～1.76(6H，m)，1.83～2.07(6H，m)，3.60～3.65(2H，m)，3.88～3.97(2H，m)，5.44～5.45(2H，d)，6.72(1H，s)，6.86(2H，s)，6.99(2H，s)，7.32～7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44～7.47(2H，d，J＝8.4Hz)。
i){2-[3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-3-溴化苯用類似于實(shí)施例1(g)的方法，通過3.08g(0.01mol)的3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯甲醛和3.68g(0.12mol)(3-溴-芐基)-膦酸乙酯，與362mg(0.012mol)氫化鈉反應(yīng)，得到黃色油狀物(m＝4.43g，R＝96％)RMN 1H(CDCl3)1.58～1.77(6H，m)，1.83～2.07(6H，m)，3.61～3.65(2H，m)，3.88～3.97(2H，m)，5.44～5.45(2H，m)，6.72(1H，s)，6.86(2H，s)，6.92～7.06(2H，q)，7.17～7.23(1H，m)，7.34～7.40(2H，m)，7.63(1H，s)。
j)2-[5-(4-{2-[3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-戊氧基]-四氫吡喃35℃下在208mg(8.6mmol)鎂在8mL含有碘晶體的無水THF溶液中加入2.17g(7.8mmol)2-(5-溴-1，1-二甲基-戊氧基)-四氫吡喃。在35℃下加熱含鎂溶液4小時(shí)。在環(huán)境溫度下加入1.43g(3.11mmol){2-[3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-4-溴化苯、63mg(0.12mmol)[1，2-二-(二苯基磷?；?乙烷]二氯鎳和6mL無水乙醚，在35℃下加熱整整一夜。將反應(yīng)介質(zhì)倒入氯化銨飽和水溶液中，用乙醚萃取。用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純產(chǎn)物。
黃色油狀物，m＝1.75g，R＝97％。
RMN 1H(CDCl3)1.18～1.20(6H，d)，1.26(6H，s)，1.37～2.05(24H，m)，2.58～2.64(2H，t)，3.40～3.45(1H，m)，3.60～3.65(2H，m)，3.90～3.97(3H，m)，4.68(1H，m)，5.44～5.46(2H，d)，6.69(1H，s)，6.86(2H，s)，6.93～7.09(2H，q)，7.14～7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.38～7.41(2H，d，J＝8Hz)。
k)5-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇在環(huán)境溫度下將1.74g(3mmol)2-[5-(4-{2-[3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-戊氧基]-四氫吡喃在50mL醋酸、25mL THF和12mL水中的溶液攪拌過夜。然后將其蒸發(fā)至干，在乙醚和己烷的混合物中研磨如此得到的殘?jiān)?。過濾后干燥產(chǎn)物。
白色晶體，m＝432mg，R＝55％，熔點(diǎn)＝177～178℃。
RMN 1H(DMSO)1.23(6H，s)，1.53(4H，m)，1.72(2H，m)，2.72～2.75(2H，t)，4.24(1H，OH，s)，6.33(1H，s)，6.61(2H，s)，7.17(2H，s)，7.34～7.37(2H，d，J＝7.6Hz)，7.64～7.67(2H，d，J＝7.7Hz)，9.42(2H，OH，s)。
實(shí)施例9
5-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙基}-苯-1，3-二醇在反應(yīng)器中放入414mg(1.27mmol)5-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇在40mL二氧雜環(huán)己烷中的溶液和42mg 10％的碳載鈀。在環(huán)境溫度下將氫氣壓力加到7巴持續(xù)4小時(shí)。用硅藻土過濾反應(yīng)介質(zhì)并蒸發(fā)濾液。在乙酸乙酯/己烷混合物中結(jié)晶產(chǎn)物。
微白色粉末，m＝227mg，R＝69％，熔點(diǎn)＝144～145℃。
RMN 1H(CDCl3)1.19(6H，s)，1.28～1.66(6H，m)，2.55～2.61(2H，t)，2.72～2.83(4H，m)，6.20～6.24(3H，m)，7.07(4H，s)，8.12(2H，OH，s)。
實(shí)施例105-{2-[4-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)2-[6-(4-{2-[3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-己氧基]-四氫吡喃用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用193mg(0.36mmol)[1，2-二-(二苯基磷?；?乙烷]二氯鎳催化，通過4.33g(9.42mmol){2-[3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-4-溴化苯在12mL乙醚中的溶液與630mg(26mmol)鎂、7g(23.8mmol)2-(6-溴-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃在20mL THF中的溶液反應(yīng)，得到微黃色油狀物(m＝5g，R＝90％)。
RMN 1H(CDCl3)1.18～1.20(6H，d)，1.26～1.63(20H，m)，1.84～1.87(4H，m)，1.97～2.01(2H，m)，2.57～2.63(2H，t)，3.41～3.45(1H，m)，3.60～3.65(2H，m)，3.90～3.97(3H，m)，4.69(1H，m)，5.45～5.46(2H，m)，6.69(1H，s)，6.86(2H，s)，6.93～7.09(2H，q)，7.13～7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.38～7.41(2H，d，J＝8Hz)。
b)5-{2-[4-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例8(k)的方法，通過4.98g(8.4mmol)2-[6-(4-{2-[3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-己氧基]-四氫吡喃與100mL醋酸、50mL THF和25mL水反應(yīng)，得到微白色晶體，m＝1.85g，R＝65％，熔點(diǎn)＝158～160℃。
RMN 1H(CDCl3)1.19(6H，s)，1.35～1.43(6H，m)，1.63(2H，m)，2.08(1H，OH，s)，2.56～2.62(2H，t)，6.33(1H，s)，6.52～6.53(2H，d)，6.86～7.03(2H，q)，7.12～7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.36～7.39(2H，d，J＝8Hz)，8.40(2H，OH，s)。
實(shí)施例115-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)2-[6-(3-{2-[3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-己氧基]-四氫吡喃用類似于實(shí)施例8(j)的方法，使用193mg(0.36mmol)[1，2-二-(二苯基磷酰基)乙烷]二氯鎳催化，通過4.39g(9.56mmol){2-[3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-3-溴化苯在12mL乙醚中的溶液與630mg(26mmol)鎂、7g(23.8mmol)2-(6-溴-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃在20mL THF中的溶液反應(yīng)，得到黃色油狀物(m＝4.5g，R＝79％)RMN 1H(CDCl3)1.18～1.20(6H，d)，1.26～1.67(20H，m)，1.84～1.87(4H，m)，2.01(2H，m)，2.58～2.64(2H，t)，3.41～3.45(1H，m)，3.61～3.65(2H，m)，3.90～3.97(3H，m)，4.69(1H，m)，5.45～5.46(2H，m)，6.70(1H，s)，6.87(1H，s)，6.96～7.08(3H，m)，7.21～7.30(3H，m)。
b)5-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例8(k)的方法，通過4.50g(7.6mmol)2-[6-(3-{2-[3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-己氧基]-四氫吡喃與100mL醋酸、50mLTHF和25mL水的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯50-庚烷50)上提純后，得到淺褐色晶體(m＝1.23g，R48＝％)，熔點(diǎn)＝98～100℃。
RMN 1H(CDCl3)1.20(6H，s)，1.35～1.44(6H，m)，1.64～1.67(2H，m)，2.57～2.63(2H，t)，6.35(1H，s)，6.55(2H，s)，6.96～6.97(2H，d)，7.03～7.06(1H，d，J＝6.6Hz)，7.19～7.29(3H，m)，8.22(2H，OH，s)。
實(shí)施例12
5-{2-[4-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例9(a)的方法，通過1g(2.9mmol)5-{2-[4-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇與100mg 10％碳載鈀反應(yīng)，得到微白色晶體(m＝728mg，R＝91％)，熔點(diǎn)＝128～130℃。
RMN 1H(CDCl3)1.19(6H，s)，1.33～1.42(6H，m)，1.61～1.63(2H，m)，1.99(1H，OH，s)，2.53～2.59(2H，t)，2.73～2.86(4H，m)，6.24(3H，s)，7.05～7.12(4H，dd，J＝8.8Hz)，8.08(2H，OH，s)。
實(shí)施例135-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例9(a)的方法，通過600mg(1.76mmol)5-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇與60mg10％碳載鈀反應(yīng)，得到淡玫瑰色晶體(m＝368mg，R＝61％)，熔點(diǎn)＝102～103℃。
RMN 1H(CDCl3)1.20(6H，s)，1.23～1.56(8H，m)，1.99(1H，OH，s)，2.46～2.52(2H，t)，2.74～2.82(4H，m)，6.14～6.18(3H，m)，6.47(2H，OH，s)，6.79(1H，s)，6.92～6.97(2H，m)，7.11～7.17(1H，t)。
實(shí)施例142-羥甲基-4-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚a)4-溴-2-羥甲基-苯酚用類似于實(shí)施例3(a)的方法，通過190mg(5mmol)硼氫化鈉與1g(5mmol)5-溴水楊醛在10mL甲醇和15mL THF中的溶液反應(yīng)，得到淺褐色晶體(m＝900mg，R＝89％)。
RMN 1H(CDCl3+DMSO)4.47(1H，OH，s)，4.71(2H，s)，6.73～6.76(1H，d，J＝9.2Hz)，7.19～7.22(2H，m)，8.82(1H，OH，s)。
b)6-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯(二喔星)在42.5g(0.2mol)4-溴-2-羥甲基-苯酚在400mL二甲基甲酰胺的溶液里加入59mL(0.48mol)二甲氧基丙烷和2g(0.01mol)對(duì)甲苯磺酸。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)過夜。將其倒入冰水中，用乙醚萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(二氯甲烷)上提純殘?jiān)?br> 黃色油狀物，m＝47.2g，R＝93％。
RMN 1H(CDCl3)1.52(6H，s)，4.80(2H，s)，6.68～6.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09～7.10(1H，d，J＝2.2Hz)，7.22～7.27(1H，m)。
c)2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯-6-甲醛用類似于實(shí)施例4(c)的方法，通過在-78℃的49mL 2.5M正丁基鋰/己烷與27g(111mmol)6-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯在200mL THF中的溶液反應(yīng)，在30分鐘后，再與8.5mL(111mmol)二甲基甲酰胺反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷70-庚烷30)上提純后，得到白色晶體(m＝7.7g，R＝36％)，收率低，產(chǎn)物很快降解，熔點(diǎn)＝49～51℃。
RMN 1H(CDCl3)1.57(6H，s)，4.90(2H，s)，6.91～6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，t)，7.68～7.72(1H，dd，J＝6.5Hz，J’＝1.9Hz)。
d)6-[2-(3-溴苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯用類似于實(shí)施例1(g)的方法，通過78mg(2.59mmol)氫化鈉與410mg(2.14mmol)2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯-6-甲醛和775mg(2.52mmol)(3-溴-芐基)-膦酸乙酯在20mL THF中的溶液反應(yīng)，得到淡黃色晶體(m＝596mg，R＝81％)，熔點(diǎn)＝128～129℃。
RMN 1H(CDCl3)1.56(6H，s)，4.87(2H，s)，6.80～6.89(2H，m)，6.98～7.04(1H，d，J＝16.3Hz)，7.11(1H，s)，7.16～7.22(1H，m)，7.31～7.38(3H，m)，7.62(1H，s)。
e)2，2-二甲基-6-(2-{3-[5-甲基-5-(四氫吡喃-2-氧基)-己基]-苯基}-乙烯基)4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用31mg(0.058mmol)[1，2-二-(二苯基磷酰基)乙烷]二氯鎳催化，通過500mg(1.45mmol)6-[2-(3-溴苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯在2mL乙醚中的溶液與97mg(4mmol)鎂、2.02g(7.24mmol)2(5-溴-1，1-二甲基-戊氧基)-四氫吡喃在7mL THF中的溶液反應(yīng)，得到黃色油狀物(m＝323mg，R＝48％)RMN 1H(CDCl3)1.19～1.21(6H，d)，1.56(6H，s)，1.48～1.82(12H，m)，2.60～2.66(2H，t)，3.43～3.45(1H，m)，3.91(1H，m)，4.69(1H，m)，4.87(2H，s)，6.79～6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.96～6.99(1H，d，J＝7.2Hz)，7.05～7.07(1H，d，J＝4.95Hz)，7.12(1H，s)，7.21～7.35(4H，m)。
f)2-羥甲基-4-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚用類似于實(shí)施例8(k)的方法，通過313mg(0.67mmol)2，2-二甲基-6-(2-{3-[5-甲基-5-(四氫吡喃-2-氧基)-己基]-苯基}-乙烯基)4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯在10mL醋酸、5mL THF和2.5mL水中的反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯40-庚烷60)上提純后，得到白色晶體(m＝91mg，R＝40％)，熔點(diǎn)＝130～131℃。
RMN 1H(CDCl3)1.01(6H，s)，1.32(4H，m)，1.51(2H，m)，2.50～2.56(2H，t)，4.04(1H，OH，s)，4.44～4.46(2H，d，J＝4.4Hz)，4.98(1H？，OH，m)，6.70～6.74(1H，d，J＝8.3Hz)，6.88～7.34(7H，m)，7.50(1H，s)，9.51(1H，OH，s)。
實(shí)施例152-羥甲基-4-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚a)6-[2-(4-溴苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯用類似于實(shí)施例1(g)的方法，通過188mg(6.24mmol)氫化鈉與1g(5.2mmol)2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯-6-甲醛和1.52g(5.2mmol)(4-溴芐基)-膦酸乙酯在10mL THF中的溶液反應(yīng)，得到白色固體(m＝1.4g，R＝78％)。
RMN 1H(CDCl3)1.55(6H，s)，4.86(2H，s)，6.79～6.96(3H，m)，7.03(1H，s)，7.30～7.33(3H，m)，7.43～7.46(2H，d，J＝8.5Hz)。
b)2，2-二甲基-6-(2-{4-[5-甲基-5-(四氫吡喃-2-氧基)-己基]-苯基}-乙烯基)-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用31mg(0.058mmol)[1，2-二-(二苯基磷?；?乙烷]二氯鎳催化，通過500mg(1.45mmol)6-[2-(4-溴苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯在2mL乙醚中的溶液與97mg(4mmol)鎂、2.02g(7.24mmol)2-(5-溴-1，1-二甲基-戊氧基)-四氫吡喃在7mL THF中的溶液反應(yīng)，得到微黃色固體(m＝654mg，R＝97％，熔點(diǎn)＝86～87℃)
RMN 1H(CDCl3)1.18～1.20(6H，d)，1.50～1.83(18H，m)，2.58～2.61(2H，t)，3.45(1H，m)，3.93(1H，m)，4.71(1H，m)，4.87(2H，m)，6.79～6.82(1H，m)，6.96(2H，m)，7.12～7.17(3H，m)，7.31～7.40(3H，m)。
c)2-羥甲基-4-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚用類似于實(shí)施例8(k)的方法，通過640mg(1.38mmol)2，2-二甲基-6-(2-{4-[5-甲基-5-(四氫吡喃-2-氧基)-己基]-苯基}-乙烯基)4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯在24mL溶液(20mL醋酸＋10mLTHF＋5mL水)中的反應(yīng)，得到白色粉末(m＝140mg，R＝50％，熔點(diǎn)＝139～140℃)RMN 1H(DMSO)1.11(6H，s)，1.42(4H，m)，1.60(2H，m)，2.57～2.63(2H，t)，4.14(1H，s)，4.55～4.57(2H，d，J＝4.6Hz)，5.09(1H，OH，m)，6.8l～6.84(1H，d，J＝8.3Hz)，6.98～7.14(2H，m)，7.21～7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32～7.35(1H，d，J＝8.9Hz)，7.50～7.53(2H，d，J＝7.8Hz)，7.60(1H，s)，9.61(1H，s)。
實(shí)施例162-羥甲基-4-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯酚a)2，2-二甲基-6-(2-{3-[6-甲基-6-(四氫吡喃-2-氧基)-庚基]-苯基}-乙烯基)-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用29mg(0.05mmol)[1，2-二-(二苯基磷?；?乙烷]二氯鎳催化，通過467mg(1.35mmol)6-[2-(3-溴苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯在2mL乙醚中的溶液與90mg(3.71mmol)鎂、990mg(3.37mmol)2-(6-溴-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃在3.5mL THF中的溶液反應(yīng)，得到微黃色油狀物(m＝363mg，R＝56％)RMN 1H(CDCl3)1.18～1.20(6H，d)，1.56(6H，s)，1.35～1.83(14H，m)，2.58～2.64(2H，t)，3.41～3.45(1H，m)，3.92～3.96(1H，m)，4.69(1H，m)，4.87(2H，s)，6.79～6.83(1H，d，J＝8.5Hz)，6.90～7.04(2H，dd，J＝16.3Hz，J’＝7.4Hz)，7.04～7.07(1H，m)，7.13(1H，s)，7.21～7.35(4H，m)。
b)2-羥甲基-4-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯酚用類似于實(shí)施例8(k)的方法，通過350mg(0.73mmol)2，2-二甲基-6-(2-{3-[6-甲基-6-(四氫吡喃-2-氧基)-庚基]-苯基}-乙烯基)-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯在15mL溶液(20mL醋酸＋10mLTHF＋5mL水)中的反應(yīng)，得到微白色粉末(m＝165mg，R＝70％，熔點(diǎn)＝120～122℃)RMN 1H(DMSO)0.85(6H，s)，1.12(6H，m)，1.40(2H，m)，2.35～2.41(2H，t)，3.87(1H，OH，s)，4.29～4.31(2H，d，J＝4.8Hz)，4.83(1H，t)，6.55～6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，6.73～7.18(7H，m)，7.35(1H，s)，9.36(1H，s)。
實(shí)施例172-羥甲基-4-{2-[4-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯酚a)2，2-二甲基-6-(2-{3-[6-甲基-6-(四氫吡喃-2-氧基)-庚基]-苯基}-乙烯基)-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用29mg(0.05mmol)[1，2-二-(二苯基磷酰基)乙烷]二氯鎳催化，通過467mg(1.35mmol)6-[2-(4-溴苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯在2mL乙醚中的溶液與90mg(3.71mmol)鎂、990mg(3.37mmol)2-(6-溴-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃在3.5mL THF中的溶液反應(yīng)，得到微白色晶體(m＝563mg，R＝87％，熔點(diǎn)＝72℃)RMN 1H(CDCl3)1.18～1.20(6H，d)，1.55(6H，s)，1.25～1.83(14H，m)，2.56～2.63(2H，t)，3.41～3.45(1H，m)，3.92～3.96(1H，m)，4.69～4.71(1H，m)，4.87(2H，s)，6.79～6.83(1H，d，J＝8.5Hz)，6.88～7.02(2H，dd，J＝16.4Hz，J’＝2.3Hz)，7.11～7.16(3H，m)，7.30～7.33(1H，d，J＝8.5Hz)，7.37～7.40(2H，d，J＝8.1Hz)。
b)2-羥甲基-4-{2-[4-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯酚用類似于實(shí)施例8(k)的方法，通過548mg(1.14mmol)2，2-二甲基-6-(2-{4-[6-甲基-6-(四氫吡喃-2-氧基)-庚基]-苯基}-乙烯基)-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯在20mL溶液(20mL醋酸＋10mLTHF＋5mL水)中的反應(yīng)，得到微白色粉末(m＝290mg，R＝72％，熔點(diǎn)＝145～146℃)RMN 1H(DMSO)0.87(6H，s)，1.13(6H，m)，1.39(2H，m)，2.37～2.40(2H，t)，3.88(1H，OH，s)，4.30～4.32(2H，d，J＝5.1Hz)，4.83～4.85(1H，t)，6.57～6.6(1H，d，J＝8.25Hz)，6.74～6.89(2H，m)，6.96～6.99(2H，d，J＝8.2Hz)，7.07～7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26～7.29(2H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，s)，9.36(1H，s)。
實(shí)施例182-羥甲基-4-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-庚基)-苯基]-乙基}-苯酚用類似于實(shí)施例9(a)的方法，通過50mg(0.147mmol)2-羥甲基-4-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚與10mg10％的碳載鈀反應(yīng)，得到微白色晶體(m＝26mg，R＝52％，熔點(diǎn)＝101～104℃)RMN 1H(DMSO)0.93(6H，s)，1.23(4H，m)，1.40(2H，m)，2.39～2.44(6H，m)，3.96(1H，OH，s)，4.32～4.34(2H，d)，4.78～4.83(1H，t)，6.51～6.55(1H，d，J＝8.1Hz)，6.74～7.07(6H，m)，8.97(1H，OH，s)。
實(shí)施例192-羥甲基-4-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙基}-苯酚用類似于實(shí)施例9(a)的方法，通過110mg(0.32mmol)2-羥甲基-4-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚與30mg10％的碳載鈀反應(yīng)，得到晶體(m＝81mg，R＝74％，熔點(diǎn)＝124～126℃)RMN 1H(DMSO)1.12(6H，s)，1.42(4H，m)，1.59(2H，m)，2.58(6H，m)，4.52～4.54(2H，d)，4.98～5.03(1H，OH，t)，5.84(1H，s)，6.71～6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，6.94～6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14～7.24(5H，m)9.17(1H，OH，s)。
實(shí)施例202-羥甲基-4-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙基}-苯酚用類似于實(shí)施例9(a)的方法，通過97mg(0.27mmol)2-羥甲基-4-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯酚與27mg10％的碳載鈀反應(yīng)，得到微黃色晶體(m＝70mg，R＝73％，熔點(diǎn)＝73～75℃)RMN 1H(CDCl3)1.21(6H，s)，1.23～1.61(8H，m)，2.51～2.57(3H，t)，2.82(4H，s)，4.80(2H，s)，6.75～7.00(6H，m)，7.15～7.21(1H，t)，7.36(1H，OH，s)。
實(shí)施例212-羥甲基-4-{2-[4-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙基}-苯酚用類似于實(shí)施例9(a)的方法，通過150mg(0.42mmol)2-羥甲基-4-{2-[4-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯酚與42mg10％的碳載鈀反應(yīng)，得到晶體(m＝65mg，R＝43％，熔點(diǎn)＝110～111℃)RMN 1H(DMSO)0.85(6H，s)，1.10(6H，m)，1.34(2H，m)，2.29～2.35(6H，m)，3.86(1H，s)，4.24～4.26(2H，d)，4.70～4.74(1H，t)，6.43～6.46(1H，d，J＝8.09Hz)，6.66～6.70(1H，d，J＝8.1Hz)，6.86～6.96(5H，m)，8.89(1H，s)。
實(shí)施例222-羥甲基-5-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚a)2-羥基-4-碘-苯甲酸在55.6g(0.2mol)4-碘水楊酸甲酯在600mL THF、10mL甲醇和10mL水的溶液里加入40g(1mol)氫氧化鈉。將此溶液加熱到40℃過夜。這時(shí)，此溶液被蒸發(fā)。將殘?jiān)芙庥谒Ｓ脻恹}酸將其酸化到pH值為1，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相幾次，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在二氯甲烷-己烷混合物中研磨此產(chǎn)物，然后過濾。
橙色粉末，m＝48.53g，R＝92％。
RMN 1H(CDCl3)7.20～7.24(1H，dd，J＝6.8Hz，J’＝1.5Hz)，7.36～7.37(1H，d，J＝1.5Hz)，7.52～7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，11.29(1H，s)。
b)5-羥甲基-5-碘-苯酚用類似于實(shí)施例1(c)的方法，通過300mL 1M硼烷/THF溶液與48.45g(0.183mmol)2-羥基-4-碘-苯甲酸在1L THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷，然后是乙酸乙酯)上提純后，得到淺褐色晶體(m＝26.82g，R＝59％)。
RMN 1H(CDCl3)4.69(2H，s)，6.80～6.83(1H，d，J＝7.9Hz)，7.12～7.16(1H，dd，J＝6.3Hz，J’＝1.6Hz)，7.21～7.22(1H，d，J＝1.6Hz)，8.94(1H，s)。
c)7-碘-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯用類似于實(shí)施例14(b)的方法，通過22.7g(0.218mol)2，2-二甲氧基丙烷、554mg(2.9mmol)對(duì)甲苯磺酸與24.25g(0.097mol)5-羥甲基-5-碘-苯酚在500mL DMF的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷50-庚烷50)上提純后，得到白色晶體(m＝21.88g，R＝78％，熔點(diǎn)＝50～52℃)RMN 1H(CDCl3)1.52(6H，s)，4.77(2H，s)，6.70(1H，m)，7.19～7.22(2H，m)。
d)2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯-7-甲醛用類似于實(shí)施例4(c)的方法，在-78℃下，通過31mL 2.5M正丁基鋰/己烷與20.4g(70mmol)7-碘-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯在300mL THF中的溶液反應(yīng)，30分鐘后再與6mL(77mmol)二甲基甲酰胺反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷60-庚烷40)上提純后，得到微黃色晶體(m＝10.38g，R＝85％，熔點(diǎn)＝53～54℃)RMN 1H(CDCl3)1.56(6H，s)，4.90(2H，s)，7.11～7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31～7.32(1H，d，J＝1.26Hz)，7.40～7.44(1H，dd，J＝6.4Hz，J’＝1.4Hz)，9.91(1H，s)。
e)7-[2-(4-溴苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯用類似于實(shí)施例1(g)的方法，通過724mg(24mmol)氫化鈉與3.84g(20mmol)2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯-7-甲醛和7.37g(24mmol)(4-溴-芐基)-膦酸乙酯在110mL THF中的溶液反應(yīng)，得到白色固體(m＝6.5g，R＝94％，熔點(diǎn)＝137～139℃)RMN 1H(CDCl3)1.55(6H，s)，4.85(2H，s)，6.93～7.05(5H，m)，7.32～7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44～7.47(2H，d，J＝8.5Hz)。
f)2，2-二甲基-7-(2-{4-[5-甲基-5-(四氫吡喃-2-氧基)-己基]-苯基}-乙烯基)-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用105mg(0.199mmol)[1，2-二-(二苯基磷?；?乙烷]二氯鎳催化，通過1.7g(4.9mmol)7-[2-(4-溴苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯在6mL乙醚中的溶液與330mg(13.5mmol)鎂、3.43g(12.3mmol)2-(5-溴-1，1-二甲基-戊氧基)-四氫吡喃在12mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純后，得到白色晶體(m＝2.02g，R＝89％，熔點(diǎn)＝70～74℃)RMN 1H(CDCl3)1.11～1.14(6H，d)，1.49(6H，s)，1.19～1.76(12H，m)，2.52～2.58(2H，t)，3.34～3.38(1H，m)，3.85～3.89(1H，m)，4.62～4.64(1H，m)，4.78(2H，s)，6.85～7.02(6H，m)，7.08～7.11(2H，d，J＝8Hz)，7.32～7.35(2H，d，J＝8Hz)。
g)2-羥甲基-5-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚用類似于實(shí)施例8(k)的方法，通過2g(4.3mmol)2，2-二甲基-7-(2-{4-[5-甲基-5-(四氫吡喃-2-氧基)-己基]-苯基}-乙烯基)-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯在50mL醋酸＋25mL THF＋12.5mL水的溶液里反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯50-庚烷50)上提純后，得到白色粉末(m＝44mg，R＝3％，熔點(diǎn)＝163～165℃)。
RMN 1H(DMSO)0.87(6H，s)，1.18(4H，m)，1.36(2H，m)，2.40(2H，t)，3.89(1H，s)，4.30(2H，s)，6.77(1H，s)，6.88(3H，m)，6.99～7.02(2H，d，J＝7.6Hz)，7.08～7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30～7.33(2H，d，J＝7.8Hz)，9.24(1H，s)。
實(shí)施例236-[3-(3，4-二羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-庚-2-醇a)6-{3-[3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)-4-(1，1，2，2-四甲基-丙氧基甲基)-芐氧基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇用類似于實(shí)施例3(j)的方法，通過24mg(0.1mmol)3-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-苯酚、3.4mg(0.1lmmol)80％氫化鈉在2mL二甲基甲酰胺中的溶液與50mg(0.1mmol)4-溴甲基-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯在4mL二甲基甲酰胺中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯20-庚烷80)上提純后，得到黃色油狀物(m＝50mg，R＝77％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.84(18H，s)，1.06(6H，s)，1.11～1.14(3H，d)，1.19～1.48(6H，m)，2.56～2.58(1H，m)，4.65(2H，s)，4.66(2H，s)，4.95(2H，s)，6.67～6.71(3H，m)，7.07～7.13(1H，m)，7.21～7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32～7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.41(1H，s)。
b)6-[3-(3，4-二羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-庚-2-醇用類似于實(shí)施例3(i)的方法，通過50mg(0.08mmol)6-{3-[3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)-4-(1，1，2，2-四甲基-丙氧基甲基)-芐氧基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇與0.17mL 1M四丁基氟化銨/THF溶液反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝29mg，R＝94％)RMN 1H(CDCl3)1.11(6H，s)，1.20～1.23(3H，d)，1.33～1.56(6H，m)，2.60～2.69(1H，m)，3.64(2H，OH，s)，4.66(4H，s)，5.04(2H，s)，6.76～6.78(3H，m)，7.15～7.38(4H，m)。
實(shí)施例244-[3-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-苯氧基甲基]-2-羥甲基-苯酚a)(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯-6-基)甲醇用類似于實(shí)施例3(a)的方法，通過115mg(3mmol)硼氫化鈉與580mg(3mmol)2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯-6-甲醛在15mL甲醇和10mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯30-庚烷70)上提純后，得到白色固體(m＝500mg，R＝85％，熔點(diǎn)＝42～44℃)。
b)6-溴甲基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯用類似于實(shí)施例3(b)的方法，通過2.5mL(5.6mmol)三辛基膦、1.9g(5.6mmol)四溴化碳與500mg(2.6mmol)(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯-6-基)甲醇在20mL乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯8-庚烷92)上提純后，得到無色油狀物(m＝445mg，R＝67％)。
c)6-[3-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯-6-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-庚-2-醇用類似于實(shí)施例3(j)的方法，通過44mg(0.2mmol)3-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-苯酚、6.2mg(0.22mmol)80％氫化鈉在5mL二甲基甲酰胺中的溶液與52mg(0.2mmol)6-溴甲基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯在5mL二甲基甲酰胺的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯20-庚烷80)上提純后得到無色油狀物(m＝43g，R＝55％)RMN 1H(CDCl3)1.15(6H，s)，1.21～1.23(3H，d)，1.23～1.54(6H，m)，2.65(1H，m)，4.86(2H，s)，4.93(2H，s)，6.78～6.85(4H，m)，7.07(1H，s)，7.20～7.26(2H，m)。
d)4-[3-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-苯氧基甲基]-2-羥甲基-苯酚用類似于實(shí)施例8(k)的方法，通過43mg(0.1mmol)的6-[3-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯-6-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-庚-2-醇在2mL溶液(5mL醋酸+2.5mL THF+1.25mL水)中反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝12mg，R＝31％)RMN 1H(CDCl3)1.12(6H，s)，1.19～1.22(3H，d)，1.32～1.56(6H，m)，2.59～2.68(1H，m)，4.81(2H，m)，4.96(2H，s)，6.74～6.79(3H，m)，6.85～6.89(1H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，s)，7.15～7.22(2H，m)，7.69(1H，OH，s)。
實(shí)施例256-{3-[2-(3，4-二羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇a){2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-3-溴化苯用類似于實(shí)施例1(g)的方法，通過53mg(1.8mmol)氫化鈉與600mg(1.5mmol)4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯甲醛和560mg(1.8mmol)(3-溴芐基)-膦酸乙酯在30mL THF的溶液反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝830mg，R＝100％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.02(6H，s)，0.84(9H，s)，0.86(9H，s)，4.64(2H，s)，4.66(2H，s)，6.86～7.04(2H，dd，J＝16.3Hz，J’＝11.6Hz)，7.08～7.14(1H，m)，7.24～7.32(4H，m)，7.48(1H，s)，7.55(1H，s)。
b)2-[5-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-苯基[-1，1-二甲基-戊氧基]-四氫吡喃用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用10mg(0.019mmol)[1，2-二-(二苯基磷酰基)乙烷]二氯鎳催化，通過236mg(0.43mmol){2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-3-溴化苯在1mL乙醚的溶液與29mg(1.18mmol)的鎂、300mg(1.07mmol)2-(5-溴-1，1-二甲基-戊氧基)-四氫吡喃在2mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯3-庚烷97)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝34mg，R＝12％)RMN 1H(CDCl3)-0.02(6H，s)，0.00(6H，s)，0.82(9H，s)，0.84(9H，s)，1.06～1.08(6H，d)，1.13～1.70(12H，m)，2.48～2.54(2H，t)，3.27～3.36(2H，m)，3.79(1H，m)，4.62(2H，s)，4.64(2H，s)，6.93～6.97(3H，m)，7.10～7.19(3H，m)，7.27(2H，s)，7.46(1H，s)。
c)[2-羥甲基-5-(2-{3-[5-甲基-5-(四氫吡喃-2-氧基)-己基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲醇用類似于實(shí)施例3(i)的方法，通過67mg(0.1mmol)2-[5-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-苯基]-1，1-二甲基-戊氧基-四氫吡喃與0.2mL 1M四丁基氟化銨/THF反應(yīng)，得到微黃色油狀物(m＝44mg，R＝100％)RMN 1H(CDCl3)1.19～1.20(6H，d)，1.43～1.82(12H，m)，2.61～2.67(2H，t)，3.42(1H，m)，3.91(1H，m)，4.69(1H，m)，4.75(2H，s)，4.78(2H，s)，7.09(3H，m)，7.26(2H，m)，7.29～7.35(2H，m)，7.42～7.45(1H，m)，7.51(1H，s)。
d)6-{3-[2-(3，4-二羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇在44mg(0.1mmol)2-羥甲基-5-(2-{3-[5-甲基-5-(四氫吡喃-2-氧基)-己基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲醇在1mL THF和1mL水中的溶液里加入0.09mL濃硫酸。該溶液加熱到40℃達(dá)48小時(shí)。再加水，用乙醚萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在乙醚-己烷混合物中研磨此產(chǎn)物，然后過濾和干燥。
微白色晶體，m＝15mg，R＝42％，熔點(diǎn)＝115～117℃。
RMN 1H(CDCl3)1.21(6H，s)，1.49～1.66(6H，m)，2.62～2.65(2H，t)，4.74(2H，s)，4.77(2H，s)，7.10～7.51(9H，m)。
實(shí)施例267-{4-[2-(3，4-二羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇
a)[2-{3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基}-乙烯基]-4-溴化苯用類似于實(shí)施例1(g)的方法，通過61mg(2.03mmol)氫化鈉與667mg(1.69mmol)4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯甲醛和623g(2.03mmol)(4-溴芐基)-膦酸乙酯在15mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷10-庚烷90)上提純后，得到白色晶體(m＝790mg，R＝85％，熔點(diǎn)＝80～81℃)RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.02(6H，s)，0.84(9H，s)，0.86(9H，s)，4.64(2H，s)，4.66(2H，s)，6.88～7.04(2H，q)，7.25～7.30(4H，m)，7.35～7.38(2H，d)，7.48(1H，s)。
b)2-[6-(4-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-己氧基]-四氫吡喃用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用15mg(0.028mmol)[1，2-二-(二苯基磷?；?乙烷]二氯鎳催化，通過390mg(0.71mmol)[2-{3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基}-乙烯基]-4-溴化苯在1mL乙醚中的溶液與48mg(1.96mmol)鎂、520mg(1.77mmol)2-(6-溴-1，1-二甲基-己氧基)四氫吡喃在2mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯3-庚烷97)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝347mg，R＝72％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.02(6H，s)，0.84(9H，s)，0.87(9H，s)，1.08～1.10(6H，d)，1.13～1.74(14H，m)，2.48～2.54(2H，t)，3.31～3.39(1H，m)，3.82(1H，m)，4.59(1H，m)，4.64(2H，s)，4.67(2H，s)，6.97(2H，s)，7.04～7.08(2H，d，J＝8Hz)，7.29～7.34(4H，m)，7.49(1H，s)。
c)7-{4-[2-(3，4-二羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇用類似于實(shí)施例25(d)的方法，通過5滴濃硫酸與335mg(0.49mmol)2-[6-(4-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-己氧基]-四氫吡喃在5mLTHF和5mL水中的溶液反應(yīng)，得到白色晶體(m＝94mg，R＝52％，熔點(diǎn)＝112～114℃)RMN 1H(CDCl3)1.20(6H，s)，1.38(6H，m)，1.64(2H，m)，2.61(2H，t)，4.72(2H，s)，4.75(2H，s)，7.06～7.25(4H，m)，7.34～7.49(5H，m)。
實(shí)施例276-{4-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇a)2-[5-(4-{2-[3，4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-戊氧基]-四氫吡喃用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用15mg(0.028mmol)[1，2-二-(二苯基磷?；?乙烷]二氯鎳催化，通過375mg(0.68mmol)[2-{3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基}-乙烯基]-4-溴化苯在1mL乙醚中的溶液與46mg(1.88mmol)鎂、478mg(1.71mmol)2-(5-溴-1，1-二甲基-戊氧基)四氫吡喃在2mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯3-庚烷97)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝278mg，R＝61％)RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.02(6H，s)，0.84(9H，s)，0.86(9H，s)，1.08～1.10(6H，d)，1.18～1.73(12H，m)，2.49～2.55(2H，t)，3.36～3.39(1H，m)，3.81(1H，m)，4.59(1H，m)，4.64(2H，s)，4.67(2H，s)，6.97(2H，s)，7.05～7.08(2H，d，J＝8Hz)，7.29～7.34(4H，m)，7.48(1H，s)。
b)6-{4-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇用類似于實(shí)施例25(d)的方法，通過10滴濃硫酸與265mg(0.4mmol)2-[5-(4-{2-[3，4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-戊氧基]-四氫吡喃在5mL THF和5mL水中的溶液反應(yīng)，得到白色晶體(m＝73mg，R＝51％。熔點(diǎn)＝102～104℃)RMN 1H(CDCl3)1.20(6H，s)，1.47(4H，m)，1.63(2H，m)，2.63(2H，t)，4.72(2H，s)，4.74(2H，s)，6.99～7.15(2H，dd，J＝16.5Hz，J’＝5Hz)，7.15～7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.31～7.34(1H，m)，7.40～7.44(3H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，s)。
實(shí)施例285-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-1-甲基-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)1-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙酮用類似于實(shí)施例3(c)的方法，通過34.7mg(0.22mmol)叔丁基二甲基氯硅烷與15.68mg(0.1mmol)3，5-二羥基-苯乙酮和611mg二甲基氨基吡啶在30.7mL(0.22mmol)三乙胺和160mL二甲基甲酰胺中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純后，得到橙色油狀物(m＝33.22g，R＝87％)。
RMN 1H(CDCl3)0.01(12H，s)，0.78(18H，s)，2.33(3H，s)，6.32～6.33(1H，t)，6.82(1H，s)，6.83(1H，s)。
b){2-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙烯基}-3-溴化苯用類似于實(shí)施例1(g)的方法，通過362mg(12mmol)氫化鈉與3.8g(10mmol)1-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙酮和3.68g(12mmol)(3-溴-芐基)-膦酸乙酯在75mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純后，得到晶體(m＝2.12g，R＝52％)RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.84(18H，s)，2.03(3H，d)，6.14(3H，s)，6.22(1H，s)，6.77～6.89(2H，m)，7.00～7.08(2H，m)。
c)2-[6-(3-{2-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-己氧基]-四氫吡喃用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用43mg(0.08mmol)[1，2-二-(二苯基磷?；?乙烷]二氯鎳催化，通過1.04mg(2mmol){2-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙烯基}-3-溴化苯在2.5mL乙醚中的溶液與134mg(5.5mmol)鎂、1.47g(5mmol)2-(6-溴-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃在5mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯3-庚烷97)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝1.08g，R＝66％)RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.85(18H，s)，1.10～1.76(20H，m)，2.04(3H，d)，2.31～2.37(2H，t)，3.36(1H，m)，3.84(1H，m)，4.62(1H，m)，6.14～6.31(4H，m)，6.67～6.93(4H，m)。
d)7-(3-{2-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙烯基}-苯基)-2-甲基-庚-2-醇用類似于實(shí)施例25(d)的方法，通過0.28mL濃硫酸與1.06g(1.1mmol)2-[6-(3-{2-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-己氧基]-四氫吡喃在25mL THF和25mL水中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純后，得到黃色油狀物(m＝420mg，R＝43％)RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.85(18H，s)，1.12(6H，s)，1.19～1.51(8H，m)，2.04(3H，d)，2.31～2.38(2H，t)，6.14～6.19(3H，m)，6.31(1H，s)，6.68～6.79(3H，m)，6.88～6.94(1H，t)。
e)5-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-1-甲基-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例3(i)的方法，通過402mg(0.69mmol)7-(3-{2-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙烯基}-苯基)-2-甲基-庚-2-醇與1.4mL 1M四丁基氟化銨/THF反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯40-庚烷60)上提純后，得到白色晶體(m＝176mg，R＝72％，熔點(diǎn)＝113～114℃)RMN 1H(CDCl3)1.20(6H，s)，1.20～1.44(8H，m)，2.12～2.13(3H，d)，2.33～2.39(2H，t)，2.89(1H，OH，s)，6.19～6.20(2H，d，J＝2Hz)，6.30～6.35(2H，m)，6.80～6.90(3H，m)，7.01～7.07(1H，t)，7.98(2H，OH，s)。
實(shí)施例295-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)2-[5-(3-{3，5-二-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基戊氧基]-四氫吡喃用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用121mg(0.23mmol)[1，2-二-(二苯基磷?；?乙烷]二氯鎳催化，通過2.59g(5.64mmol){2-[3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-3-溴化苯在7mL乙醚中的溶液與377mg(15.5mmol)鎂、3.94g(14.1mmol)2-(5-溴-1，1-二甲基-戊氧基)-四氫吡喃在14mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝2.65g，R＝81％)。
RMN 1H(CDCl3)1.19～1.21(6H，d)，1.48～1.63(18H，m)，1.87～2.01(6H，m)，2.60～2.66(2H，t)，3.41～3.45(1H，m)，3.61～3.65(2H，m)，3.90～3.97(3H，m)，4.69(1H，m)，5.45～5.46(2H，d)，6.70(1H，s)，6.87(2H，s)，7.03～7.08(3H，m)，7.21～7.30(3H，m)。
b)5-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例25(d)的方法，通過0.75mL濃硫酸與2.58g(4.46mmol)2-[5-(3-{3，5-二-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基戊氧基]-四氫吡喃在15mL THF和15mL水中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯40-庚烷60)上提純后，得到白色晶體(m＝680mg，R＝47％，熔點(diǎn)＝145～147℃)RMN 1H(CDCl3)1.20(6H，s)，1.31～1.64(6H，m)，2.59～2.65(2H，t)，2.83(1H，OH，s)，6.34(1H，s)，6.54(2H，s)，6.96(2H，m)，7.04～7.06(1H，d，J＝7Hz)，7.20～7.36(3H，m)，8.64(2H，OH，s)。
實(shí)施例305-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯氧基甲基]-苯-1，3-二醇a)3，5-二羥基苯甲酸甲酯用類似于實(shí)施例1(a)的方法，通過44mL(0.8mol)濃硫酸與61.65g(0.4mol)3，5-二羥基苯甲酸在600mL甲醇中的溶液反應(yīng)，得到白色粉末(m＝63.86g，R＝95％，熔點(diǎn)＝162～163℃)RMN 1H(CDCl3)3.85(3H，s)，6.59～6.61(1H，t)，7.02～7.03(2H，d)，8.67(2H，s)。
b)3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲酸甲酯用類似于實(shí)施例3(c)的方法，通過126g(836mmol)叔丁基二甲基氯硅烷與63.86g(380mmol)3，5-二羥基苯甲酸甲酯、2.32g二甲基氨基吡啶在116.5mL(836mmol)三乙胺和600mL二甲基甲酰胺中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷30-庚烷90)上提純后，得到黃色油狀物(m＝113.46g，R＝75％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.78(18H，s)，3.68(3H，s)，6.31～6.32(1H，t)，6.91～6.92(2H，d)。
c)[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-甲醇用類似于實(shí)施例1(e)的方法，通過144mL 1M二異丁基氫化鋁/甲苯在-78℃下與18.86g(47mmol)3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝16.97g，R＝98％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.78(18H，s)，4.36～4.38(2H，d)，6.05～6.07(1H，t)，6.27～6.28(2H，d)。
d)1-溴甲基-3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯用類似于實(shí)施例3(b)的方法，通過45.6mL(92mmol)三辛基膦、33.56g(101mmol)四溴化碳與16.95g(46mmol)[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-甲醇在300ml乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷10-庚烷90)上提純后，得到無色油狀物(m＝15.61g，R＝79％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.78(18H，s)，4.16(2H，s)，6.05～6.07(1H，t)，6.28～6.29(2H，d)。
e)[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-芐氧基]-3-溴化苯在865mg(5mmol)三溴苯酚和3.24g(7.5mmol)1-溴甲基-3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯在80mL 2-丁酮的溶液里加入1.04g(7.5mmol)碳酸鉀和166mg(1mmol)碘化鉀。加熱回流反應(yīng)介質(zhì)6小時(shí)，然后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后將其倒入氯化銨飽和水溶液中并用乙醚萃取。用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(二氯甲烷15-庚烷85)上提純殘?jiān)ＮⅫS色油狀物m＝1.09g，R＝42％。
RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)， 0.78(18H，s)，4.76(2H，s)，6.09～6.11(1H，t)，6.31～6.32(2H，d)，6.67～6.71(1H，m)，6.87～6.98(3H，m)。
f)2-(6-{3-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-芐氧基]-苯基}-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用45mg(85mmol)[1，2-二-(二苯基磷?；?乙烷]二氯鎳催化，通過1.06g(2mmol)[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)芐氧基]-3-溴化苯在2.5mL乙醚中的溶液與135mg(5.56mmol)鎂、1.47g(5mmol)2-(6-溴-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃在5mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯3-庚烷97)上提純后，得到黃色油狀物(m＝793mg，R＝60％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.79(18H，s)，1.00～1.02(6H，d)，1.08～1.66(14H，m)，2.35～2.42(2H，t)，3.23～3.28(1H，m)，3.74～3.78(1H，m)，4.51(1H，m)，4.76(2H，s)，6.08～6.09(1H，t)，6.34～6.35(2H，d)，6.57～6.60(3H，m)，6.95～7.02(1H，t)。
g)5-{3-[6-甲基-6-(四氫吡喃-2-氧基)-庚基]-苯氧基甲基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例3(i)的方法，通過777mg(1.18mmol)2-(6-{3-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-芐氧基]-苯基}-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃與2.4mL 1M四丁基氟化銨/THF反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯30-庚烷70)上提純后，得到黃色油狀物(m＝505mg，R＝99％)。
RMN 1H(CDCl3)1.17～1.19(6H，d)，1.29～1.84(14H，m)，2.51～2.57 (2H，t)，3.50(1H，m)，3.96(1H，m)，4.73(1H，m)，4.98(2H，s)，6.29(1H，s)，6.45(2H，s)，6.72～6.75(3H，m)，7.12～7.18(1H，t)。
h)5-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯氧基甲基]-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例25(d)的方法，通過0.07mL濃硫酸與505mg(1.18mmol)5-{3-[6-甲基-6-(四氫吡喃-2-氧基)-庚基]-苯氧基甲基}-苯-1，3-二醇在4mL THF和2mL水中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯40-庚烷60)上提純后，得到微黃色膏狀物(m＝342mg，R＝84％)。
RMN 1H(CDCl3)1.05(6H，s)，1.30～1.55(8H，m)，2.50(2H，m)，4.07(1H，OH，s)，4.89(2H，s)，6.12(1H，s)，6.26(2H，s)，6.74～6.78(3H，m)，7.13～7.16(1H，t)。
實(shí)施例315-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)庚-6-烯酸甲酯在4g(31.2mmol)庚烯酸在100mL二氯甲烷的溶液中加入320mg(2.6mmol)二甲基氨基吡啶和8mL(197mmol)甲醇。將該溶液冷卻到0℃，加入7.2g(34.9mmol)N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，讓其回升到環(huán)境溫度。5小時(shí)后，過濾沉淀，蒸發(fā)濾液，并用乙醚溶解。用0.5N鹽酸，再用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌醚相。傾析后，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(二氯甲烷)上提純殘?jiān)?。產(chǎn)物很容易揮發(fā)。無色油狀物。(m＝4.1g，R＝92％)。
RMN 1H 1.36～1.47(2H，m)，1.58～1.70(2H，m)，2.02～2.11(2H，m)，2.29～2.34(2H，t)，3.67(3H，s)，4.93～5.04(2H，m)，5.71～5.87(1H，m)。
b)7-(3-{2-[3，5-二-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-庚-6-烯酸甲酯用類似于實(shí)施例1(h)的方法，通過1.41g(3.07mmol){2-[3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-3-溴化苯在15mL二甲基甲酰胺中的溶液與在0℃下的8mL(4mmol)0.5M 9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷/THF和567mg(4mmol)庚-6-烯酸甲酯在6mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純后，得到黃色油狀物(m＝971mg，R＝61％)。
RMN 1H(CDCl3)1.46～1.93(20H，m)，3.67(3H，s)，3.61～3.67(2H，m)，3.89～3.98(2H，m)，5.45～5.46(2H，d)，6.18～6.43(2H，m)，6.70(1H，s)，6.87～6.89(2H，t)，6.97～7.04(2H，m)，7.20～7.34(3H，m)，7.45(1H，s)。
c)8-(3-{2-[3，5-二-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-2-甲基-辛-7-烯-2-醇用類似于實(shí)施例1(i)的方法，通過2.2mL(6.6mmol)3M甲基溴化鎂/乙醚溶液與859mg(1.65mmol)7-(3-{2-[3，5-二-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-庚-6-烯酸甲酯在10mL乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯20-庚烷80)上提純后，得到黃色油狀物(m＝306mg，R＝36％)。
RMN 1H(CDCl3)1.22(6H，s)，1.46～1.87(20H，m)，3.61～3.67(2H，m)，3.89～3.98(2H，m)，5.45～5.46(2H，m)，6.20～6.43(2H，m)，6.70(1H，s)，6.87～6.88(2H，m)，7.04～7.06(2H，m)，7.21～7.34(3H，m)，7.45(1H，s)。
d)5-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例25(d)的方法，通過0.037mL濃硫酸與374mg(0.72mmol)8-(3-{2-[3，5-二-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-2-甲基-辛-7-烯-2-醇在4mL THF和2mL水中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯40-庚烷60)上提純后，得到淺褐色粉末(m＝40mg，R＝16％，熔點(diǎn)＝152～154℃)。
RMN 1H(CDCl3)1.21(6H，s)，1.48(6H，m)，2.24～2.26(2H，m)，2.36(1H，OH，s)，6.23～6.42(3H，m)，6.53～6.54(2H，d)，6.97(2H，d)，7.23～7.29(3H，m)，7.42(1H，s)，8.57(2H，OH，s)。
實(shí)施例325-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)7-(3-{2-[3，5-二-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-庚酸甲酯。
用類似于實(shí)施例1(h)的方法，通過1.51g(3.28mmol){2-[3-(四氫吡喃-2-基)-5-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-3-溴化苯在15mL二甲基甲酰胺中的溶液與在0℃下的9.85mL(4.92mmol)0.5M 9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷/THF和520mg(3.61mmol)庚-6-1烯酸甲酯在5mlTHF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯20-庚烷80)上提純后，得到黃色油狀物(m＝1.75g，R＝100％)。
RMN lH(CDCl3)1.34～1.92(22H，m)，2.57～2.64(2H，t)，3.66(3H，s)，3.61～3.66(2H，m)，3.89～3.98(2H，m)，5.45～5.46(2H，d)，6.69～6.70(1H，d)，6.87～6.88(2H，t)，7.03～7.10(3H，m)，7.21-7.35(3H，m)。
b)8-(3-{2-[3-二-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-2-甲基-辛-2-醇用類似于實(shí)施例1(i)的方法，通過4.45mL(13.3mmol)3M甲基溴化鎂/乙醚與1.73g(3.31mmol)7-(3-{2-[3，5-二-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-庚酸甲酯在20mL乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯20-庚烷80)上提純后，得到黃色油狀物(m＝1.2g，R＝69％)。
RMN 1H(CDCl3)1.20(6H，s)，1.28～1.87(22H，m)，2.57～2.60(2H，t)，3.65(2H，m)，3.93(2H，m)，5.46(2H，m)，6.50～6.78(2H，m)，6.88(1H，s)，6.98～7.08(3H，m)，7.25～7.29(3H，m)。
c)5-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例25(d)的方法，通過0.06mL濃硫酸與1.15g(2.2lmmol)8-(3-{2-[3，5-二-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-2-甲基-辛-2-醇在20mL THF和10mL水中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯40-庚烷60)上提純后，得到暗玫瑰色結(jié)晶(m＝331mg，R＝42％)，熔點(diǎn)＝127-128℃。
RMN 1H(CDCl3)1.16(6H，s)，1.40(8H，m)，1.70(2H，m)，2.66～2.69(2H，t)，4.16(1H，OH，s)，6.27(1H，s)，6.55(2H，s)，7.13～7.20(3H，m)，7.33～7.39(1H，t)，7.47～7.51(2H，m)，9.37(2H，OH，s)。
實(shí)施例334-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，2-二醇a)3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛用類似于實(shí)施例3(c)的方法，通過68.36g(0.44mmol)氯化三丁基二甲基硅烷與27.62g(0.2mol)3，4-二羥基苯甲醛、1.23g二甲基氨基吡啶在61.5mL(0.44mmol)三乙胺和900mL二甲基甲酰胺中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯5-庚烷95)上提純后，得到橙色油狀物(m＝69.82g，R＝95％)。
RMN 1H(CDCl3)0.01(6H，s)，0.02(6H，s)，0.79(18H，s)，6.72～6.75(1H，dd，J＝5Hz，J’＝1.9Hz)，7.14～7.18(2H，m)，9.60(1H，s)。
b)[2-{3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基}-乙烯基]-3-溴化苯用類似于實(shí)施例1(g)的方法，通過543mg(18mmol)氫化鈉與5.5g(15mmol)3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)苯甲醛和5.53g(18mmol)(3-溴芐基)膦酸乙酯在120mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷10-庚烷90)上提純后，得到無色油狀物(m＝5.38g，R＝69％)。
RMN 1H(CDCl3)0.20(6H，s)，0.21(6H，s)，0.99(9H，s)，1.01(9H，s)，6.76～6.83(2H，m)，6.94～7.00(3H，m)，7.15～7.25(1H，m)，7.32～7.39(2H，m)，7.61～7.62(1H，m)。
c)2-[6-(3-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-己氧基]-四氫吡喃用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用72mg(0.14mmol)[1，2-二-(二苯基磷?；?乙烷]二氯鎳催化，通過1.73g(3.32mmol){2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-3-溴化苯在4mL乙醚中的溶液與222mg(9.13mmol)鎂、2.43g(8.3mmol)2-(6-溴-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃在8mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯3-庚烷97)上提純后，得到無色油狀物(m＝1.4mg，R＝65％)RMN 1H(CDCl3)0.21(6H，s)，0.23(6H，s)，0.99(9H，s)，1.01(9H，s)，1.18～1.20(6H，d)，1.26～1.83(14H，m)，2.58～2.64(2H，t)，3.38～3.47(1H，m)，3.92～3.98(1H，m)，4.69～4.71(1H，m)，6.78～7.06(6H，m)，7.20～7.32(3H，m)。
d)4-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，2-二醇用類似于實(shí)施例25(d)的方法，通過0.118mL濃硫酸與1.38g(2.11mmol)2-[6-(3-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-己氧基]-四氫吡喃在20mL THF和10mL水中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯45-庚烷55)上提純后，得到棉花狀外觀的固體(m＝522mg，R＝77％，熔點(diǎn)＝138～139℃)RMN 1H(CDCl3)1.20(6H，s)，1.37～1.44(6H，m)，1.62～1.68(2H，m)，2.58～2.64(2H，t)，6.82～6.95(4H，m)，7.01～7.08(2H，m)，7.19～7.30(3H，m)，7.58(1H，OH，s)，7.69(1H，OH，s)。
實(shí)施例343-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]乙烯基}-苯酚a)3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛用類似于實(shí)施例3(c)的方法，通過42.72g(0.275mol)叔丁基二甲基氯硅烷與30.53g(0.2mol)3-羥基苯甲醛和1.52g二甲基氨基吡啶在38.5ml(0.275mmol)三乙胺與300mL二甲基甲酰胺中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷20-庚烷80)上提純后，得到黃色油狀物(m＝55.86g，R＝95％)。
RMN 1H(CDCl3)0.20(6H，s)，0.98(9H，s)，7.06～7.10(1H，m)，7.24～7.48(3H，m)，9.93(1H，s)。
b){3-[2-(3-溴苯基)-乙烯基]-苯氧基}-叔丁基-二甲基-硅烷用類似于實(shí)施例1(g)的方法，通過543mg(18mmol)氫化鈉與3.55g(15mmol)3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛和5.53g(18mmol)(3-溴芐基)膦酸乙酯在100mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷10-庚烷90)上提純后，得到無色油狀物(m＝3.73g，R＝64％)。
RMN 1H(CDCl3)0.22(6H，s)，1.00(9H，s)，6.74～6.78(1H，dd，J＝4.7Hz，J’＝1.5Hz)，6.92～7.01(3H，m)，7.08～7.25(3H，m)，7.35～7.42(2H，t)，7.65～7.66(1H，t)。
c)叔丁基-二甲基-[3-(2-{3-[6-甲基-6-(四氫吡喃-2-氧基)-庚基]-苯基}-乙烯基)-苯氧基]-硅烷用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用72mg(0.14mmol)[1，2-二-(二苯基磷?；?乙烷]二氯鎳催化，通過1.30g(3.32mmol){3-[2-(3-溴苯基)-乙烯基]-苯氧基}-叔丁基-二甲基-硅烷在4mL乙醚中的溶液與222mg(9.13mmol)鎂、2.43g(8.3mmol)2-(6-溴-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃在8mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯3-庚烷97)上提純后，得到無色油狀物(m＝1.28g，R＝74％)。
RMN 1H(CDCl3)0.22(6H，s)，1.00(9H，s)，1.18～1.20(6H，d)，1.25～1.83(14H，m)，2.59～2.65(2H，t)，3.38～3.47(1H，m)，3.92～3.98(1H，m)，4.69～4.71(1H，m)，6.71～6.76(1H，dd)，6.97～6.99(1H，t)，7.06～7.34(6H，m)。
d)3-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]乙烯基}-苯酚用類似于實(shí)施例25(d)的方法，通過0.133mL濃硫酸與1.25g(2.39mmol)叔丁基-二甲基-[3-(2-{3-[6-甲基-6-(四氫吡喃-2-氧基)-庚基]-苯基}-乙烯基)-苯氧基]-硅烷在20mL THF和10mL水的溶液反應(yīng)，在己烷/乙酸乙酯混合物中結(jié)晶后，得到白色晶體(m＝697mg，R＝90％，熔點(diǎn)＝96～97℃)。
RMN 1H(CDCl3)1.22(6H，s)，1.31～1.45(6H，m)，1.60～1.70(2H，m)，2.59～2.65(2H，t)，5.46(1H，OH，s)，6.71～6.75(1H，dd，J＝6.2Hz，J’＝1.7Hz)，6.99～7.08(5H，m)，7.18～7.33(4H，m)。
實(shí)施例35
6-{3-[2-(3，5-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇a)5-溴-間苯二甲酸將33.23g(0.2mol)的間苯二甲酸和37.42g(0.12mol)硫酸銀溶解于330mL硫酸中。然后在1小時(shí)內(nèi)加入13.3mL(0.26mol)溴。在55℃下加熱此溶液24小時(shí)。然后將介質(zhì)倒在冰上，過濾不溶物并溶解于乙酸乙酯中。將剩下的固體溶解于水，用碳酸氫鈉飽和水溶液堿化。過濾不溶物，酸化過濾液然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，然后用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。
白色粉末，m＝42.1g，R＝86％，熔點(diǎn)＝285～287℃。
RMN 1H(DMSO)8.40(2H，S)，8.57(1H，t)，13.76(2H，COOH，s)。
b)(3-溴-5-羥甲基-苯基)-甲醇用類似于實(shí)施例1(c)的方法，通過690mL 1M硼烷/THF與42.06g(0.172mmol)5-溴間苯二甲酸在420mL THF中的溶液反應(yīng)，在己烷中進(jìn)行研磨后，得到白色粉末(m＝28.19g，R＝76％，熔點(diǎn)＝85～88℃)。
RMN 1H(DMSO)4.65(4H，s)，5.48(2H，OH，s)，7.41(1H，s)，7.52(2H，s)。
c)1-溴-3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯用類似于實(shí)施例3(c)的方法，通過44.43g(0.286mmol)叔丁基二甲基氯硅烷與28.18g(0.13mol)(3-溴-5-羥甲基-苯基)-甲醇、794mg二甲基氨基吡啶在40mL(0.286mmol)三乙胺和700mL二甲基甲酰胺中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷10-庚烷90)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝50.84g，R＝98％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.84(18H，s)，4.59(4H，s)，7.10(1H，s)，7.22(2H，s)。
d)3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯甲醛用類似于實(shí)施例4(c)的方法，在-78℃下，通過13.5mL(33.75mmol)2.5M正丁基鋰/己烷溶液與13.4g(30mmol)1-溴-3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯在140mL THF中的溶液反應(yīng)，30分鐘后與2.55mL(33mmol)二甲基甲酰胺反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷60-庚烷40)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝9.5g，R＝80％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.84(18H，s)，4.68(4H，s)，7.48(1H，s)，7.58(2H，s)，9.89(1H，s)。
e){2-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基}-乙烯基]-3-溴化苯用類似于實(shí)施例1(g)的方法，通過362mg(12mmol)氫化鈉與3.95g(10mmol)3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯甲醛和3.61g(12mmol)(3-溴-芐基)膦酸乙酯在80mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷10-庚烷90)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝4.93g，R＝90％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.84(18H，s)，4.63(4H，s)，6.84～7.01(2H，q)，7.05～7.12(2H，m)，7.21～7.30(4H，m)，7.52～7.53(1H，t)。
f)5-(3-{2-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}苯基)-戊酸甲酯用類似于實(shí)施例1(h)的方法，通過1.64g(3mmol){2-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基}-乙烯基]-3-溴化苯在20mL二甲基甲酰胺中的溶液與0℃下的9mL(4.5mmol)0.5M 9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷/THF溶液和397mg(3.3mmol)戊-4-烯酸甲酯在5mLTHF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷40-庚烷80)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝1.14g，R＝65％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.84(18H，s)，1.37～1.77(6H，m)，2.50～2.55(2H，t)，3.54(3H，s)，4.63(4H，s)，6.93～6.96(3H，m)，7.08～7.22(6H，m)。
g)6-(3-{2-[3，5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-2-甲基-己-2-醇用類似于實(shí)施例1(i)的方法，通過2.6mL(7.73mmol)3M溴化甲基鎂/乙醚溶液與1.13g(1.93mmol)5-(3-{2-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}苯基)-戊酸甲酯在10mL乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯15-庚烷85)上提純后，得到黃色油狀物(m＝886mg，R＝79％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.84(18H，s)，1.09(6H，s)，1.14～1.60(6H，m)，2.50～2.56(2H，t)，4.63(4H，s)，6.94～6.96(3H，m)，7.08～7.22(6H，m)。
h)6-{3-[2-(3，5-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇用類似于實(shí)施例3(i)的方法，通過858mg(1.47mmol)6-(3-{2-[3，5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-2-甲基-己-2-醇與3.25mL 1M四丁基氟化銨/THF溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯)上提純后，得到白色膏狀物(m＝460mg，R＝88％)。
RMN 1H(CDCl3)1.20(6H，s)，1.37～1.71(6H，m)，2.61～2.67(2H，t)，4.69(4H，s)，7.03～7.17(3H，m)，7.23～7.34(4H，m)，7.42(2H，s)。
實(shí)施例363-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯酚a)7-(3-{2-[叔丁基-(二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)庚酸甲酯用類似于實(shí)施例1(h)的方法，通過1.17g(3mmol){3-[2-(3-溴苯基)-乙烯基]-苯氧基}-叔丁基-二甲基硅烷在12mL二甲基甲酰胺中的溶液與在0℃下的9mL(4.5mmol)0.5M 9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷/THF溶液和470mg(3.3mmol)己-5-烯酸甲酯在5mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷40-庚烷80)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝270mg，R＝20％)。
RMN 1H(CDCl3)0.22(6H，s)，1.00(9H，s)，1.33～1.39(4H，m)，1.55～1.63(4H，m)，2.27～2.33(2H，t)，2.58～2.64(2H，t)，3.66(3H，s)，6.72～6.76(1H，m)，6.97～6.99(1H，t)，7.08～7.34(8H，m)。
b)8-(3-{2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-2-甲基-辛-2-醇用類似于實(shí)施例1(i)的方法，通過0.77mL(2.29mmol)3M溴化甲基鎂/乙醚溶液與259mg(0.57mmol)7-(3-{2-[叔丁基-(二甲基-硅氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)庚酸甲酯在3mL乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯20-庚烷80)上提純后，得到微黃色膏狀物(m＝219mg，R＝81％)。
RMN 1H(CDCl3)0.21(6H，s)，1.00(9H，s)，1.20(6H，s)，1.28～1.43(8H，m)，1.61～1.65(2H，m)，2.59～2.65(2H，t)，6.72～6.76(1H，m)，6.97～6.99(1H，t)，7.06～7.35(8H，m)。
c)3-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯酚用類似于實(shí)施例3(i)的方法，通過207mg(0.46mmol)8-(3-{2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-2-甲基-辛-2-醇與0.5mL 1M四丁基氟化銨/THF溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯30-庚烷70)上提純后，得到白色粉末(m＝203mg，R＝32％，熔點(diǎn)＝142～143℃)。
RMN 1H(DMSO)1.05(6H，s)，1.30(8H，m)，1.59(2H，m)，2.55～2.61(2H，t)，4.03(1H，OH，s)，6.66～6.69(1H，dd，J＝6.3Hz，J’＝1.6Hz)，6.96～7.28(7H，m)，7.36～7.39(2H，d，J＝7.7Hz)。
實(shí)施例377-{3-[2-(3，5-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基庚-2-醇a)2-[6-(3-{2-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-己氧基]-四氫吡喃用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用94mg(0.178mmol)[1，2-二-(二苯基磷?；?乙烷]二氯鎳催化，通過2.40g(4.38mmol){2-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-3-溴化苯與293mg(12mmol)的鎂、3.12g(10.6mmol)2-(6-溴-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃在10mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯3-庚烷97)上提純后，得到無色油狀物(m＝2.05g，R＝69％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(12H，s)，0.84(18H，s)，1.06～1.08(6H，d)，1.13～1.71(14H，m)，2.47～2.53(2H，t)，3.29～3.33(1H，m)，3.80～3.84(1H，m)，4.57～4.59(1H，m)，4.63(4H，s)，6.94～6.97(3H，n)，7.08～7.22(6H，m)。
b)7-{3-[2-(3，5-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基庚-2-醇用類似于實(shí)施例25(d)的方法，通過0.5mL濃硫酸與2.04g(3mmol)2-[6-(3-(2-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-己氧基]-四氫吡喃在30mL THF和10mL水中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯80-庚烷20)上提純后，得到白色晶體(m＝646mg，R＝58％，熔點(diǎn)＝108～109℃)。
RMN 1H(CDCl3)1.18(6H，s)，1.37～1.43(6H，m)，1.63～1.68(2H，m)，2.59～2.65(2H，t)，4.29～4.34(2H，OH，t)，4.64(2H，s)，4.67(2H，s)，7.06～7.11(3H，m)，7.18～7.30(4H，m)，7.42～7.43(2H，d)。
實(shí)施例387-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇a)2-[6-(3-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-己氧基]-四氫吡喃用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用94mg(0.178mmol)[1，2-二-(二苯基磷酰基)乙烷]二氯鎳催化，通過2.40g(4.38mmol){2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-3-溴化苯與293mg(12mmol)鎂、3.12g(10.6mmol)2-(6-溴-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃在10mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯3-庚烷97)上提純后，得到無色油狀物(m＝2.31g，R＝77％)。
RMN 1H(CDCl3)-0.02(6H，s)，0.00(6H，s)，0.83(9H，s)，0.84(9H，s)，1.06～1.08(6H，d)，1.13～1.71(14H，m)，2.47～2.53(2H，t)，3.28～3.33(1H，m)，3.80～3.84(1H，m)，4.57(1H，m)，4.62(2H，s)，4.64(2H，s)，6.93～6.97(3H，m)，7.10～7.27(5H，m)，7.46(1H，s)。
b)7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇用類似于實(shí)施例25(d)的方法，通過0.56mL濃硫酸與2.30g(3.37mmol)2-[6-(3-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-己氧基]-四氫吡喃在30mLTHF和10mL水中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯80-庚烷20)上提純后，得到白色晶體(m＝475mg，R＝38％，熔點(diǎn)＝93～95℃)。
RMN 1H(CDCl3)1.19(6H，s)，1.28～1.42(6H，m)，1.62～1.68(2H，m)，2.59～2.65(2H，t)，3.50(2H，OH，s)，4.66(2H，s)，4.70(2H，s)，7.00～7.14(3H，m)，7.22～7.32(4H，m)，7.39～7.44(1H，dd，J＝6.2Hz，J’＝1.55Hz)，7.47(1H，s)。
實(shí)施例39
7-{3-[2-(4-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇a)(4-溴-芐氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷用類似于實(shí)施例3(c)的方法，通過54.3mg(0.36mmol)叔丁基二甲基氯硅烷與56.1g(0.3mol)(4-溴苯基)甲醇、8.8g(72mmol)二甲基氨基吡啶在100mL三乙胺和150mL二甲基甲酰胺中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(庚烷)上提純后，得到黃綠色油狀物(m＝81g，R＝90％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.84(9H，s)，4.58(2H，s)，7.08～7.11(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33～7.37(2H，d，J＝8.4Hz)。
b)4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯甲醛用類似于實(shí)施例4(c)的方法，通過13.2ml 2.5M正丁基鋰/己烷在-78℃下與9.04g(30mmol)(4-溴-芐氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷在90mL THF中的溶液反應(yīng)，30分鐘后，再與2.55mL(33mmol)二甲基甲酰胺反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯5-庚烷60)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝3.64g，R＝48％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.83(9H，s)，4.69(2H，s)，7.35～7.38(2H，d，J＝8.07Hz)，7.71～7.75(2H，d，J＝8.2Hz)。
c){4-[2-(3-溴苯基)-乙烯基]芐氧基}-叔丁基-二甲基-硅烷用類似于實(shí)施例1(g)的方法，通過513mg(17mmol)氫化鈉與3.64g(14mmol)4(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯甲醛和5.36g(17mmol)(3-溴芐基)膦酸乙酯在90mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷5-庚烷95)上提純后，得到白色晶體(m＝4.61g，R＝82％，熔點(diǎn)＝65～67℃)RMN 1H(CDCl3)0.10(6H，s)，0.93(9H，s)，4.74(2H，s)，6.95～7.13(2H，dd，J＝11.9Hz，J’＝16.3Hz)，7.17～7.25(1H，m)，7.30～7.48(6H，m)，7.64～7.66(1H，t)。
d)叔丁基-二甲基-[4-(2-{3-[6-甲基-6-(四氫吡喃-2-氧基)-庚基]-苯基}-乙烯基)-芐氧基]-硅烷用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用94mg(0.178mmol)[1，2-二-(二苯基磷酰基)乙烷]二氯鎳催化，通過1.77g(4.38mmol){4-[2-(3-溴苯基)-乙烯基]芐氧基}-叔丁基-二甲基-硅烷與293mg(12mmol)鎂、3.12g(10.6mmol)2-(6-溴-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃在10mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯3-庚烷97)上提純后，得到無色油狀物(m＝1g，R＝43％)。
RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.84(9H，s)，1.07～1.09(6H，d)，1.24～1.53(14H，m)，2.48～2.54(2H，t)，3.30～3.34(1H，m)，3.81～3.85(1H，m)，4.58(1H，m)，4.63(2H，s)，6.94～6.97(3H，m)，7.11～7.21(5H，m)，7.35～7.38(2H，d，J＝8.2Hz)。
e)7-{3-[2-(4-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇用類似于實(shí)施例25(d)的方法，通過0.2mL濃硫酸與1g(1.86mmol)叔丁基-二甲基-[4-(2-{3-[6-甲基-6-(四氫吡喃-2-氧基)-庚基]-苯基}-乙烯基)-芐氧基]-硅烷在20mL THF和10mL水中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯50-庚烷50)上提純后，得到白色晶體(m＝350mg，R＝56％，熔點(diǎn)＝105～107℃)。
RMN 1H(CDCl3)1.19(6H，s)，1.28～1.43(6H，m)，1.63～1.69(2H，m)，2.59～2.65(2H，t)，4.67(2H，s)，7.06～7.09(3H，m)，7.23～7.36(5H，m)，7.48～7.51(2H，d，J＝8.2Hz)。
實(shí)施例404-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，2-二醇a)7-(3-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-庚-6-烯酸甲酯在1.33g(2.56mmol){2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-3-溴化苯和444mg(3.1mmol)庚-6-烯酸甲酯在20mL二甲基甲酰胺的溶液里加入0.43mL三乙胺和72mg(0.077mmol)[1，1’-二-(二苯基磷酰基)茂鐵]二氯鈀。在75℃下加熱介質(zhì)3天。這時(shí)，將其倒入氯化銨飽和水溶液中，用乙醚萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，然后用水洗滌。在傾析后，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(乙酸乙酯5-庚烷95)上提純殘?jiān)?br> 黃色油狀物，m＝318mg，R＝21％。
RMN 1H(CDCl3)0.21(6H，s)，0.23(6H，s)，1.00(9H，s)，1.03(9H，s)，1.48～1.55(2H，m)，1.64～1.78(2H，m)，2.21～2.29(2H，m)，2.32～2.41(2H，t)，3.67(3H，s)，6.18～6.30(1H，m)，6.37～6.44(1H，d，J＝15.9Hz)，6.79～7.02(6H，m)，7.14～7.43(2H，m)，7.62(1H，s)。
b)8-(3-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-2-甲基-辛-7-烯-2-醇用類似于實(shí)施例1(i)的方法，通過1mL(3mmol)3M溴化甲基鎂/乙醚溶液與305mg(0.52mmol)7-(3-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-庚-6-烯酸甲酯在6mL乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯20-庚烷80)上提純后，得到黃色油狀物(m＝190mg，R＝63％)。
RMN 1H(CDCl3)0.21(6H，s)，0.23(6H，s)，0.99(9H，s)，1.01(9H，s)，1.23(6H，s)，1.38～1.62(6H，m)，2.24～2.26(2H，m)，6.20～6.32(1H，m)，6.37～6.44(1H，d，J＝15.9Hz)，6.79～7.02(5H，m)，7.20～7.34(3H，m)，7.44(1H，s)。
c)4-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，2-二醇用類似于實(shí)施例3(i)的方法，通過166mg(0.286mmol)8-(3-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-2-甲基-辛-7-烯-2-醇與0.63mL 1M四丁基氟化銨/THF溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯45-庚烷55)上提純后，得到白色晶體(m＝65mg，R＝64％，熔點(diǎn)＝116～118℃)。
RMN 1H(CDCl3)1.21(6H，s)，1.47～1.54(6H，m)，2.23～2.25(2H，m)，6.19～6.31(1H，m)，6.36～6.42(1H，d，J＝15.9Hz)，6.82～7.33(8H，m)，7.41(1H，s)。
實(shí)施例417-[3-(3，4-二-羥甲基-苯基乙炔基)-苯基]-2-甲基-庚-2-醇a)1，2-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-乙炔基-苯在-78℃下，在2.62mL(18.4mmol)二異丙基胺在50mL THF中的溶液里加入7.5mL(18.4mmol)2.5M正丁基鋰/己烷溶液。攪拌此溶液1小時(shí)，然后一直在-78℃下滴加9.2mL(18.4mmol)2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷/己烷溶液，40分鐘后，加入3.64g(9.2mmol)4(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯甲醛在40mL THF中的溶液。在-78℃下攪拌介質(zhì)1小時(shí)，然后在12小時(shí)內(nèi)恢復(fù)到環(huán)境溫度。然后將其倒入氯化銨飽和水溶液中，用乙醚萃取。用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(二氯甲烷20-庚烷80)上提純殘?jiān)?br> 微黃色油狀物，m＝952mg，R＝26％。
RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.01(6H，s)，0.83(18H，s)，2.94(1H，s)，4.59(2H，s)，4.63(2H，s)，7.29～7.30(2H，d)，7.44(1H，s)。
b)[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基乙炔基]-3-溴化苯將949mg(2.42mmol)1，2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-乙炔基-苯和707mg(2.42mmol)3-碘-1-溴化苯溶解于20mL三乙胺中。在氮?dú)庀旅摎?.5小時(shí)，然后加入136mg(0.19mmol)PdCl2(PPh3)2和56mg(0.29mmol)碘化銅。在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)。此時(shí)蒸發(fā)掉三乙胺，在硅凝膠柱子(二氯甲烷20-庚烷80)上提純殘?jiān)?br> 黃色油狀物，m＝1.27g，R＝96％。
RMN 1H(CDCl3)0.00(6H，s)，0.01(6H，s)， 0.84(18H，s)，4.61(2H，s)，4.65(2H，s)，7.07～7.14(1H，t)，7.33～7.37(4H，m)，7.45(1H，s)，7.57～7.58(1H，t)。
c)6-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯基}-己酸甲酯用類似于實(shí)施例1(h)的方法，通過663mg(1.21mmol)[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基乙炔基]-3-溴化苯在12mL二甲基甲酰胺中的溶液與0℃下的985mg(4.04mmol)9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷在10mL THF中的溶液和259mg(2.02mmol)己-5-烯酸甲酯在5mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯5-庚烷95)上提純后，得到黃色油狀物(m＝326mg，R＝45％)。
RMN 1H(CDCl3)-0.01(6H，s)，0.00(6H，s)，0.83(18H，s)，1.21～1.81(6H，m)，2.17～2.23(2H，t)，2.46～2.52(2H，t)，3.55(3H，s)，4.61(2H，s)，4.65(2H，s)，7.00～7.03(1H，d)，7.10～7.17(1H，t)，7.23～7.24(2H，t)，7.31～7.32(2H，d)，7.44(1H，s)。
d)7-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇用類似于實(shí)施例1(i)的方法，通過0.7mL(2.11mmol)3M溴化甲基鎂/乙醚溶液與314mg(0.53mmol)6-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯基}-己酸甲酯在6mL乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純后，得到黃色油狀物(m＝252mg，R＝80％)。
RMN 1H(CDCl3)-0.01(6H，s)，0.00(6H，s)，0.83(18H，s)，1.14～1.66(8H，m)，2.46～2.53(2H，t)，4.61(2H，s)，4.65(2H，s)，7.01～7.04(1H，d)，7.11～7.17(1H，m)，7.23～7.25(2H，d)，7.31～7.32(2H，d)，7.44(1H，s)。
e)7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯基乙炔基)-苯基]-2-甲基-庚-2-醇用類似于實(shí)施例3(i)的方法，通過250mg(0.42mmol)7-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇與0.93mL 1M四丁基氟化銨/THF溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯70-庚烷30)上提純后，得到白色晶體(m＝132mg，R＝86％，熔點(diǎn)＝52～55℃)。
RMN 1H(CDCl3)1.19(6H，s)，1.37～1.64(8H，m)，2.57～2.63(2H，t)，3.18(2H，OH，s)，4.71(4H，s)，7.13～7.16(1H，d，J＝7.4Hz)，7.22～7.35(4H，m)，7.45～7.51(2H，m)。
實(shí)施例425-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)3，5-二-乙氧基-甲氧基-苯甲酸甲酯用類似于實(shí)施例1(d)的方法，通過42.04g(0.25mol)3，5-二羥基苯甲酸甲酯在400mL二甲基甲酰胺中的溶液與18.09g(0.6mol)氫化鈉和51.26g(0.515mol)甲氧基甲基氯反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷)上提純后，得到黃色油狀物(m＝37.72g，R＝62％)。
RMN 1H(CDCl3)1.19～1.25(6H，t)，3.68～3.77(4H，q)，3.89(3H，s)，5.23(4H，s)，6.92～6.94(1H，t)，7.35～7.36(2H，d)。
b)(3，5-二乙氧基甲氧基-苯基)-甲醇用類似于實(shí)施例1(e)的方法，通過400mL 1M二異丁基氫化鋁/甲苯溶液在-78℃下與37.7g(0.133mol)3，5-二-乙氧基-甲氧基-苯甲酸甲酯反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯20-庚烷80)上提純后，得到黃色油狀物(m＝38.1g，R＝86％)。
RMN 1H(CDCl3)1.19～1.24(6H，t)，3.67～3.76(4H，q)，4.61(2H，s)，5.19(4H，s)，6.64～6.66(1H，t)，6.69～6.70(2H，d)。
c)3，5-二乙氧基甲氧基-苯甲醛在40.78g(0.159mol)(3，5-二乙氧基甲氧基-苯基)-甲醇在400mL二氯甲烷的溶液里加入97g(1.11mol)二氧化錳。在環(huán)境溫度下攪拌此介質(zhì)5天。這時(shí)在二氧化硅上過濾，用二氯甲烷洗滌固體。蒸發(fā)過濾液。
黃色油狀物，m＝36.51g，R＝90％。
RMN 1H(CDCl3)1.20～1.25(6H，t)，3.69～3.78(4H，q)，5.25(4H，s)，6.98～6.99(1H，t)，7.20～7.21(2H，d)。
d)[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-溴化苯用類似于實(shí)施例1(g)的方法，通過2.05g(68mmol)氫化鈉與14.5g(57mmol)3，5-二乙氧基甲氧基-苯甲醛和20.88g(68mmol)3-溴芐基膦酸乙酯在350mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷30-庚烷70)上提純后，得到黃色油狀物(m＝22.83g，R＝98％)。
RMN 1H(CDCl3)1.21～1.27(6H，t)，3.70～3.79(4H，q)，5.23(4H，s)，6.68～6.69(1H，t)，6.85～6.86(2H，d)，6.93～7.07(2H，dd，J＝16.3Hz，J’＝2.55Hz)，7.17～7.24(1H，t)，7.35～7.41(2H，t)，7.64～7.65(1H，t)。
e)6-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-己-5-烯酸-甲酯用類似于實(shí)施例40(a)的方法，以112mg(0.5mmol)醋酸鈀和262mg(1mmol)三苯基膦作為催化劑，通過4.07g(0.01mol)[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-溴化苯在50mL三乙胺中的溶液與1.54g(0.012mol)己-5-烯酸甲酯反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純后，得到黃色油狀物(m＝2g，R＝44％)。
RMN 1H(CDCl3)1.22～1.27(6H，t)，1.78～1.89(2H，m)，2.23～2.41(4H，m)，3.67(3H，s)，3.63～3.79(4H，m)，5.24(4H，s)，6.17～6.28(1H，m)，6.38～6.45(1H，d，J＝15.9Hz)，6.67(1H，s)，6.87(2H，d)，7.05～7.07(2H，d)，7.22～7.36(3H，m)，7.47(1H，s)。
f)7-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-6-烯-2-醇用類似于實(shí)施例1(i)的方法，通過6.9mL(21mmol)3M溴化甲基鎂/乙醚溶液與935mg(2.06mmol)6-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-己-5-烯酸-甲酯在20ml乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯30-庚烷70)上提純后，得到黃色油狀物(m＝352mg，R＝36％)。
RMN 1H(CDCl3)1.23(6H，s)，1.18～1.28(6H，m)，1.51～1.69(4H，m)，2.21～2.26(2H，m)，3.71～3.79(4H，q)，5.24(4H，s)，6.21～6.33(1H，m)，6.38～6.44(1H，d，J＝15.9Hz)，6.66～6.67(1H，t)，6.87～6.88(2H，d)，7.04～7.05(2H，d)，7.22～7.36(3H，m)，7.47(1H，s)。
g)5-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例1(j)的方法，通過0.15mL濃硫酸在3mL甲醇中的溶液與314mg(0.67mmol)7-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-6-烯-2-醇在3mL甲醇和3mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯50-庚烷50)上提純后，得到白色晶體(m＝206mg，R＝91％，熔點(diǎn)＝60～64℃)。
RMN 1H(CDCl3)1.24(6H，s)，1.53～1.61(4H，m)，2.17～2.22(2H，m)，6.18～6.30(1H，m)，6.35～6.36(2H，d)，6.57(2H，d)，6.89～7.03(2H，m)，7.21～7.30(3H，m)，7.40(1H，s)，7.96(2H，OH，s)。
實(shí)施例435-{2-[3-(7-乙基-7-羥基-壬-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-1，3-二醇a)7-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-庚-6烯酸甲酯用類似于實(shí)施例40(a)的方法，以82mg(0.1mmol)[1，1’-二-(二苯基磷?；?茂鐵]二氯鈀作為催化劑，通過1.03g(2.5mmol)[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-溴化苯在30mL二甲基甲酰胺中的溶液與430mg(3mmol)己-6-烯酸甲酯和700mg(5mmol)碳酸鉀反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝843mg，R＝72％)。
RMN 1H(CDCl3)1.22～1.27(6H，t)，1.47～1.85(4H，m)，2.21～2.42(4H，m)，3.66(3H，s)，3.67～3.79(4H，q)，5.24(4H，s)，6.19～6.30(1H，m)，6.37～6.44(1H，d，J＝15.9Hz)，6.66～6.67(1H，t)，6.87(2H，d)，7.05～7.07(2H，m)，7.21～7.41(3H，m)，7.47(1H，s)。
b)9-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-3-乙基-壬-8-烯-3-醇用類似于實(shí)施例1(i)的方法，通過7mL 1M溴化乙基鎂/THF溶液與824mg(1.76mmol)7-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-庚-6烯酸甲酯在20mL乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯15-庚烷85)上提純后，得到黃色油狀物(m＝728mg，R＝83％)。
RMN 1H(CDCl3)0.81～0.89(6H，m)，1.22～1.27(6H，m)，1.34～1.51(10H，m)，2.17～2.29(2H，m)，3.71～3.79(4H，q)，5.24(4H，s)，6.21～6.32(1H，m)，6.37～6.43(1H，d，J＝15.9Hz)，6.66～6.67(1H，t)，6.87(2H，d)，7.05～7.07(2H，m)，7.22～7.36(3H，m)，7.47(1H，s)。
c)5-{2-[3-(7-乙基-7-羥基-壬-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-1，3-二醇用類似于實(shí)施例1(j)的方法，通過0.3mL濃硫酸在7mL甲醇中的溶液與700mg(1.41mmol)9-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-3-乙基-壬-8-烯-3-醇在7mL甲醇和7mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯40-庚烷60)上提純后，得到淺褐色晶體(m＝477mg，R＝77％，熔點(diǎn)＝98～102℃)RMN 1H(CDCl3)0.67～0.73(6H，m)，1.25～1.31(8H，m)，2.10～2.12(2H，m)，2.76～2.79(2H，m，1H，OH，s)，6.16～6.35(3H，m)，6.45(2H，s)，6.96(2H，s)，7.14～7.15(2H，m)，7.27(1H，m)，7.45(1H，s)，8.16(1H，s)。
實(shí)施例44
5-{2-[3-(7-羥基-1-甲氧基-1，7-二甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)1，3-二-乙氧基甲氧基-5-乙烯基苯在0℃下，將18mL(36mmol)2M苯基鋰/環(huán)己烷-乙醚溶液滴加到14.3g(0.04mol)溴甲基三苯基鏻中。在環(huán)境溫度下攪拌此溶液4.5小時(shí)。然后將其冷卻到-70℃，滴加5.10g(0.02mol)3，5-二-乙氧基甲氧基-苯甲醛在50mL THF中的溶液。在-70℃下攪拌此介質(zhì)2小時(shí)。然后在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)。此時(shí)將其倒入氯化銨飽和水溶液并用乙醚萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(二氯甲烷30-庚烷70)上提純殘?jiān)?br> 黃色油狀物，m＝4.4g，R＝87％。
RMN1H(CDCl3)1.20～1.25(6H，t)，3.68～3.77(4H，q)，5.22(4H，s)，5.69～5.76(1H，dd，J＝16.9Hz，J’＝0.55Hz)，6.58～6.69(2H，m)，6.75～6.76(2H，d)。
b)1-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-乙酮用類似于實(shí)施例40(a)的方法，以408mg(0.5mmol)[1，1’-二-(二苯基磷?；?二茂鐵]二氯鈀作為催化劑，通過2.5g(12.5mmol)3-溴苯乙酮在100mL二甲基甲酰胺中的溶液與3.47g(13.7mmol)1，3-二-乙氧基甲氧基-5-乙烯基苯和3.47g(25mmol)碳酸鉀反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯15-庚烷85)上提純后，得到黃色油狀物(m＝3.88g，R＝84％)。
RMN1H(CDCl3)1.22～1.28(6H，t)，2.64(3H，s)，3.71～3.80(4H，m)，5.25(4H，s)，6.68～6.70(1H，t)，6.88～6.89(2H，d)，7.11(2H，s)，7.42～7.48(1H，t)，7.68～7.71(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82～7.85(1H，d，J＝7.7Hz)，8.08(1H，s)。
c)2-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-8-甲基-8-(四氫吡喃-2-氧基)-壬-二醇用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用107mg(0.2mmol)[1，2-二-(二苯基磷酰基)乙烷]二氯鎳催化，通過1.85g(5mmol)1-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-乙酮與334mg(13.7mmol)鎂、3.679(12.5mmol)2-(6-溴-1，1-二甲基-己氧基)-四氫吡喃在12mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯15-庚烷85)上提純后，得到黃色油狀物(m＝1.16g，R＝40％)。
RMN1H(CDCl3)1.14～1.16(6H，d)，1.22～1.27(6H，m)，1.58(3H，s)，1.39～1.81(16H，m)，3.38～3.43(1H，m)，3.71～3.79(4H，m)，4.89～4.94(1H，m)，4.66(1H，m)，5.24(4H，s)，6.65～6.67(1H，t)，6.87～6.88(2H，d)，7.01～7.15(2H，dd，J＝16.3Hz，J’＝2.4Hz)，7.30～7.39(3H，m)，7.58(1H，s)。
d)5-{2-[3-(7-羥基-1-甲氧基-1，7-二甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例1(j)的方法，通過0.2mL濃硫酸在3mL甲醇中的溶液與350mg(0.6mmol)2-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-8-甲基-8-(四氫吡喃-2-氧基)-壬-二醇在3mL甲醇和3mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯60-庚烷40)上提純后，得到白色晶體(m＝76mg，R＝32％，熔點(diǎn)＝65～75℃)RMN1H(丙酮)0.91(6H，s)，1.03～1.16(8H，m)，1.34(3H，s)，1.59(2H，m)，2.70(2H，OH，s)，2.88(3H，s)，6.11(1H，s)，6.40～6.41(2H，d)，6.93(2H，s)，7.12～7.18(2H，m)，7.26～7.29(1H，d，J＝6.8Hz)，7.39(1H，s)，8.11(1H，s)。
實(shí)施例455-{2-[3-(6-羥基-1-甲氧基-1，6-二甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)2-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-7-甲基-7-(四氫吡喃-2-氧基)-辛-二醇用類似于實(shí)施例8(j)的方法，用68mg(0.13mmol)[1，2-二-(二苯基磷?；?乙烷]二氯鎳催化，通過1.18g(3.18mmol)1-{3-[2-(3，5-二乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-乙酮與213mg(8.75mmol)的鎂、2.15g(7.7mmol)2-(5-溴-1，1-二甲基-戊氧基)-四氫吡喃在8mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯25-庚烷75)上提純后，得到黃色油狀物(m＝768mg，R＝42％)RMN1H(CDCl3)0.94～0.96(6H，d)，1.02～1.09(6H，m)，1.38(3H，s)，1.21～1.64(14H，m)，3.18～3.25(1H，m)，3.51～3.60(4H，m)，3.69～3.74(1H，m)，4.46～4.48(1H，m)，5.04(4H，s)，6.46～6.47(1H，t)，6.67～6.68(2H，d)，6.81～6.95(2H，dd，J＝16.4Hz，J’＝2.4Hz)，7.11～7.19(3H，m)，7.38(1H，s)。
b)5-{2-[3-(6-羥基-1-甲氧基-1，6-二甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例1(j)的方法，通過0.2mL濃硫酸在3mL甲醇中的溶液與340mg(0.6mmol)2-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-7-甲基-7-(四氫吡喃-2-氧基)-辛-二醇在3mL甲醇和3mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯60-庚烷40)上提純后，得到白色晶體(m＝72mg，R＝32％，熔點(diǎn)＝65～75℃)。
RMN1H(CDCl3)1.17(6H，s)，1.26～1.40(6H，m)，1.55(3H，s)，1.76～1.82(2H，t)，3.10(3H，m)，6.35(1H，t)，6.60～6.61(2H，d)，6.93～7.09(2H，dd，J＝16.3Hz，J’＝5Hz)，7.20～7.39(5H，m)，7.47(1H，s)。
實(shí)施例465-{2-[3-(5-羥基戊基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)5-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊酸甲酯用類似于實(shí)施例1(h)的方法，通過1.54g(3.77mmol)[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-溴化苯在15mL二甲基甲酰胺中的溶液與在0℃下的1.61g(6.6mmol)9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷在40mLTHF中的溶液和502mg(4.4mmol)戊-4-烯酸甲酯在10mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯15-庚烷85)上提純后，得到黃色油狀物(m＝1.19g，R＝71％)。
RMN1H(CDCl3)1.21～1.27(6H，t)，1.33～1.87(4H，m)，2.32～2.38(2H，t)，2.64(2H，t)，3.66(3H，s)，3.70～3.84(4H，m)，5.24(4H，s)，6.65～6.67(1H，t)，6.86～6.87(2H，d)，7.03～7.09(3H，m)，7.23～7.34(3H，m)。
b)5-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊-1-醇用類似于實(shí)施例1(e)的方法，通過5mL 1M二異丁基氫化鋁/甲苯溶液在-78℃下與738mg(1.67mmol)5-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊酸甲酯反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯40-庚烷60)上提純后，得到黃色油狀物(m＝259mg，R＝37％)。
RMN1H(CDCl3)1.21～1.27(6H，t)，1.38～1.84(6H，m)，2.61～2.67(2H，t)，3.62～3.67(2H，t)，3.70～3.85(4H，m)，5.24(4H，s)，6.65～6.67(1H，t)，6.86～6.87(2H，d)，7.03～7.09(3H，m)，7.22～7.31(3H，m)。
c)5-{2-[3-(5-羥基戊基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例1(j)的方法，通過0.1mL濃硫酸在1mL甲醇中的溶液與90mg(0.2mmol)5-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊-1-醇在1mL甲醇和1mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯60-庚烷40)上提純后，得到白色粉末(m＝33mg，R＝55％，熔點(diǎn)＝144～146℃)。
RMN1H(CDCl3)1.46～1.80(6H，m)，2.68～2.74(2H，t)，3.58～3.63(2H，m)，6.38～6.39(1H，t)，6.66(2H，d)，7.16(3H，s)，7.30～7.36(1H，t)，7.44～7.50(2H，m)，8.37(1H，OH，s)。
實(shí)施例475-{2-[3-(5-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)5-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊醛在162mg(0.39mmol)5-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊-1-醇在2 mL二氯甲烷中的溶液里加入586mg(1.55mmol)吡啶二鉻酸鹽。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)過夜。蒸發(fā)以后，在硅凝膠柱子(二氯甲烷)上提純殘?jiān)?br> 微黃色油狀物，m＝76mg，R＝47％。
RMN1H(CDCl3)1.21～1.27(6H，t)，1.66～1.72(4H，m)，2.47(2H，m)，2.65(2H，m)，3.71～3.79(4H，m)，5.24(4H，s)，6.65～6.67(1H，t)，6.86～6.87(2H，d)，7.04～7.08(3H，m)，7.20～7.35(3H，m)，9.76～9.77(1H，t)。
b)7-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-3-醇在74mg(0.18mmol)5-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊醛在1.5mL乙醚的溶液里加入0.18mL(0.38mmol)2M/二異丙基氯化鎂溶液。在30～35℃的溫度下加熱介質(zhì)一夜。此時(shí)將其倒入乙醚/水混合物中。傾析以后，用1N的鹽酸溶液，再用水洗滌有機(jī)相。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。在硅凝膠柱子(乙酸乙酯20-庚烷80)上提純殘?jiān)?br> 微黃色油狀物，m＝62mg，R＝75％。
RMN1H(CDCl3)0.89～0.93(6H，dd)，1.22～1.27(6H，t)，1.39～1.69(6H，m)，2.61～2.67(2H，t)，3.37(1H，m)，3.71～3.79(4H，m)，5.24(4H，s)，6.66～6.67(1H，t)，6.86～6.87(2H，d)，6.97～7.09(3H，m)，7.23～7.31(3H，m)。
c)5-{2-[3-(5-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例1(j)的方法，通過0.1mL濃硫酸在1mL甲醇中的溶液與60mg(0.13mmol)7-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-3-醇在1mL甲醇和1mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯40-庚烷60)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝7mg，R＝16％)。
RMN1H(CDCl3)0.90～0.93(6H，d)，1.43～1.81(6H，m)，2.60～2.66(2H，t)，3.38(1H，m)，6.32～6.38(3H，m)，6.58(2H，s)，6.90～7.05(2H，dd，J＝16.3Hz，J’＝4.8Hz)，7.05～7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21～7.27(3H，m)。
實(shí)施例485-{2-[3-(6-羥基-7-甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)6-{-3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}己酸甲酯用類似于實(shí)施例1(h)的方法，通過1.50g(3.68mmol)[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-溴化苯在30mL二甲基甲酰胺中的溶液與在0℃下的1.61g(6.6mmol)9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷在30mLTHF中的溶液和564mg(4.4mmol)己-5-烯酸甲酯在10mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝430mg，R＝26％)。
RMN1H(CDCl3)1.22～1.27(6H，t)，1.34～1.87(6H，m)，2.29～2.35(2H，t)，2.59～2.65(2H，t)，3.66(3H，s)，3.71～3.81(4H，m)，5.24(4H，s)，6.65～6.67(1H，t)，6.86～6.87(2H，d)，6.97～7.11(3H，m)，7.23～7.34(3H，m)。
b)6-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-己-1-醇用類似于實(shí)施例1(e)的方法，通過2.1mL 1M二異丁基氫化鋁/甲苯溶液，在-78℃下與315mg(0.69mmol)6-{-3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}己酸甲酯反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯40-庚烷60)上提純后，得到黃色膏狀物(m＝198mg，R＝66％)。
RMN1H(CDCl3)1.21～1.27(6H，t)，1.38～1.40(4H，m)，1.52～1.68(4H，m)，2.59～2.65(2H，t)，3.61～3.66(2H，t)，3.70～3.85(4H，m)，5.24(4H，s)，6.66～6.67(1H，t)，6.86～6.87(2H，d)，6.97～7.11(3H，m)，7.22～7.33(3H，m)。
c)6-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-己醛用類似于實(shí)施例47(a)的方法，通過692mg(1.83mmol)吡啶二鉻酸鹽與197mg(0.46mmol)6-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-己-1-醇在3mL二氯甲烷中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷)上提純后，得到黃色膏狀物(m＝76mg，R＝75％)。
RMN1H(CDCl3)1.22～1.27(6H，t)，1.39～1.45(2H，m)，1.62～1.73(4H，m)，2.40～2.46(2H，m)，2.60～2.66(2H，t)，3.71～3.80(4H，m)，5.24(4H，s)，6.65～6.67(1H，t)，6.86～6.87(2H，d)，6.97～7.12(3H，m)，7.20～7.34(3H，m)，9.76(1H，t)。
d)8-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-辛-3-醇用類似于實(shí)施例47(b)的方法，通過0.35mL(0.7mmol)2M異丙基氯化鎂/乙醚溶液與148mg(0.35mmol)6-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-己醛在2mL乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯15-庚烷85)上提純后，得到黃色油狀物(m＝130mg，R＝79％)。
RMN1H(CDCl3)0.88～0.92(6H，dd)，1.22～1.27(6H，t)，1.37～1.68(8H，m)，2.60～2.66(2H，t)，3.35(1H，m)，3.71～3.79(4H，m)，5.24(4H，s)，6.66～6.67(1H，t)，6.86～6.87(2H，d)，6.97～7.09(3H，m)，7.23～7.31(3H，m)。
e)5-{2-[3-(6-羥基-7-甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例1(j)的方法，通過0.2mL濃硫酸在1mL甲醇中的溶液與130mg(0.27mmol)8-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-辛-3-醇在1mL甲醇和1mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯40-庚烷60)上提純后，得到微黃色油狀物(m＝12mg，R＝13％)。
RMN1H(CDCl3)0.90～0.93(6H，d)，1.36～2.17(8H，m)，2.57～2.63(2H，t)，3.38(1H，m)，6.34～6.38(1H，t)，6.58～6.59(2H，d)，6.89～7.04(2H，dd，J＝16.3Hz，J’＝3.6Hz)，7.04～7.06(1H，d，J＝6.9Hz)，7.14～7.29(3H，m)。
實(shí)施例495-{2-[3-(5-羥基-6-甲基-庚-1-烯基(enyl))-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)5-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊-4-烯酸甲酯用類似于實(shí)施例40(a)的方法，以120mg(0.15mmol)[1，1’-二-(二苯基磷?；?二茂鐵]二氯鈀作為催化劑，通過1.5g(3.68mmol)[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-溴化苯在30mL二甲基甲酰胺中的溶液與502mg(4.4mmol)戊-4烯酸甲酯和1.02g(7.36mmol)碳酸鉀反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10-庚烷90)上提純后，得到黃色膏狀物(m＝883mg，R＝54％)。
RMN1H(CDCl3)1.22～1.27(6H，t)，2.47～2.59(4H，m)，3.70(3H，s)，3.67～3.79(4H，q)，5.24(4H，s)，6.19～6.30(1H，m)，6.42～6.48(1H，d，J＝15.9Hz)，6.66～6.67(1H，t)，6.86～6.87(2H，d，J＝2.1Hz)，7.04(2H，s)，7.21～7.37(3H，m)，7.46(1H，s)。
b)5-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊-4-烯-1-醇用類似于實(shí)施例1(e)的方法，通過6mL 1M二異丁基氫化鋁/甲苯溶液在-78℃與869mg(1.97mmol)5-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊-4-烯酸甲酯在20mL甲苯中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯30-庚烷70)上提純后，得到黃色膏狀物(m＝381mg，R＝47％)。
RMN1H(CDCl3)1.22～1.27(6H，t)，1.72～1.83(2H，m)，2.29～2.38(2H，m)，3.71～3.79(6H，m)，5.24(4H，s)，6.22～6.34(1H，m)，6.41～6.47(1H，d，J＝15.9Hz)，6.66～6.67(1H，t)，6.86～6.87(2H，d，J＝1.94Hz)，7.05(2H，s)，7.22～7.36(3H，m)，7.47(1H，s)。
c)5-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊-4-烯-醛用類似于實(shí)施例47(a)的方法，通過1.38g(3.68mmol)吡啶二鉻酸鹽與380mg(0.92mmol)5-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊-4-烯-1-醇在10mL二氯甲烷中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷)上提純后，得到黃色膏狀物(m＝245mg，R＝65％)。
RMN1H(CDCl3)1.22～1.27(6H，t)，2.56～2.66(4H，m)，3.71～3.79(4H，q)，5.24(4H，s)，6.19～6.31(1H，m)，6.42～6.48(1H，d，J＝15.9Hz)，6.66～6.68(1H，t)，6.86～6.87(2H，d，J＝2.1Hz)，7.04(2H，s)，7.20～7.37(3H，m)，7.46(1H，s)，9.84(1H，s)。
d)7-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-6-烯-3-醇用類似于實(shí)施例47(b)的方法，通過0.58mL(1.16mmol)2M異丙基氯化鎂/乙醚溶液與239mg(0.58mmol)5-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-戊-4-烯-醛在2.5mL乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯15-庚烷85)上提純后，得到黃色油狀物(m＝137mg，R＝52％)。
RMN1H(CDCl3)0.92～0.94(6H，m)，1.25(6H，s)，1.62～1.73(2H，m)，2.26～2.45(2H，m)，3.44(1H，m)，3.71～3.79(4H，q)，5.24(4H，s)，6.24～6.35(1H，m)，6.42～6.48(1H，d，J＝15.9Hz)，6.66～6.67(1H，t)，6.86～6.87(2H，d，J＝2.08Hz)，7.05(2H，s)，7.22～7.36(3H，m)，7.47(1H，s)。
e)5-{2-[3-(5-羥基-6-甲基-庚-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例1(j)的方法，通過0.3mL濃硫酸在2.8mL甲醇中的溶液與140mg(0.31mmol)7-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-6-烯-3-醇在2.8mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯40-庚烷60)上提純后，得到白色粉末(m＝80mg，R＝77％，熔點(diǎn)＝51～60℃)。
RMN1H(CDCl3)0.85～0.88(6H，d)，1.58～1.63(2H，m)，2.23～2.37(2H，m)，3.37～3.46(1H，m)，6.16～6.37(3H，m)，6.52(2H，s)，6.88(2H，m)，7.13～7.22(3H，m)，7.31(2H，s)。
實(shí)施例505-{2-[3-(6-羥基-7-甲基-辛-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇a)6-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-己-5-烯-1-醇用類似于實(shí)施例1(e)的方法，通過3.9mL 1M二異丁基氫化鋁/甲苯溶液在-78℃下與581mg(1.28mmol)6-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-烯酸甲酯在15mL甲苯中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯30-庚烷70)上提純后，得到黃色油狀物(m＝290mg，R＝53％)。
RMN1H(CDCl3)1.22～1.27(6H，t)，1.57～1.68(4H，m)，2.23～2.31(2H，m)，3.71～3.79(6H，m)，5.24(4H，s)，6.20～6.32(1H，m)，6.38～6.45(1H，d，J＝15.9Hz)，6.66～6.67(1H，t)，6.86～6.87(2H，d，J＝2Hz)，7.05(2H，s)，7.22～7.36(3H，m)，7.47(1H，s)。
b)6-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-己-5-烯醛用類似于實(shí)施例47(a)的方法，通過1.02g(2.7mmol)吡啶二鉻酸鹽與290mg(0.68mmol)6-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-己-5-烯-1-醇在10mL二氯甲烷中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(二氯甲烷)上提純后，得到微黃色膏狀物(m＝202mg，R＝70％)。
RMN1H(CDCl3)1.22～1.27(6H，t)，1.78～1.90(2H，m)，2.24～2.33(2H，m)，2.49～2.54(2H，m)，3.71～3.79(4H，q)，5.24(4H，s)，6.16～6.28(1H，m)，6.39～6.45(1H，d，J＝15.9Hz)，6.66～6.68(1H，t)，6.87(2H，d，J＝2.1Hz)，7.05(2H，s)，7.20～7.37(3H，m)，7.47(1H，s)，9.80(1H，s)。
c)8-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-辛-7-烯-3-醇用類似于實(shí)施例47(b)的方法，通過0.47mL(0.94mmol)2M二異丙基氯化鎂/乙醚溶液與198mg(0.47mmol)6-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-己-5-烯醛在2mL乙醚中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯15-庚烷85)上提純后，得到黃色油狀物(m＝107mg，R＝49％)。
RMN1H(CDCl3)0.90～0.94(6H，dd)，1.22～1.27(6H，t)，1.42～1.74(4H，m)，2.23～2.28(2H，m)，3.40(1H，s)，3.71～3.79(4H，q)，5.24(4H，s)，6.21～6.33(1H，m)，6.38～6.44(1H，d，J＝15.9Hz)，6.66～6.67(1H，t)，6.86～6.87(2H，d，J＝2.1Hz)，7.05(2H，s)，7.22～7.36(3H，m)，7.47(1H，s)。
d)5-{2-[3-(6-羥基-7-甲基-辛-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例1(j)的方法，通過0.3mL濃硫酸在2.5mL甲醇中的溶液與126mg(0.27mmol)8-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-辛-7-烯-3-醇在2.5mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯40-庚烷60)上提純后，得到淺褐色粉末(m＝60mg，R＝63％，熔點(diǎn)＝115～120℃)。
RMN1H(CDCl3)0.91～0.94(6H，d)，1.50～1.69(4H，m)，2.24(2H，m)，3.43～3.54(1H，m)，6.17～6.40(3H，m)，6.59(2H，s)，6.95(2H，s)，7.20～7.31(3H，m)，7.38(1H，s)，7.59(2H，s)。
實(shí)施例515-{2-[3-(1，6-二羥基-1，6-二甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例1(j)的方法，通過0.6mL濃硫酸在7.5mL甲醇中的溶液與369mg(0.65mmol)2-{3-[2-(3，5-二-乙氧基甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-7-甲基-7-(四氫吡喃-2-氧基)-辛-2-醇在7.4mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯70-庚烷30)上提純后，得到微黃色膏狀物(m＝220mg，R＝92％)。
RMN1H(CDCl3)1.16(6H，s)，1.28～1.39(6H，m)，1.57(3H，s)，1.77～1.84(2H，m)，6.35～6.37(1H，t)，6.58～6.59(2H，d)，6.92～7.06(2H，dd，J＝16.4Hz)，2.4Hz)，7.27～7.38(3H，m)，7.59(1H，s)，7.83(2H，OH，s)。
實(shí)施例525-{2-[3-(6-羥基-1，6-二甲基-庚-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇用類似于實(shí)施例1(j)的方法，通過0.09mL濃硫酸在3mL THF中的溶液與152mg(0.41mmol)5-{2-[3-(1，6-二羥基-1，6-二甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇在1.5mL THF中的溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子(乙酸乙酯50-庚烷50)上提純后，得到黃色粉末(m＝65mg，R＝45％，熔點(diǎn)＝55～60℃)。
RMN1H(CDCl3)1.21(3H，s)，1.24(6H，s)，1.45～1.55(4H，m)，2.23(1H，m)，2.54(1H，m)，5.80(1H，t)，6.34(1H，s)，6.59(2H，s)，6.92～7.08(2H，dd，J＝16.3Hz，J’＝6Hz)，7.28～7.33(3H，m)，7.45(1H，m)。
實(shí)施例536-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-2-甲基-己-2-醇a)6-{[3-(對(duì)甲苯磺酰氧基)-苯基]-甲氧甲?；?氨基}戊酸乙酯將1g(3.1mmol)3-對(duì)甲苯磺酰氧基-N-甲氧甲酰基-苯胺和1.9mL(12mmol)5-溴戊酸乙酯溶解于25mL無水DMF中。這時(shí)加入140mg(4.5mmol)75％氫化鈉，將反應(yīng)介質(zhì)攪拌6小時(shí)。用氯化銨飽和溶液處理后，用二氯甲烷萃取，然后干燥并蒸發(fā)有機(jī)相的溶劑，在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?。得到無色油狀物(m＝1.35g，R＝97％)。
b)6-{[3-(對(duì)甲苯磺酰氧基)-苯基]-甲氧甲?；?氨基}-2-甲基-己-2-醇將500mg6-{[3-(對(duì)甲苯磺酰氧基)-苯基]-甲氧甲?；?氨基}戊酸乙酯(1.2mmol)溶解于20mL THF中。這時(shí)加入1mL 3.0M溴化甲基鎂溶液(3.0mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)。在用氯化銨飽和溶液處理后，干燥和蒸發(fā)掉有機(jī)相的溶劑，然后在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?。得到無色油狀物(m＝480mg，R＝92％)。
c)6-[(3-羥基苯基)-甲基-氨基]-2-甲基-己-2-醇將300mg 6-{[3-(對(duì)甲苯磺酰氧基)-苯基]-甲氧甲?；?氨基}-2-甲基-己-2-醇(0.69mmol)溶解于10mL無水THF中。這時(shí)加入80mg(2.1mmol)雙氫鋰鋁，然后加熱回流反應(yīng)介質(zhì)2小時(shí)。在冷卻以后，依次加入80L水，然后是80L 15％NaOH溶液，再是240L水，攪拌1小時(shí)后，過濾反應(yīng)介質(zhì)，然后蒸發(fā)掉溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥?mL水、5mL乙醇和200mg KOH的混合物。這時(shí)在70℃下加熱反應(yīng)介質(zhì)12小時(shí)，然后冷卻，用1N鹽酸和二氯甲烷的混合物處理。在分離以后，干燥有機(jī)相并蒸發(fā)掉溶劑。在硅凝膠柱子上色譜提純后，得到無色油狀物(m＝125mg，R＝79％)。
d)6-{[3-(3，4-二-羧甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-2-甲基-己-2-醇在3-(3，4-二羧甲基)-芐基溴(132mg，0.46mmol)在2-丁酮中的溶液里加入90mg(0.38mmol)6-[(3-羥基苯基)-甲基-氨基]-2-甲基-己-2-醇。這時(shí)加入64mg(0.46mmol)碳酸鉀，然后回流加熱反應(yīng)介質(zhì)6小時(shí)。在過濾和蒸發(fā)掉溶劑，在硅凝膠柱子(庚烷60-乙酸乙酯40)上進(jìn)行色譜提純后，得到黃色油狀物(m＝67mg，R＝40％)。
e)6-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-2-甲基-己-2-醇將30mg(0.07mmol)6-{[3-(3，4-二-羧甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-2-甲基-己-2-醇溶解于3mL無水THF中，然后加入20mg(1mmol)硼氫化鋰，讓反應(yīng)介質(zhì)升溫回流3小時(shí)。用氯化銨飽和溶液處理反應(yīng)介質(zhì)后，干燥、蒸發(fā)掉溶劑和在硅凝膠柱子(庚烷30-乙酸乙酯70)上進(jìn)行色譜提純，得到透明的油狀物(m＝19mg，R＝72％)。
RMN1H(CDCl3)1.19(s，6H)，1.26～1.59(m，6H)，2.89(s，3H)，3.27(t，2H，J＝7.2Hz)，4.70(s，4H)，5.04(s，2H)，6.28～6.34(m，3H)，7.11(t，1H，J＝7.9Hz)，7.34(s，2H)，7.40(s，1H)。
實(shí)施例545-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-2-甲基-戊-2-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過80mg(0.18mmol)5-{[3-(3，4-二-羧甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-2-甲基-戊-2-醇(用類似于實(shí)施例53(a～d)的方法制備)與16mg(0.75mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，然后在硅凝膠柱子上提純，得到無色油狀物(m＝50mg，R＝76％)。
RMN1H(CDCl3)1.18(s，6H)，1.37～1.43(m，2H)，1.54～1.63(m，2H)，1.70(bs，1H)，2.89(s，3H)，3.25(t，2H，J＝7.4Hz)，3.38(bs，2H)，4.69(s，4H)，5.05(s，2H)，6.28～6.34(m，3H)，7.11(t，1H，J＝8.0Hz)，7.35(s，2H)，7.39(s，1H)。
實(shí)施例556-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-3-乙基-己-3-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過250mg(0.45mmol)6-{[3-(3，4-二-羧甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-3-乙基-己-3-醇(用類似于實(shí)施例53(a～d)的方法制備)與40mg(1.8mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，在硅凝膠柱子上提純后，得到無色油狀物(m＝160mg，R＝88％)。
RMN1H(CDCl3)0.82(t，6H，J＝7.6Hz)，1.26～1.56(m，8H)，2.89(s，3H)，3.25(t，2H，J＝6.9Hz)，3.46(bs，2H)，4.67(s，4H)，5.04(s，2H)，6.27～6.33(m，3H)，7.11(t，1H，J＝8.1Hz)，7.33(m，2H)，7.38(s，1H)。
實(shí)施例567-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-3-乙基-庚-3-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過370mg(0.8mmol)7-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-3-乙基-庚-3-醇(用類似于實(shí)施例53(a～d)的方法制備)與80mg(3.5mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，在硅凝膠柱子上提純后，得到無色油狀物(m＝266mg，R＝80％)。
RMN1H(CDCl3)0.84(t，6H，J＝7.6Hz)，1.23～1.55(m，10H)，1.7(bs，1H)，2.89(s，3H)，3.26(t，2H，J＝7.6Hz)，3.35(bs，2H)，4.69(s，2H)，4.69(s，2H)，5.04(s，2H)，6.29～6.34(m，3H)，7.11(t，1H，J＝8.0Hz)，7.34(m，2H)，7.39(s，1H)。
實(shí)施例575-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-乙基-氨基}-2-甲基-戊-2-醇
a)5-[(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-乙基-氨基]-5-氧代-戊-2-酮將1g(4mmol)(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-乙基苯胺溶解于40mL 0℃的二氯甲烷中，然后在反應(yīng)介質(zhì)中加入511mg(4.4mmol)戊酸和595mg(4.4mmol)1-羥基苯并三唑。這時(shí)，分批加入908mg(4.4mmol)二環(huán)己基碳二亞胺。再把反應(yīng)介質(zhì)加熱到環(huán)境溫度，攪拌1小時(shí)然后過濾。此時(shí)攪拌過濾液12小時(shí)，然后用氯化銨飽和溶液處理，再用二氯甲烷萃取。干燥和在硅凝膠柱子上提純后，得到無色油狀物(m＝1.27g，R＝91％)。
b)5-[(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-乙基-氨基]-5-氧代-2-甲基-戊-2-醇將700mg(2mmol)5-[(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-乙基-氨基]-5-氧代-戊-2-酮溶解于20mL THF中，將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到0℃。這時(shí)，緩慢加入0.66mL(2mmol)溴化甲基鎂溶液并在此溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)4小時(shí)。在用氯化銨飽和溶液處理后，在硅凝膠柱子上進(jìn)行色譜提純，得到無色油狀物(m＝610mg，R＝86％)。
c)5-{[3-(3，4-二-羧甲基-芐氧基)-苯基]-乙基-氨基}-5-氧代-2-甲基-戊-2-醇將710mg(2mmol)5-[(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-乙基-氨基]-5-氧代-2-甲基-戊-2-醇溶解于20mL THF，然后滴加2.4mL 1M四丁基氟化銨/THF溶液。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，用氯化銨溶液處理反應(yīng)介質(zhì)，然后用乙酸乙酯萃取。在減壓濃縮后，將得到的殘?jiān)尤氲?750mg，2.6mmol)3-(3，4-二羧甲基)芐基溴在25mL 2-丁酮中的溶液里。這時(shí)加入305mg(2.2mmol)碳酸鉀，然后加熱回流反應(yīng)介質(zhì)6小時(shí)。在過濾、蒸發(fā)溶劑和在硅凝膠柱子(庚烷60-乙酸乙酯40)上色譜提純后，得到黃色油狀物(m＝760mg，R＝83％)。
d)5-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-乙基-氨基}-2-甲基-戊-2-醇將350mg(0.76mmol)5-{[3-(3，4-二-羧甲基-芐氧基)-苯基]-乙基-氨基}-5-氧代-2-甲基-戊-2-醇溶解于10mL無水THF中，然后分相等的兩批加入120mg(3.1mmol)雙氫化鋰鋁?；亓骷訜?小時(shí)后，冷卻反應(yīng)介質(zhì)隨后依次用120L水、120L 15％NaOH溶液和360L水處理。攪拌1小時(shí)后，過濾、濃縮然后在硅凝膠柱子上色譜提純反應(yīng)介質(zhì)。得到無色油狀物(m＝280mg，R＝95％)。
RMN1H(CDCl3)1.12(t，3H，J＝7.0Hz)，1.18(s，6H)，1.38～1.45(m，2H)，1.56～1.63(m，3H)，3.20(t，2H，J＝7.5Hz)，3.31(q，2H，J＝7.0Hz)，4.69(s，2H)，4.70(s，2H)，5.05(s，2H)，6.24～6.32(m，3H)，7.10(t，1H，J＝8.1Hz)，7.34(m，2H)，7.40(s，1H)。
實(shí)施例586-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-氨基}-3-乙基-己-3-醇a)6-{[3-(3，4-二-羧甲基-芐氧基)-苯基]-N-苯甲?；?氨基}-3-乙基-己-3-醇用類似于實(shí)施例53(d)的方法，通過130mg(0.38mmol)6-[(3-羥基苯基)-N-苯甲?；?氨基-3-乙基-己-3-醇(用類似于實(shí)施例53(a～c)的方法制備)與133mg(0.46mmol)3-(3，4-二羧甲基)-芐基溴在5mL 2-丁酮中的溶液和60mg(0.42mmol)碳酸鉀反應(yīng)，在過濾和蒸發(fā)溶劑、己及在硅凝膠柱子(庚烷60-乙酸乙酯40)上進(jìn)行色譜提純后，得到黃色油狀物(m＝104mg，R＝50％)。
b)6-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-氨基}-3-乙基-己-3-醇用類似于實(shí)施例57(d)的方法，通過用40mg(1mmol)雙氫化鋰鋁處理100mg(0.18mmol)6-{[3-(3，4-二-羧甲基-芐氧基)-苯基]-N-苯甲?；?氨基}-3-乙基-己-3-醇，在硅凝膠柱子上進(jìn)行提純后，得到無色油狀物(m＝75mg，R＝87％)。
RMN1H(CDCl3)0.86(t，6H，J＝7.5Hz)，1.43～1.70(m，9H)，3.1(bs，1H)，3.2(bs，1H)，3.90(t，2H，J＝6.3Hz)，4.31(s，2H)，4.70(s，4H)，6.14～6.28(m，3H)，7.04(t，1H，J＝8.1Hz)，7.30(s，2H)，7.34(s，1H)。
實(shí)施例59(4E，6E)-7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇a)3-(2-甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-2-基)-苯甲醛將5g(25mmol)3-溴苯乙酮溶解于40mL甲苯中，然后加入15mL乙二醇和500mg對(duì)甲苯磺酸。這時(shí)將反應(yīng)介質(zhì)送入裝有迪安-斯達(dá)克(Dean-Stark)蒸餾裝置的回流裝置。12小時(shí)后，冷卻反應(yīng)介質(zhì)，然后用水處理，再用二氯甲烷萃取。在干燥、濃縮和在硅凝膠柱子上提純殘?jiān)?，得到所需?-(2-甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-2-基)-1-溴化苯(R＝85％)。將此產(chǎn)物(4g，16.4mmol)溶解于無水THF中，將混合物冷卻到-78℃。這時(shí)滴加7.2mL(18mmol)2.5M丁基鋰溶液。在同樣溫度下攪拌1小時(shí)以后，加入1.9mL(18mmol)二甲基甲酰胺。在-78℃下保持混合物溫度30分鐘，然后恢復(fù)到環(huán)境溫度。此時(shí)用氯化銨飽和溶液處理反應(yīng)介質(zhì)，用二氯甲烷萃取。在硅凝膠柱子(乙酸乙酯10/庚烷90)上進(jìn)行色譜提純后，得到無色油狀物(m＝3.09g，R＝98％)。
b)4-{(E)-2-[3-(2-甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-2-基)-苯基]-乙烯基}-鄰苯二甲酸二甲酯將2g(5.8mmol)4-(二乙氧基-磷酰基甲基)-鄰苯二甲酸二甲酯溶解于30mL無水THF中，然后冷卻到0℃。此時(shí)滴加2.8mL(5.6mmol)2M二異丙基氨基化鋰，然后在此溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)30分鐘。隨后用插管加入1.02g(5.3mmol)3-(2-甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-2-基)苯甲醛在10mL THF中的溶液。將反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度，然后攪拌12小時(shí)。在用氯化銨飽和溶液處理和用乙酸乙酯萃取后，干燥有機(jī)相，然后蒸發(fā)掉溶劑。在硅凝膠柱子(乙酸乙酯30-庚烷70)上進(jìn)行提純后，得到無色油狀物(m＝1.68g，R＝83)。
c)4-{2-[3-(2-甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-2-基)-苯基]-乙基)-鄰苯二甲酸二甲酯將1.8g(4.7mmol)4-{(E)-2-[3-(2-甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-2-基)-苯基]-乙烯基}-鄰苯二甲酸二甲酯溶解于50mL乙酸乙酯中。將此溶液脫氣30分鐘，然后加入200mg 5％碳載鈀。此時(shí)裝上氫燒瓶(1巴)，攪拌反應(yīng)介質(zhì)4小時(shí)。進(jìn)行CCM分析(＝254nm)失去熒光表明反應(yīng)結(jié)束，過濾反應(yīng)介質(zhì)然后減壓濃縮，得到無色油狀物(m＝1.78g，R＝98％)。
d)1-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-乙酮將1.78g(4.6mmol)4-{2-[3-(2-甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-2-基)-苯基]-乙基}-鄰苯二甲酸二甲酯溶解于20mL無水THF中。分三等份加入530mg(14mmol)雙氫化鋰鋁，然后讓反應(yīng)介質(zhì)回流4小時(shí)。這時(shí)冷卻反應(yīng)介質(zhì)，然后依次用530L水、530L15％NaOH和1.6mL水處理。在攪拌1小時(shí)后，過濾混合物，然后減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥?0mL丙酮中，其中加入了5mL水和100mg對(duì)甲苯磺酸。在70℃下攪拌反應(yīng)介質(zhì)12小時(shí)，然后倒入50mL乙酸乙酯中。在分離和干燥有機(jī)相以后，蒸發(fā)掉溶劑，然后在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯50-庚烷50)進(jìn)行色譜提純后，得到白色半固態(tài)的產(chǎn)物(m＝1.18g，R＝90％)。
e)1-(3-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙基}-苯基)-乙酮將1.15g(4.04mmol)1-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-乙酮溶解于20mL DMF和20mL二氯甲烷中。將混合物冷卻到0℃，然后加入1.7mL(12mmol)三乙胺，再加入1.35g(8.9mmol)叔丁基二甲基氯硅烷。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)12小時(shí)，然后用氯化銨飽和溶液處理并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，然后干燥和減壓濃縮，得到無色油狀物(m＝2.07g，R＝100％)。
f)(2E，4E)-5-(3-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙基}-苯基)-己-2，4-二烯酸乙酯將850mL(3.9mmol)4-二乙基膦?；投顾嵋阴ト芙庥?mLTHF中。在此混合物中加入10mL1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，在冷卻到0℃后加入1.85mL(3.7mmol)2M二異丙基氨基鋰溶液。在此溫度下攪拌混合物30分鐘，然后滴加1g(1.95mmol)1-(3-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙基}-苯基)-乙酮在5mL THF中的溶液。此時(shí)將混合物恢復(fù)到環(huán)境溫度，然后攪拌48小時(shí)。在用氯化銨溶液處理后，用乙酸乙酯萃取，干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上進(jìn)行色譜提純后，得到透明黃色油狀物(m＝1.46g，R＝81％)。
g)(4E，6E)-7-(3-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙基}-苯基)-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇將500mg(0.82mmol)(2E，4E)-5-(3-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙基}-苯基)-己-2，4-二烯酸乙酯溶解于10mL無水THF中，將混合物冷卻到-78℃。此時(shí)滴加5.4mL(4mmol)0.75M新制備的乙基鋰溶液，然后讓混合物的溫度恢復(fù)到0℃。在攪拌1小時(shí)以后，用氯化銨飽和溶液處理反應(yīng)介質(zhì)，用乙酸乙酯萃取。在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯5-庚烷95)進(jìn)行色譜提純后，得到無色油狀物形式的純?nèi)词疆悩?gòu)體(m＝350mg，R＝70％)。
h)(4E，6E)-7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇將340mg(0.5mmol)(4E，6E)-7-(3-{2-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-乙基}-苯基)-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇溶解于10mL THF中，滴加1.5mL(1.5mmol)1M四丁基氟化銨/THF溶液。30分鐘后，加入10mL甲醇，減壓濃縮混合物。在硅凝膠柱子上進(jìn)行色譜提純后，得到無色油狀物(m＝163mg，R＝88％)。
RMN1H(CDCl3)0.90(t，6H，J＝7.4Hz)，1.61(q，4H，J＝7.5Hz)，2.17(s，3H)，2.92(bs，2H)，2.92(s，4H)，4.71(s，4H)，5.77(d，1H，J＝15.1Hz)，6.42(d，1H，J＝11Hz)，6.63(dd，1H，J1＝15.1Hz，J2＝11Hz)，7.08～7.29(m，7H)。
實(shí)施例60(3E，5E)-6-{3-[2-(3，4-二-羥甲基苯基)-乙基]-苯基}-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇用類似于實(shí)施例59(h)的方法，通過410mg(0.7mmol)(3E，5E)-6-{3-[2-(3，4-二-(叔丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基)-乙基]-苯基}-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇(用類似于實(shí)施例53(a～g)的方法制備)與2mL(2mmol)四丁基氟化銨溶液(在TMF中的1M溶液)反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝230mg，R＝96％)。
RMN1H(CDCl3)1.39(s，6H)，2.15(s，3H)，2.91(s，4H)，2.92(bs，2H)，4.69(s，2H)，4.70(s，2H)，5.94(d，1H，J＝15.1Hz)，6.36(d，1H，J＝10.9Hz)，6.62(dd，1H，J1＝15.1Hz，J2＝10.9Hz)，7.06～7.28(m，7H)。
實(shí)施例61(4E，6E)-7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基苯基)-乙烯基]-苯基}-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇用類似于實(shí)施例59(h)的方法，通過320mg(0.5mmol)(4E，6E)-7-{3-[2-(3，4-二-(叔丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基)-乙烯基]-苯基}-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇(用類似于實(shí)施例53(a～b、d～g)的方法制備)與1.5mL(1.5mmol)1M四丁基氟化銨溶液反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝184mg，R＝100％)。
RMN1H(CDCl3)0.91(t，6H，J＝7.4Hz)，1.62(q，4H，J＝7.4Hz)，2.22(s，3H)，4.13(bs，1H)，4.21(bs，1H)，4.72(s，2H)，4.75(s，2H)，5.82(d，1H，J＝14.9Hz)，6.52(d，1H，J＝11Hz)，6.65(dd，1H，J1＝14.9Hz，J2＝11Hz)，7.13(s，2H)，7.29～7.57(m，7H)。
實(shí)施例62(3E，5E)-6-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇用類似于實(shí)施例59(h)的方法，通過450mg(0.75mmol)(3E，5E)-6-{3-[2-(3，4-二-(叔丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇(用類似于實(shí)施例59(a～b、d～g)的方法制備)與2mL(2mmol)四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M溶液)反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝270mg，R＝99％)。
RMN1H(CDCl3)1.40(s，6H)，2.21(s，3H)，2.35(bs，1H)，4.20～4.40(bs，2H)，4.71(s，2H)，4.74(s，2H)，5.98(d，1H，J＝15Hz)，6.47(d，1H，J＝10.9Hz)，6.67(dd，1H，J1＝15.0Hz，J2＝10.9Hz)，7.13(s，2H)，7.31～7.55(m，7H)。
實(shí)施例63(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基苯基乙炔基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇a)1-(3-乙炔基-苯基)-乙酮將4g(20mmol)3-溴苯乙酮和4.23mL(30mmol)三甲基甲硅烷基乙炔溶解于50mL三乙胺中。加入760mg(4mmol)CuI，反應(yīng)介質(zhì)用氬氣流脫氣10分鐘，這時(shí)加入一份1.4g(2mmol)四-(三苯基膦)-鈀在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)12小時(shí)。用水處理反應(yīng)介質(zhì)，用二氯甲烷萃取。在干燥和減壓濃縮后，將殘?jiān)芙庥诩尤肓?00mL乙醇和10mL水的100mL THF中。以9小時(shí)的間隔加入兩份1.4g(24mmol)氟化鉀，然后攪拌反應(yīng)介質(zhì)24小時(shí)，再減壓濃縮。將殘?jiān)芙庥诙燃淄楹惋柡吐然@溶液的混合物。干燥有機(jī)相，然后濃縮。在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯10-庚烷90)進(jìn)行色譜提純后，得到透明的油狀物(m＝2.68g，R＝93％)。
b)1-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯基}-乙酮在850mg(1.7mmol)1，2-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-碘化苯在6mL吡咯烷中的溶液里依次加入100mg(0.1mmol)四(三苯基膦)鈀、35mg(0.2mmol)CuI和250mg(1.7mmol)1-(3-乙炔基-苯基)-乙酮。在環(huán)境溫度下30分鐘后，過濾反應(yīng)介質(zhì)，然后將過濾液溶解于二氯甲烷中并用水洗滌，得到黃色油狀物(m＝770mg，R＝89％)。
c)(2E，4E)-5-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯基}-己-2，4-二烯酸乙酯將0.6mL(2.7mmol)4-二乙基膦?；投顾嵋阴ト芙庥?0mL無水THF中，將混合物冷卻到0℃。滴加1.27mL(2.54mmol)2M二異丙基氨基鋰溶液。在此溫度下攪拌混合物1小時(shí)，然后通過插管緩慢地加入680mg(1.34mmol)1-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯基}-乙酮在5mL THF中的溶液。此時(shí)將反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度，然后攪拌18小時(shí)。在用氯化銨飽和溶液處理后，用乙酸乙酯萃取，干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上進(jìn)行色譜提純后，得到透明黃色油狀物(m＝480mg，R＝60％)。
d)(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基苯基乙炔基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇將470mg(0.77mmol)(2E，4E)-5-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯基}-己-2，4-二烯酸乙酯溶解于10mL無水THF中。滴加0.8mL(2.4mmol)3M溴化乙基鎂溶液。在環(huán)境溫度下30分鐘后，用氯化銨溶液處理反應(yīng)介質(zhì)，然后用乙酸乙酯萃取。在干燥和濃縮有機(jī)相后，得到的殘?jiān)芙庥?0mL THF中，加入3mL(3mmol)四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M溶液)。15分鐘后，用10mL乙醇稀釋反應(yīng)介質(zhì)，然后減壓濃縮。在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯40-庚烷60)進(jìn)行色譜提純后，得到無色油狀物(m＝55mg，R＝18％)。
RMN1H(CDCl3)0.93(t，6H，J＝6.7Hz)，1.58(q，4H，J＝6.7Hz)，2.07(s，3H)，2.92(bs，2H)，4.75(s，4H)，5.81(d，1H，J＝14.8Hz)，6.51(d，1H，J＝10.9Hz)，6.65(dd，1H，J1＝14.8Hz，J2＝10.9Hz)，7.26～7.62(m，7H)。
實(shí)施例647-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-3-辛醇a)5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-己-2，4-二烯酸乙酯在冷卻到0℃的19mmol二異丙基氨基鋰在150mL無水THF中的溶液里滴加4.3g 4-二乙基膦酰基巴豆酸乙酯。在此溫度下攪拌1小時(shí)后，通過插管滴加2g(8mmol)溶解于20mL THF中的3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)苯乙酮。讓反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度并攪拌15小時(shí)。用氯化銨飽和溶液處理后，用二氯甲烷萃取，干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子將殘?jiān)线M(jìn)行色譜提純后，得到黃色油狀物(m＝1.39g，R＝50％)。
b)5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-己酸乙酯將600mg(1.7mmol)5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-己-2，4-二烯酸乙酯溶解于40mL乙酸乙酯中，用氬氣流脫氣10分鐘。加入100mg 5％的碳載鈀，反應(yīng)介質(zhì)被裝上氫氣瓶(1巴)。在環(huán)境溫度下6小時(shí)后，在硅藻土塞子上過濾反應(yīng)介質(zhì)，減壓濃縮過濾液，得到無色油狀物(m＝580mg，R＝97％)。
c)3-(5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚基)-苯酚將580mg(1.66mmol)5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-己酸乙酯溶解于25mL乙醚中，將混合物冷卻到0℃。滴加1.9mL(5.8mmol)3M溴化乙基鎂溶液，攪拌介質(zhì)3小時(shí)。在用飽和氯化銨溶液處理后，用乙酸乙酯萃取，干燥然后減壓濃縮有機(jī)相。將反應(yīng)介質(zhì)溶解于20mL THF中，然后分批加入2.5mL(2.5mmol)四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M溶液)，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)，這時(shí)減壓濃縮反應(yīng)介質(zhì)，在硅凝膠柱子上對(duì)殘?jiān)M(jìn)行色譜提純后，得到無色油狀物(m＝400mg，R＝96％)。
d)4-[3-(5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯將450mg(1.8mmol)3-(5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚基)-苯酚和620mg(2.16mmol)4-溴甲基-鄰苯二甲酸二甲酯溶解于20mL 2-丁酮中。加入有催化量的18-王冠(crown)-6，然后加入300mg(2.16mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)介質(zhì)回流15小時(shí)，然后冷卻和過濾。減壓濃縮過濾液，在硅凝膠柱子上對(duì)殘?jiān)M(jìn)行色譜提純后，得到黃色油狀物(m＝220mg，R＝27％)。
e)7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-3-辛醇將220mg(0.48mmol)4-[3-(5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯溶解于15mL無水THF中，加入42mg(1.9mmol)硼氫化鋰，讓反應(yīng)介質(zhì)升溫回流12小時(shí)。冷卻后，用飽和氯化銨溶液處理，用乙酸乙酯萃取，干燥有機(jī)相并減壓濃縮。在硅凝膠柱子上對(duì)殘?jiān)M(jìn)行色譜提純后，得到無色油狀物(m＝132mg，R＝75％)。
RMN1H(CDCl3)0.79(t，6H，J＝7.5Hz)，1.13～1.57(m，13H)，1.72(bs，1H，)，1.65(m，1H)，3.44(bs，2H)，4.69(s，2H)，4.70(s，2H)，5.06(s，2H)，6.77～6.79(m，3H)，7.19(t，1H，J＝8.5Hz)，7.31～7.35(m，2H)，7.40(s，1H)。
實(shí)施例65(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇a)7-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇用類似于實(shí)施例63(d)的方法，通過700mg(2mmol)5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-己-2，4-二烯酸乙酯(用類似于實(shí)施例64(a)的方法制備)與2.7mL(8mmol)3M溴化乙基鎂溶液反應(yīng)，在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯10-戊烷90)進(jìn)行色譜提純后，得到121mg(17％)的(Z)-7-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇和146mg(20％)(E)-7-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇。
b)(4E，6E)-7-[3-羥基-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇用類似于實(shí)施例59(h)的方法，由205mg(0.57mmol)的(E)-7-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇得到140mg(100％)呈油狀物的所需產(chǎn)物。
c)4-[3-((1E，3E)-5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚-1，3-二烯基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯用類似于實(shí)施例64(d)的方法，通過140mg(0.57mmol)前面的產(chǎn)物與196mg(0.68mmol)4-溴甲基-鄰苯二甲酸二甲酯反應(yīng)，得到154mg(60％)呈油狀物的所需產(chǎn)物。
d)(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過150mg(0.34mmol)4-[3-((1E，3E)-5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚-1，3-二烯基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯與30mg(1.35mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝56mg，R＝42％)。
RMN1H(CDCl3)0.89(t，6H，J＝7.5Hz)，1.59(q，4H，J＝7.5Hz)，2.15(s，3H)，3.57(bs，2H)，4.66(s，2H)，4.67(s，2H)，5.03(s，2H)，5.76(d，1H，J＝14.9Hz)，6.46(d，1H，J＝10.9Hz)，6.62(dd，1H，J1＝14.9Hz，J2＝10.9Hz)，6.82(dd，1H，J1＝1.9Hz，J2＝7.6Hz)，7.05(m，2H)，7.22(t，1H，J＝8.2Hz)，7.30～738(m，3H)。
實(shí)施例66(4E，6Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇a)(4E，6Z)-7-[3-羥基-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇用類似于實(shí)施例59(h)的方法，由202mg(0.56mmol)的(Z)-7-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇(在實(shí)施例66(a)中得到)回收138mg(100％)的呈油狀物的所需產(chǎn)物。
b)4-[3-((1Z，3E)-5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚-1，3-二烯基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯用類似于實(shí)施例64(d)的方法，通過138mg(0.56mmol)前面的產(chǎn)物與196mg(0.68mmol)4-溴甲基-鄰苯二甲酸二甲酯反應(yīng)，得到152mg(60％)呈油狀物的所需產(chǎn)物。
c)(4E，6Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過106mg(0.23mmol)4-[3-((1Z，3E)-5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚-1，3-二烯基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯與20mg(0.94mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝50mg，R＝55％)。
RMN1H(CDCl3)0.80(t，6H，J＝7.5Hz)，1.49(q，4H，J＝7.5Hz)，2.10(s，3H)，3.21(bs，1H)，4.73(s，4H)，5.10(s，2H)，5.61(d，1H，J＝14.9Hz)，6.12(d，1H，J＝10.9Hz)，6.24(dd，1H，J1＝14.9Hz，J2＝10.9Hz)，6.83～6.98(m，3H)，7.18～7.42(m，4H)。
實(shí)施例677-[4-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-3-辛醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過607mg(1.33mmol)4-[4-(5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯(用類似于實(shí)施例64(a～d)的方法制備)與116mg(5.32mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝421mg，R＝79％)。
RMN1H(CDCl3)0.73(t，6H，J＝7.5Hz)，1.09～1.47(m，13H)，2.56(m，1H)，3.2(bs，1H)，4.62(s，4H)，4.94(s，2H)，6.80(d，2H，J＝8.6Hz)，7.01(d，2H，J＝8.6Hz)，7.24～7.30(m，3H)。
實(shí)施例68(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過122mg(0.26mmol)4-[3-((1E，3E)-5-乙基-5-羥基-1-乙基-庚-1，3-二烯基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯(用類似于實(shí)施例65(a～c)的方法制備)與17mg(0.78mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝91mg，R＝85％)。
RMN1H(CDCl3)0.81(t，6H，J＝7.6Hz)，0.96(t，3H，J＝7.5Hz)，1.52(q，4H，J＝7.6Hz)，2.56(q，2H，J＝7.5Hz)，3.21(bs，2H)，4.57(s，2H)，4.58(s，2H)，4.95(s，2H)，5.67(d，1H，J＝15.1Hz)，6.25(d，1H，J＝11Hz)，6.53(dd，1H，J1＝15.1Hz，J2＝11Hz)，6.75(dd，1H，J1＝1.7Hz，J2＝8.0Hz)，6.94～6.96(m，2H)，7.14(t，1H，J＝8.1Hz)，7.26～7.30(m，3H)。
實(shí)施例69(4E，6Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過72mg(0.15mmol)4-[3-((1Z，3E)-5-乙基-5-羥基-1-乙基-庚-1，3-二烯基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯(用類似于實(shí)施例66(a～b)的方法制備)與10mg(0.46mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝62mg，R＝100％)。
RMN1H(CDCl3)0.80(t，6H，J＝7.6Hz)，0.99(t，3H，J＝7.5Hz)，1.48(q，4H，J＝7.6Hz)，2.41(q，2H，J＝7.5Hz)，3.71(bs，2H)，4.64(s，4H)，5.06(s，2H)，5.63(d，1H，J＝14.7Hz)，6.08(d，1H，J＝10.8Hz)，6.19(dd，1H，J1＝14.7Hz，J2＝10.8Hz)，6.78～6.88(m，3H)，7.23(t，1H，J＝8.2Hz)，7.29～7.37(m，3H)。
實(shí)施例70(E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-庚-3-烯-2-醇a)3-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丁酸乙酯在0℃下的5g(26.4mmol)二乙基膦酰乙酸乙酯和24mmol二異丙基氨基鋰在100mL THF中的溶液里滴加3g(12mmol)3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯乙酮在20mL中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)15小時(shí)，然后用氯化銨溶液處理，并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)相然后減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥?00mL乙酸乙酯中。用氬氣流將混合物脫氣，然后加入300mg 5％碳載鈀。裝上氫氣瓶(1巴)，攪拌反應(yīng)介質(zhì)4小時(shí)。在過濾和濃縮后，在硅凝膠柱子上對(duì)殘?jiān)M(jìn)行色譜提純，得到無色油狀物(m＝3.15g，R＝82％)。
b)(E)-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-己-2-烯酸甲酯將3.15g(9.8mmol)3-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丁酸乙酯溶解于150mL無水乙醚中。將混合物冷卻到0℃，然后分4份加入1.12g(29.4mmol)雙氫化鋰鋁。讓反應(yīng)介質(zhì)回流4小時(shí)，然后恢復(fù)到環(huán)境溫度。在用1.12mL水、1.12mL 15％NaOH溶液和3.4mL水處理后，攪拌介質(zhì)1小時(shí)，然后過濾。減壓濃縮過濾液。將得到的殘?jiān)芙庥?0mL二氯甲烷中。
在一個(gè)500mL燒瓶中，將2.28g(18mmol)草酰氯溶解于100mL二氯甲烷中，將混合物冷卻到-78℃。這時(shí)加入2.6mL(36mmol)DMSO在10mL二氯甲烷中的溶液，然后在-78℃下攪拌混合物15分鐘。用插管緩慢加入在前面得到的醇溶液，然后再攪拌反應(yīng)介質(zhì)30分鐘。此時(shí)加入10mL(72mmol)三乙胺，將反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度。在攪拌1小時(shí)以后，用飽和氯化銨溶液處理介質(zhì)，用乙酸乙酯萃取。用水漂洗有機(jī)相，然后干燥和減壓濃縮。得到的醛立即就地使用。
將此殘?jiān)芙庥?20mL無水THF中，然后加入6.4g(19mmol)(三苯基-亞苯膦基)乙酸甲酯?；亓鲾嚢璺磻?yīng)介質(zhì)12小時(shí)，然后用飽和氯化銨溶液處理和用乙酸乙酯萃取。在硅凝膠柱子上進(jìn)行色譜提純后，得到黃色油狀物(m＝2.67g，R＝82％)。
c)3-((E)-5-羥基-1，5-二甲基-己-3-烯基)-苯酚將800mg(2.4mmol)(E)-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-己-2-烯酸甲酯溶解于50mL無水THF中。將混合物冷卻到0℃，然后滴加4.5mL(7.2mmol)1.6M甲基鋰溶液。在0℃下攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時(shí)，然后用飽和氯化銨溶液處理，和用乙酸乙酯萃取。在有機(jī)相干燥和減壓濃縮后，在硅凝膠柱子上進(jìn)行色譜提純。將得到的醇(600mg，1.8mmol)溶解于10mL THF，加入2mL(2mmol)四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M溶液)，在15分鐘后，減壓濃縮反應(yīng)介質(zhì)，在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?。得到黃色油狀物(m＝358mg，R＝68％)。
d)(E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-庚-3-烯-2-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過517mg(1.2mmol)4-[3-((E)-5-羥基-1，5-二甲基-己-3-烯基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯(用類似于實(shí)施例64(d)的方法，通過前面的產(chǎn)物與4-溴甲基鄰苯二甲酸二甲酯反應(yīng)的產(chǎn)物)與80mg(3.6mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝430mg，R＝97％)。
RMN1H(CDCl3)1.18(s，6H)，1.22(d，3H，J＝3.7Hz)，2.19～2.25(m，2H)，2.69(m，1H)，4.55(s，2H)，4.56(s，2H)，4.97(s，2H)，5.43～5.46(m，2H)，6.71～6.77(m，3H)，7.14(t，1H，J＝7.8Hz)，7.28～7.34(m，3H)。
實(shí)施例71(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4-烯-3-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過63mg(0.14mmol)4-[3-((E)-5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚-3-烯基)苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯(用類似于實(shí)施例70的方法制備)與10mg(0.4mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝54mg，R＝97％)。
RMN1H(CDCl3)0.70(t，3H，J＝7.5Hz)，0.73(t，3H，J＝7.5Hz)，1.25(d，3H，J＝3.7Hz)，1.42(m，4H)，2.29(t，2H，J＝7Hz)，2.74(m，1H)，3.8(bs，2H)，4.65(s，2H)，4.66(s，2H)，5.03(s，2H)，5.23～5.47(m，2H)，6.74～6.78(m，3H)，7.17(t，1H，J＝7.8Hz)，7.30～7.38(m，3H)。
實(shí)施例72(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇a)5-(3-羥基-苯基)-己-4-烯酸甲酯在400mg(16.5mmol)氫化鈉在15mL DMS0中的溶液里加入3.54g(8.25mmol)(3-羧丙基)三苯基鏻。20分鐘以后，通過插管加入1g(5.5mmol)1-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-乙酮在5mL DMSO中的溶液，然后在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)15小時(shí)。在用50mL水和50mL甲苯處理后，分離水相，然后用2M鹽酸酸化，最后用乙酸乙酯萃取。此時(shí)干燥和減壓濃縮有機(jī)相。將得到的殘?jiān)芙庥?0mL乙醇中，在加入1mL硫酸后讓混合物升溫回流。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)倒入水/二氯甲烷混合物中，并進(jìn)行相分離。干燥和減壓濃縮有機(jī)相，在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?，得到無色油狀物(m＝260mg，R＝22％)。
b)3-乙基-7-(3-羥基-苯基)-辛-6-烯-3-醇用類似于實(shí)施例65(a)的方法，由443mg(2mmol)前面的產(chǎn)物得到237mg(48％)(Z)-3-乙基-7-(3-羥基-苯基)-辛-6-烯-3-醇和112mg(23％)(E)-3-乙基-7-(3-羥基-苯基)-辛-6-烯-3-醇。
c)4-[3-((E)-5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚-1-烯基)-苯氧基甲基]鄰苯二甲酸二甲酯用類似于實(shí)施例64(d)的方法，通過112mg(0.39mmol)(E)-3-乙基-7-(3-羥基-苯基)-辛-6-烯-3-醇與145mg(0.51mmol)4-溴甲基鄰苯二甲酸二甲酯反應(yīng)，得到131mg(74％)呈油狀物的所需產(chǎn)物。
d)(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過131mg(0.29mmol)4-[3-((E)-5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚-1-烯基)-苯氧基甲基]鄰苯二甲酸二甲酯與25mg(1.15mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝89mg，R＝78％)。
RMN1H(CDCl3)0.88(t，6H，J＝7.5Hz)，1.45～1.57(m，4H)，1.98(s，3H)，2.03～2.20(m，2H)，3.78(bs，2H)，4.63(s，2H)，4.64(s，2H)，5.02(s，2H)，5.76(t，1H，J＝7.1Hz)，6.79(m，1H)，6.95～6.98(m，2H)，7.15～7.36(m，4H)。
實(shí)施例73(Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇a)4-[3-((Z)-5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚-1-烯基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯用類似于實(shí)施例64(d)的方法，通過234mg(0.95mmol)(Z)-3-乙基-7-(3-羥基-苯基)-辛-6-烯-3-醇與356mg(1.24mmol)4-溴甲基鄰苯二甲酸二甲酯反應(yīng)，得到398mg(92％)油狀物所需產(chǎn)物。
b)(Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過431mg(0.95mmol)4-[3-((Z)-5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚-1-烯基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯與83mg(3.8mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝286mg，R＝76％)。
RMN1H(CDCl3)0.74(t，6H，J＝7.5Hz)，1.22～1.42(m，6H)，1.84～1.94(m，2H)，1.99(s，3H)，4(bs，2H)，4.59(s，2H)，4.60(s，2H)，5.01(s，2H)，5.41(t，1H，J＝7.1Hz)，6.75～6.84(m，3H)，7.17～7.35(m，4H)。
實(shí)施例74(E)-8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-壬-7-烯-2-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過204mg(0.46mmol)4-[3-((E)-7-羥基-1，7-二甲基-辛-1-烯基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯(用類似于實(shí)施例72(a～c)的方法制備)與30mg(1.4mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝146mg，R＝82％)。
RMN1H(CDCl3)1.18(s，6H)，1.18～1.51(m，6H)，1.99(s，3H)，2.16～2.22(m，2H)，3.7(bs，2H)，4.61(s，2H)，4.62(s，2H)，5.01(s，2H)，5.76(t，1H)，6.77～6.81(m，1H)，6.96～6.99(m，2H)，7.15～7.35(m，4H)。
實(shí)施例75(Z)-8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-壬-7-烯-2-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過790mg(1.8mmol)4-[3-((Z)-7-羥基-1，7-二甲基-辛-1-烯基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯(用類似于實(shí)施例73(a)的方法制備)與118mg(5.4mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝621mg，R＝86％)。
RMN1H(CDCl3)1.11(s，6H)，1.17～1.36(m，6H)，1.98(s，3H)，1.90～1.99(m，2H)，4.56(s，2H)，4.57(s，2H)，4.98(s，2H)，5.41(t，1H)，6.75～6.82(m，3H)，7.17～7.35(m，4H)。
實(shí)施例76(E)-9-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-癸-8-烯-3-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過397mg(0.85mmol)4-[3-((E)-7-乙基-7-羥基-1-甲基-壬-1-烯基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯(用類似于實(shí)施例72(a～c)的方法制備)與55mg(2.5mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝323mg，R＝92％)。
RMN1H(CDCl3)0.78(t，6H，J＝7.5Hz)，1.20～1.42(m，10H)，1.99(s，3H)，1.91～1.99(m，2H)，4.38(bs，2H)，4.57(s，2H)，4.58(s，2H)，4.99(s，2H)，5.42(t，1H，J＝6.9Hz)，6.76～6.82(m，3H)，7.17～7.35(m，4H)。
實(shí)施例77(Z)-9-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-癸-8-烯-3-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過1.21g(2.58mmol)4-[3-((Z)-7-乙基-7-羥基-1-甲基-壬-1-烯基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯(用類似于實(shí)施例73(a)的方法制備)與170mg(7.76mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝865mg，R＝81％)。
RMN1H(CDCl3)0.84(t，6H，J＝7.5Hz)，1.30～1.48(m，10H)，1.99(s，3H)，2.16～2.23(m，2H)，4.1(bs，2H)，4.60(s，2H)，4.61(s，2H)，5.00(s，2H)，5.76(t，1H，J＝6.2Hz)，6.76～6.82(m，2H)，6.95～6.99(m，1H)，7.15～7.35(m，4H)。
實(shí)施例788-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-2-壬醇a)3-(7-羥基-1，7-二甲基-辛基)苯酚將125mg(0.32mmol)(Z)-8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-2-壬-7-烯-2-醇(在實(shí)施例75得到)溶解于25mL甲醇中。在溶液中加入620mg(9mmol)NaNO2，然后加入50mg 5％碳載鈀。安裝上氫氣瓶(1巴)，攪拌反應(yīng)介質(zhì)5小時(shí)。過濾反應(yīng)介質(zhì)，然后將過濾液加入到50mL水中，然后用二氯甲烷萃取。此時(shí)干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯20-庚烷80)色譜提純殘?jiān)?，得到無色油狀物(m＝50mg，R＝95％)。
b)8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-2-壬醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過97mg(0.21mmol)4-[3-(7-羥基-1，7-二甲基-辛基)苯氧基甲基]鄰苯二甲酸二甲酯(用類似于實(shí)施例64(d)的方法由前面的產(chǎn)物制備)與14mg(0.63mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝83mg，R＝99％)。
RMN1H(CDCl3)1.09(s，6H)，1.10～1.18(m，9H)，1.26～1.31(m，2H)，1.40～1.48(m，2H)，2.51～2.58(m，1H)，3.0(bs，2H)，4.60(s，2H)，4.61(s，2H)，4.96(s，2H)，6.68～6.73(m，3H)，7.08～7.32(m，4H)。
實(shí)施例799-[3-(3，4-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-癸-3-醇用類似于實(shí)施例78的方法，由(Z)-9-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-癸-8-烯-3-醇(在實(shí)施例77中制備)，得到呈油狀物形式的9-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-癸-3-醇。
RMN1H(CDCl3)0.74(t，6H，J＝7.6Hz)，1.12～1.38(m，15H)，1.44～1.47(m，2H)，2.50～2.60(m，1H)，4.70(bs，2H)，4.56(s，2H)，4.57(s，2H)，4.93(s，2H)，6.66～6.72(m，3H)，7.07～7.29(m，4H)。
實(shí)施例80(E)-7-[-3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-4-炔-3-醇a)1-甲氧基甲氧基-3-((E)-1-甲基-丁-1-烯-3-炔基]-苯將2.47g(9.9mmol)(3-三甲基甲硅烷基-丙-2-炔基)-膦酸二乙酯溶解于20mL無水THF中，然后將溶液冷卻到-78℃。滴加1.94g(10.6mmol)二-三甲基甲硅烷基氨基鋰在10mL THF中的溶液。在-78℃下攪拌30分鐘后，通過插管滴加1.2g(6.6mmol)3-甲氧基甲氧基苯乙酮在10mL THF中的溶液。在-78℃下攪拌反應(yīng)介質(zhì)30分鐘，然后恢復(fù)到環(huán)境溫度，攪拌24小時(shí)。這時(shí)用水處理反應(yīng)介質(zhì)，然后用一手一足萃取。干燥然后減壓濃縮有機(jī)相，然后在二氧化硅塞子上過濾殘?jiān)⒌玫降臍堅(jiān)芙庥?5mL THF中，加入8mL(8mmol)四丁基氟化銨1M/THF溶液。在環(huán)境溫度下15分鐘后，濃縮反應(yīng)介質(zhì)，在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯5-庚烷95)進(jìn)行色譜提純后，得到黃色油狀物(m＝1.11g，R＝83％)。
b)(E)-5-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-己-4-烯-2-炔酸乙酯將764mg(3.78mmol)1-甲氧基甲氧基-3-((E)-1-甲基-丁-1-烯-3-炔基]-苯溶解于20mL無水THF中，并將溶液冷卻到-78℃。這時(shí)滴加1.8mL(4.5mmol)2.5M丁基鋰溶液，在此溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)30分鐘。這時(shí)滴加0.43mL(4.5mmol)氯甲酸乙酯，然后讓反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度并攪拌2小時(shí)。在用飽和氯化銨溶液處理和用乙酸乙酯萃取后，干燥有機(jī)相并減壓濃縮。在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯10-庚烷9)進(jìn)行色譜提純后，得到黃色油狀物(m＝836mg，R＝81％)。
c)(E)-5-(3-羥基-苯基)-己-4-烯-2-炔酸乙酯將800mg(2.9mmol)(E)-5-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-己-4-烯-2-炔酸乙酯溶解于50mL乙醇中，然后在此溶液中加入1mL硫酸。攪拌反應(yīng)介質(zhì)14小時(shí)，用水處理和用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)相并減壓濃縮，在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯10-庚烷90)色譜提純殘?jiān)?，得到黃色油狀物(m＝676mg，R＝100％)。
d)(E)-7-[-3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-4-炔-3-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過390mg(0.87mmol)4-[3-((E)-5-乙基-5-羥基-1-甲基-庚-1-烯-3-炔基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯(用類似于實(shí)施例64(d)的方法由前面的產(chǎn)物制備)與56mg(2.6mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝248mg，R＝72％)。
RMN1H(CDCl3)1.09(t，6H，J＝7.6Hz)，1.70～1.79(m，4H)，2.27(d，3H，J＝1Hz)，3.14(bs，2H)，4.72(s，2H)，4.73(s，2H)，5.05(s，2H)，5.89(d，1H，J＝1Hz)，6.86～6.91(m，1H)，7.01～7.05(m，2H)，7.21～7.41(m，4H)。
實(shí)施例81(3E，5E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2，7-二甲基-辛-3，5-二烯-2-醇a)2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯在0℃下將2g(7.1mmol)[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙酸甲酯加入到二異丙基氨基鋰(2.06mmol)在100mL THF中的溶液里，然后攪拌反應(yīng)介質(zhì)30分鐘。這時(shí)滴加2.2mL(35.5mmol)甲基碘，讓反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度并攪拌18小時(shí)。用氯化銨飽和水溶液處理反應(yīng)介質(zhì)然后用乙醚萃取。將得到的殘?jiān)萌缟纤龅臈l件處理。12小時(shí)后，用氯化銨飽和水溶液處理反應(yīng)介質(zhì)，然后用乙醚萃取。干燥有機(jī)相然后減壓濃縮。將得到的殘?jiān)诠枘z柱子上進(jìn)行色譜提純后，得到無色油狀物(m＝1.526g，R＝70％)。
b)2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-甲基-丙醛將1.53g(4.9mmol)2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯溶解于100mL無水乙醚中。將混合物冷卻到0℃，然后以相等的兩份加入760mg(20mmol)雙氫化鋰鋁。將反應(yīng)介質(zhì)回流4小時(shí)，然后恢復(fù)到環(huán)境溫度。在用0.76mL水、0.76mL 15％NaOH溶液和2.3mL水處理后，攪拌反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)，然后過濾。減壓濃縮過濾液。將得到的殘?jiān)芙庥?0mL二氯甲烷中。
在一個(gè)100mL燒瓶中，將0.95g(7.5mmol)草酰氯溶解于20mL二氯甲烷中，將混合物冷卻到-78℃。這時(shí)加入1.06mL(15mmol)DMSO在5mL二氯甲烷中的溶液，然后在-78℃下攪拌混合物15分鐘。這時(shí)通過插管緩慢地加入前面得到的醇溶液，然后再攪拌反應(yīng)介質(zhì)30分鐘。此時(shí)加入4.2mL(30mmol)三乙胺，讓反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度。在攪拌1小時(shí)后，用乙醚萃取。用水漂洗有機(jī)相，然后干燥和減壓濃縮。將殘?jiān)诠枘z柱子上(乙酸乙酯5-庚烷95)進(jìn)行色譜提純后，得到無色油狀物(m＝1.08g，R＝75％)。
c)(2E，4E)-6-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-6-甲基-庚-2，4-二烯酸乙酯將1.7mL(7.5mmol)4-二乙基膦?；投顾嵋阴ト芙庥?0mL THF中，然后將混合物冷卻到0℃。滴加3.4mL(6.8mmol)2M二異丙基氨基鋰溶液，攪拌反應(yīng)介質(zhì)30分鐘。此時(shí)通過插管緩慢地加入1g(3.4mmol)2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-甲基-丙醛在10mL THF中的溶液。讓反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度，然后攪拌4小時(shí)。在用飽和氯化銨水溶液處理后，干燥有機(jī)相和減壓濃縮。將殘?jiān)诠枘z柱子上進(jìn)行色譜提純后，得到黃色油狀物(m＝1.26g，R＝99％)。
c)(2E，4E)-6-[3-羥基苯基]-6-甲基-庚-2，4-二烯酸乙酯用類似于實(shí)施例59(h)的方法，由568mg(1.5mmol)前面的產(chǎn)物得到284mg(75％)油狀的所需產(chǎn)物。
d)(3E，5E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2，7-二甲基-辛-3，5-二烯-2-醇用類似于實(shí)施例53(e)的方法，通過360mg(0.8mmol)4-[3-((2E，4E)-6-羥基-1，1，6-三甲基-庚-2，4-二烯基)-苯氧基甲基]-鄰苯二甲酸二甲酯(用類似于實(shí)施例64(d)的方法由前面的產(chǎn)物制備)570mg(3.2mmol)硼氫化鋰反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝220mg，R＝70％)。
RMN1H(CDCl3)1.33(s，6H)，1.40(s，6H)，2.27(bs，2H)，4.35(bs，1H)，4.71(s，4H)，5.04(s，2H)，5.75～5.87(m，2H)，6.02(dd，1H，J1＝15.3Hz，J2＝10Hz)，6.22(dd，1H，J1＝15.3Hz，J2＝10Hz)，6.78(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝8.2Hz)，6.92～6.95(m，2H)，7.21(t，1H，J＝8.2Hz)，7.37(2H，s)，7.44(1H，s)。
實(shí)施例82(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇a)(4E，6E)-7-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇將800mg(1.3mmol)5-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-己-2，4-二烯酸乙酯(在實(shí)施例6(i)中制備)溶解于10mL THF中，并冷卻到0℃。緩慢加入9mL(13mmol)1.5M乙基鋰溶液，然后繼續(xù)攪拌3小時(shí)。在用飽和氯化銨溶液處理后，用乙醚萃取，收集有機(jī)相，干燥及減壓濃縮。在硅凝膠柱子上(庚烷洗脫)進(jìn)行色譜提純后，得到無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝410mg，R＝50％)。
b)(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇用類似于實(shí)施例57(c)的方法，通過520mg(0.83mmol)(4E，6E)-7-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇與2.5mL四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M溶液)反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝164mg，R＝50％)。
RMN1H(CDCl3)0.90(t，6H，J＝7.4Hz)，1.57(q，4H，J＝7.4Hz)，2.19(s，3H)，2.6(bs，2H)，4.69(s，2H)，4.71(s，2H)，5.08(s，2H)，5.79(d，1H，J＝14.9Hz)，6.49(d，1H，J＝10.9Hz)，6.65(dd，1H，J1＝14.9Hz，J2＝10.9Hz)，6.90(dd，1H，J1＝2.6Hz，J2＝8.2Hz)，7.03(m，1H)，7.25～7.50(m，5H)。
實(shí)施例83(3E，5E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇a)(3E，5E)-6-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇將417mg(0.7mmol)5-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-己-2，4-二烯酸乙酯(在實(shí)施例6(i)中制備)溶解于6mL THF中，并冷卻到0℃。緩慢加入2mL(2.8mmol)1.4M甲基鋰溶液，然后繼續(xù)攪拌3小時(shí)。在用飽和氯化銨溶液處理后，用乙醚萃取，收集有機(jī)相，干燥及減壓濃縮。在硅凝膠柱子上(庚烷洗脫)進(jìn)行色譜提純后，得到無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝120mg，R＝30％)。
b)(3E，5E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇用類似于實(shí)施例57(c)的方法，通過120mg(0.2mmol)(3E，5E)-6-{3-[3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基甲基]-苯基}-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇與0.6mL四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M溶液)反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝30mg，R＝41％)。
RMN1H(CDCl3)1.39(s，6H)，2.19(s，3H)，2.9(bs，2H)，4.67(s，2H)，4.69(s，2H)，5.07(s，2H)，5.96(d，1H，J＝15Hz)，6.44(d，1H，J＝10.9Hz)，6.64(dd，1H，J1＝15Hz，J2＝10.9Hz)，6.89(dd，1H，J1＝2.7Hz，J2＝8.2Hz)，7.02(m，1H)，7.24～7.49(m，5H)。
實(shí)施例84(Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-6-烯-3-醇a)(Z)-5-(3-羥基苯基)-己-4-烯酸乙酯通過加熱到130℃，在真空下干燥5.3g(12.4mmol)(3-羧丙基)-三苯基溴化鏻1小時(shí)，然后恢復(fù)到環(huán)境溫度，并溶解于100mL無水THF中。這時(shí)緩慢加入2.75g(2.5mmol)叔丁酸鉀在50mL THF中的溶液，然后攪拌此橘紅色混合物15分鐘。這時(shí)滴加1.2g(6.2mmol)1-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-1-丙酮在50mL THF中的溶液。反應(yīng)介質(zhì)攪拌15小時(shí)。在用飽和氯化銨溶液處理和用乙酸乙酯萃取后，干燥和蒸發(fā)有機(jī)相的溶劑，這時(shí)將殘?jiān)芙庥?0mL乙醇中，然后加入1mL硫酸。讓反應(yīng)介質(zhì)升溫回流，攪拌2小時(shí)。在用水處理后，用乙酸乙酯萃取介質(zhì)，然后合并有機(jī)相，干燥和減壓濃縮。在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯5-庚烷95洗脫)進(jìn)行色譜提純后，得到黃色油狀物(m＝670mg，R＝43％)。
b)(Z)-5-{3-[3，4-二-(1-苯基-甲酰氧基甲基)]-苯基}-庚-4-烯酸乙酯將670mg(2.7mmol)(Z)-5-(3-羥基苯基)-己-4-烯酸乙酯、1.42g(3.2mmol)(3，4-二-苯甲酰氧基甲基)-芐基溴和450mg(3.2mmol)碳酸鉀溶解于20mL 2-丁酮中。讓混合物在80℃回流，然后攪拌4小時(shí)。再次冷卻后，過濾反應(yīng)介質(zhì)，然后減壓濃縮。在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?m＝118g，R＝73％)。
c)(Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-6-烯-3-醇將800mg(1.32mmol)(Z)-5-{3-[3，4-二-(1-苯基-甲酰氧基甲基)]-苯基}-庚-4-烯酸乙酯溶解于30mL無水THF中，然后將混合物冷卻到0℃。這時(shí)加入4.4mL(13mmol)3M溴化乙基鎂溶液，然后讓反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度并攪拌1小時(shí)。在用飽和氯化銨溶液處理后，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，干燥和減壓濃縮。在硅凝膠柱子上進(jìn)行色譜提純后，得到無色油狀物(m＝309mg，R＝57％)。
RMN1H(CDCl3)0.74(t，6H，J＝7.5Hz)，0.95(t，3H，J＝7.4Hz)，1.25～1.40(m，6H)，1.78～1.90(m，2H)，2.29(q，2H，J＝7.4Hz)，3.5(bs，2H)，4.68(s，4H)，5.07(s，2H)，5.38(t，1H，J＝7.3Hz)，6.70～6.85(m，2H)，7.18～7.39(m，5H)。
實(shí)施例85(Z)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-辛-5-烯-2-醇用類似于實(shí)施例84(c)的方法，通過380mg(0.63mmol)(Z)-5-{3-[3，4-二-(1-苯基-甲酰氧基甲基)]-苯基}-庚-4-烯酸乙酯(用類似于實(shí)施例84(a～b)的方法制備)與2.1mL(6.3mmol)3.0M溴化甲基鎂溶液反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝178mg，R＝74％)。
RMN1H(CDCl3)0.87(t，3H，J＝7.4Hz)，0.98(s，6H)，1.32～1.39(m，2H)，1.78～1.85(m，2H)，2.17～2.24(m，2H)，3.7(bs，2H)，4.58(s，2H)，4.60(s，2H)，4.99(s，2H)，5.28(t，1H)，6.63～6.78(m，2H)，7.11～7.30(m，5H)。
實(shí)施例86(Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-癸-6-烯-3-醇用類似于實(shí)施例84(c)的方法，通過1g(1.6mmol)(Z)-5-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-辛-4-烯酸乙酯(用類似于實(shí)施例84(a～b)的方法制備)與5.4mL(16mmol)3.0M溴化乙基鎂溶液反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝480mg，R＝70％)。
RMN1H(CDCl3)0.70(t，6H，J＝7.5Hz)，0.81～0.91(m，5H)，1.25～1.37(m，6H)，1.45～1.54(m，2H)，1.70～1.90(m，2H)，2.40～2.45(m，2H)，3.5(bs，1H)，3.69(bs，1H)，4.66(s，4H)，5.06(s，2H)，5.39(t，1H，J＝7.3Hz)，6.70～6.85(m，2H)，7.18～7.39(m，5H)。
實(shí)施例87(Z)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-壬-5-烯-2-醇用類似于實(shí)施例84(c)的方法，通過1g(1.6mmol)(Z)-5-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-辛-4-烯酸乙酯(用類似于實(shí)施例84(a～b)的方法制備)與5.4mL(16mmol)溴化甲基鎂溶液反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝516mg，R＝81％)。
RMN1H(CDCl3)0.84(t，3H，J＝7.4Hz)，1.06(s，6H)，1.28～1.47(m，4H)，1.84～1.90(m，2H)，2.26(t，2H，J＝6.7Hz)，3.5(s，2H)，4.69(s，4H)，5.08(s，2H)，5.38(t，1H)，6.70～6.85(m，2H)，7.18～7.40(m，5H)。
實(shí)施例88(Z)-8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-7-烯-3-醇a)6-(3-羥基苯基)-庚-5-烯酸乙酯通過加熱到130℃，在真空下干燥21.6g(48.7mmol)(4-羧丁基)-三苯基溴化鏻1小時(shí)，然后恢復(fù)到環(huán)境溫度，并溶解于300mL無水THF中。這時(shí)緩慢加入10.9g(97mmol)叔丁酸鉀在100mL THF中的溶液，然后攪拌此橘紅色混合物15分鐘。這時(shí)滴加6.3g(32.5mmol)1-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-1-乙酮在50mL THF中的溶液，反應(yīng)介質(zhì)攪拌15小時(shí)。在用飽和氯化銨溶液處理和用乙酸乙酯萃取后，干燥和蒸發(fā)有機(jī)相的溶劑，這時(shí)將殘?jiān)芙庥?0mL乙醇中，然后加入1mL硫酸。讓反應(yīng)介質(zhì)升溫回流并攪拌2小時(shí)。在用水處理后，用乙酸乙酯萃取介質(zhì)，然后合并有機(jī)相，干燥和減壓濃縮。在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯20-庚烷80洗脫)進(jìn)行色譜提純后，得到1g(12％)(Z)-6-(3-羥基苯基)-庚-5-烯酸乙酯和1.3g(16％)(E)-6-(3-羥基苯基)-庚-5-烯酸乙酯。
b)(Z)-6-{3-[3，4-二-(1-苯基-甲酰氧基甲基)]-苯基)-庚-5-烯酸乙酯將1g(4mmol)(Z)-6-(3-羥基苯基)-庚-5-烯酸乙酯溶解于20mLDMF中。加入180mg在油中的60％氫化鈉。攪拌反應(yīng)介質(zhì)直至停止脫出氣體為止，然后加入1.9g(4.4mmol)(3，4-二-苯甲酰氧基甲基)-芐基溴在100mL DMF中的溶液。將混合物攪拌14小時(shí)，在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行萃取，并傾析。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。在硅凝膠柱子上色譜提純(庚烷80-乙酸乙酯20)得到的殘?jiān)?m＝2.2g，R＝90％)。
c)(Z)-8-[3-(3，-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-7-烯-3-醇用類似于實(shí)施例84(c)的方法，通過2.2g(3.6mmol)(Z)-6-{3-[3，4-二-(1-苯基-甲酰氧基甲基)]-苯基)-庚-5-烯酸乙酯與9.7mL(29mmol)3M溴化乙基鎂溶液反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝1.1g，R＝74％)。
RMN1H(CDCl3)0.82(t，6H，J＝7.5Hz)，1.23～1.28(m，4H)，1.41(q，4H，J＝7.5Hz)，1.87～1.90(m，2H)，2.00(s，3H)，3.1(bs，2H)，4.75(s，2H)，4.76(s，2H)，5.09(s，2H)，5.42(t，1H，J＝5.9Hz)，6.76～6.88(m，3H)，7.22～7.43(m，4H)。
實(shí)施例89(E)-8-[3-(3，4-二羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-7-烯-3-醇a)4-羥甲基-鄰苯二甲酸二甲酯在環(huán)境溫度下將50g(260mmol)1，2，4-苯三酸酐溶解于800mL無水二氧己環(huán)中。然后借助滴液漏斗在大約1.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)滴加260mmol(1當(dāng)量)BH3.THF。保持?jǐn)嚢?2小時(shí)，然后將反應(yīng)介質(zhì)倒入含有600mL飽和氯化銨溶液和2L二氯甲烷的混合物中。在分離后，干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑。然后將得到的殘?jiān)芙庥?L乙醇中，在加入5mL硫酸后回流加熱。在回流18小時(shí)以后，將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到環(huán)境溫度，直接倒入水/乙醚(1L/2L)混合物中。在分離之后，重新用兩份乙醚(大約700mL)萃取水相，然后合并有機(jī)相并干燥，然后減壓濃縮。以80％的收率得到三酯-二酯/醇的混合物，含有65％的所需產(chǎn)物。
b)4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-鄰苯二甲酸二甲酯前面得到的混合物含有大約135mmol的所需產(chǎn)物，將其溶解于400mL無水DMF中。這時(shí)以單獨(dú)一份加入22.5g(150mmol)叔丁基二甲基氯硅烷。然后分三份加入總量為13.5g(195mmol)咪唑(輕微放熱)。反應(yīng)介質(zhì)攪拌36小時(shí)，然后減壓濃縮。這時(shí)將殘?jiān)芙庥?00mL乙醚中，然后過濾，除去形成的咪唑鹽酸鹽。用2份150mL乙醚清洗此鹽，然后干燥有機(jī)相并減壓濃縮。此時(shí)用色譜提純殘?jiān)占牡谝粋€(gè)產(chǎn)物(乙酸乙酯10-庚烷90洗脫)是所需的4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-鄰苯二甲酸二甲酯，收率87％，從原料酸計(jì)算的總收率是45％。
c)[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-羥甲基-苯基]-甲醇將75g(220mmol)在前面得到的二酯溶解于1L乙醚中，并在氮?dú)獾恼龎合吕鋮s到0℃。小心地加入4份5g(527mmol)LiAlH4，然后將混合物加熱到50℃。在攪拌1.5小時(shí)后，重新將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到0℃，然后相繼用20mL水、20mL 15％NaOH和60mL水處理。反應(yīng)介質(zhì)攪拌30分鐘，直至觀察到灰色的鋁鹽及其呈白色絮團(tuán)狀的沉淀完全消失。此時(shí)過濾介質(zhì)，在用三份乙酸乙酯(200mL)漂洗鹽之后，合并有機(jī)相、干燥并減壓濃縮，得到的產(chǎn)物收率為97％。
d)苯甲酸-2-苯甲酰氧基甲基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-芐基酯將60g(212mmol)上面得到的粗制二醇溶解于600mL無水THF中并冷卻到0℃。這時(shí)加入74mL(530mmol)三乙胺，然后加入52mL(448mmol)苯甲酰氯。然后以單獨(dú)一份加入500mg DMAP，在0℃下攪拌混合物30分鐘，然后在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)。這時(shí)過濾反應(yīng)介質(zhì)以除去沉淀的三乙銨鹽，用兩份200mL乙酸乙酯漂洗該鹽，然后減壓濃縮有機(jī)相混合物，再將其溶解于二氯甲烷中，用飽和氯化銨溶液漂洗，最后用一份水漂洗。在干燥后，減壓濃縮有機(jī)相，得到深黃色殘?jiān)?，原樣用在下面的步驟中。
e)苯甲酸-2-苯甲酰氧基甲基-4-羥甲基-芐基酯將前面得到的殘?jiān)芙庥?00mL乙酸乙酯中，以單獨(dú)一份加入220mL 1M四丁基氟化銨/THF溶液。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)介質(zhì)倒入一個(gè)裝有1L飽和氯化銨的傾析安瓿中。分離以后，重新用500mL乙酸乙酯萃取水相，然后收集有機(jī)相，干燥和蒸發(fā)。用色譜(乙酸乙酯30-庚烷70)提純殘?jiān)玫桨咨腆w(熔點(diǎn)＝91～93℃)。
f)(3，4-二-苯甲酰氧基甲基)-芐基溴將65g(172mmol)前面的醇溶解于350mL二氯甲烷中，加入67.7g(202mmol)四溴化碳。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到0℃，然后滴加53g(202mmol)三苯基膦在250mL二氯甲烷中的溶液。這時(shí)將反應(yīng)介質(zhì)加熱到環(huán)境溫度，然后攪拌2小時(shí)。用500mL水處理介質(zhì)，然后用二氯甲烷萃取。在干燥和減壓濃縮有機(jī)相后，用色譜(二氯甲烷-乙酸乙酯洗脫)提純產(chǎn)物，得到白色固體(熔點(diǎn)＝83℃)，收率93％。
g)(E)-6-{3-[3，4-(1-苯基-甲酰氧基甲基)]-苯基}-庚-5-烯酸乙酯將500mg(2mmol)(E)-6-(3-羥基苯基)-庚-5-烯酸乙酯(在實(shí)施例88(a)中得到)溶解于20mL DMF中，加入90mgNaH(60％的油懸浮液)。攪拌反應(yīng)介質(zhì)直至停止脫氣，然后加入950mg(2.2mmol)(3，4-二-苯甲酰氧基甲基)-芐基溴(前面得到)在50mL DMF中的溶液。攪拌混合物14小時(shí)，在水和乙酸乙酯之間萃取，傾析。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯20-庚烷80)色譜提純得到的殘?jiān)?m＝1.1g，R＝90％)。
h)(E)-8-[3-(3，4-二羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-7-烯-3-醇用類似于實(shí)施例84(c)的方法，通過1.1g(1.8mmol)(E)-6-{3-[3，4-(1-苯基-甲酰氧基甲基)]-苯基}-庚-5-烯酸乙酯與4.8mL(14.5mmol)3M溴化乙基鎂溶液反應(yīng)，得到無色油狀物(m＝470mg，R＝64％)。
RMN1H(CDCl3)0.86(t，6H，J＝7.5Hz)，1.38～1.57(m，8H)，2.00(s，3H)，2.16～2.22(m，2H)，2.8(bs，2H)，4.76(s，2H)，4.77(s，2H)，5.08(s，2H)，5.76(t，1H，J＝7.2Hz)，6.81～6.85(m，1H)，6.97～7.00(m，2H)，7.22(t，1H，J＝8.2Hz)，7.39(s，2H)，7.45(s，1H)。
實(shí)施例908-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-3-醇a)6-(3-羥基苯基)-庚酸乙酯用類似于實(shí)施例64(b)的方法，由6-(3-羥基苯基)-庚-5-烯酸乙酯得到油狀的6-(3-羥基苯基)-庚酸乙酯。
b)6-{3[3，4-二-(1-苯基-甲酰氧基甲基)]-苯基}-庚酸乙酯用類似于實(shí)施例89(a)的方法，通過6-(3-羥基苯基)-庚酸乙酯與(3，4-二-苯甲酰氧基甲基)芐基溴反應(yīng)，得到油狀物6-{3[3，4-二-(1-苯基-甲酰氧基甲基)]-苯基}-庚酸乙酯。
b)8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-3-醇用類似于實(shí)施例84(c)的方法，通過將4.5mL(1.6mmol)3.0M溴化乙基鎂溶液加入到1g(1.6mmol)6-{3[3，4-二-(1-苯基-甲酰氧基甲基)]-苯基}-庚酸乙酯中，得到無色油狀物(m＝490mg，R＝66％)。
RMN1H(CDCl3)0.82(t，6H，J＝7.5Hz)，1.14～1.33(m，9H)，1.42(q，4H，J＝7.5Hz)，1.46～1.62(m，2H)，2.64(m，1H)，3.08(bs，2H)，4.73(s，2H)，4.74(s，2H)，5.30(s，2H)，6.77～6.80(m，3H)，7.20(t，1H，J＝8.2Hz)，7.37(s，2H)，7.42(s，1H)。
實(shí)施例91(4E，6E)-7-[5-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇a)5-甲氧基甲氧基-2-甲氧基苯甲醛在9.6g(63mmol)5-羥基-2-甲氧基苯甲醛在150mL DMF中的溶液里加入3g(7.6mmol)NaH(在油中60％)并攪拌直至停止脫氣。然后加入5.3mL(70mmol)甲氧基甲基氯并在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。在常規(guī)處理和用硅凝膠色譜提純后得到12.3g(100％)的所需產(chǎn)物。
b)3-(5-甲氧基甲氧基-2-甲氧基苯基)-3-丙醇將12.3g(63mmol)前面的產(chǎn)物的THF溶液與31mL(93mmol)3M溴化乙基鎂溶液反應(yīng)。在攪拌1小時(shí)和常規(guī)處理后。在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯20-庚烷80)色譜提純殘?jiān)?。得?3.2g(92％)3-(5-甲氧基甲氧基-2-甲氧基苯基)-3-丙醇。
c)3-(5-甲氧基甲氧基-2-甲氧基苯基)-3-丙酮將4.04mL(43.3mmol)草酰氯溶解于150mL二氯甲烷，然后將混合物冷卻到-78℃。此時(shí)緩慢加入6.58mL(92.7mmol)DMSO在20mL二氯甲烷中的溶液。當(dāng)溶液完成了脫氣(大約15分鐘后)時(shí)，滴加5.3g(23.1mmol)3-(5-甲氧基甲氧基-2-甲氧基苯基)-3-丙醇和3.3mL(23mmol)三乙胺在50mL二氯甲烷中的溶液。20分鐘后，加入22.5mL(162mmol)三乙胺，然后將反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度并攪拌1小時(shí)。這時(shí)用飽和氯化銨溶液處理介質(zhì)然后用乙醚萃取。用水洗滌、干燥并減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯20-庚烷80)色譜提純殘?jiān)厥?.2g(100％)所需的酮類。
d)5-(5-羥基-2-甲氧基苯基)-庚-2，4-二烯酸乙酯用類似于實(shí)施例63(c)的方法，通過3.9g(17mmol)3-(5-甲氧基甲氧基-2-甲氧基苯基)-3-丙酮與8.7g(34.8mmol)4-二乙基膦基巴豆酸乙酯反應(yīng)，得到5-(5-甲氧基甲氧基-2-甲氧基苯基)-庚-2，4-二烯酸乙酯，將其與濃硫酸在800mg乙醇中轉(zhuǎn)化為5-(5-羥基-2-甲氧基苯基)-庚-2，4-二烯酸乙酯(17％)。
e)(4E，6E)-7-(5-羥基-2-甲氧基苯基)-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇用類似于實(shí)施例82(a)的方法，由520g(1.9mmol)5-(5-羥基-2-甲氧基苯基)-庚-2，4-二烯酸乙酯得到350mg(64％)油狀(4E，6E)-7-(5-羥基-2-甲氧基苯基)-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇。
f)(4E，6E)-7-[5-(3，4-二-苯甲酰氧基甲基-芐氧基)-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇用類似于實(shí)施例89(g)的方法，通過350mg(1.2mmol)前面的產(chǎn)物與630mg(1.44mmol)(3，4-二-苯甲酰氧基甲基)-芐基溴反應(yīng)，得到581mg(75％)的所需產(chǎn)物。
g)(4E，6E)-7-[5-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇將581mg(0.89mmol)7-[5-(3，4-二-苯甲酰氧基甲基-芐氧基)-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇溶解于20mL 2％碳酸鉀在甲醇中的溶液里，然后攪拌反應(yīng)介質(zhì)5小時(shí)。在用飽和氯化銨溶液處理后，用乙酸乙酯萃取，收集、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?，得到黃色油狀物(m＝284mg，R＝72％)。
RMN1H(CDCl3)0.80(t，6H，J＝7.6Hz)，0.97(t，3H，J＝7.4Hz)，1.47(q，4H，J＝7.6Hz)，2.41(q，2H，J＝7.4Hz)，3.25(bs，1H)，3.35(bs，1H)，3.73(s，3H)，4.71(s，4H)，5.05(s，2H)，5.60(d，1H，J＝15.3Hz)，5.94(dd，1H，J1＝15.3Hz，J2＝10.7Hz)，6.14(d，1H，J＝10.7Hz)，6.67～6.88(m，3H)，7.34～7.56(m，3H)。
實(shí)施例92
(4E，6E)-7-[5-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-2-甲基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇用類似于實(shí)施例91的方法，由5-羥基-2-甲基苯甲醛得到透明油狀物(4E，6E)-7-[5-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-2-甲基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇。
RMN1H(CDCl3)0.83～0.97(m，9H)，1.60(q，4H，J＝7.6Hz)，2.20(s，3H)，2.49(q，2H，J＝7.4Hz)，2.83(bs，2H)，3.10(bs，1H)，4.75(s，4H)，5.03(s，2H)，5.65(d，1H，J＝15.3Hz)，5.87(d，1H，J＝11Hz)，6.58(dd，1H，J1＝15.3Hz，J2＝11Hz)，6.74～6.81(m，2H)，7.06～7.09(m，1H)，7.36～7.43(m，3H)。
實(shí)施例93(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-5-甲氧基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇。
用類似于實(shí)施例91(c～g)的方法，由(3-甲氧基-5-甲氧基甲氧基苯基)乙酮得到透明油狀物(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-5-甲氧基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇。
RMN1H(CDCl3)0.87(t，6H，J＝7.6Hz)，1.60(q，4H，J＝7.6Hz)，2.16(m，3H)，2.88(bs，2H)，3.80(s，3H)，4.76(s，2H)，4.77(s，2H)，5.05(s，2H)，5.78(d，1H，J＝15Hz)，6.44～6.68(m，5H)，7.33～7.45(m，3H)。
實(shí)施例94(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇用類似于實(shí)施例91的方法，由3-羥基-2-甲氧基苯甲醛得到透明油狀物(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇RMN1H(CDCl3)0.90～1.01(m，9H)，1.61(q，4H，J＝7.6Hz)，2.66(q，2H，J＝7.6Hz)，2.75(bs，2H)，3.79(s，3H)，4.78(s，4H)，5.12(s，2H)，5.68(d，1H，J＝15.3Hz)，6.09(d，1H，J＝11Hz)，6.62(dd，1H，J1＝15.3Hz，J2＝11Hz)，6.77～6.96(m，3H)，7.40～7.46(m，3H)。
實(shí)施例95(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-4-甲基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇用類似于實(shí)施例91(c～g)的方法，由(3-甲氧基甲氧基-4-甲基苯基)乙酮得到透明油狀物(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-4-甲基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇RMN1H(CDCl3)0.90(t，6H，J＝7.5Hz)，1.49(bs，1H)，1.60(q，4H，J＝7.5Hz)，2.04(s，3H)，2.26(s，3H)，3.08(bs，2H)，4.73(s，2H)，4.74(s，2H)，5.09(s，2H)，5.76(d，1H，J＝15Hz)，6.41(d，1H，J＝10.9Hz)，6.62(dd，1H，J1＝15Hz，J2＝10.9Hz)，6.96～6.99(m，2H)，7.11(d，1H，J＝8.0Hz)，7.35～7.45(m，3H)。
實(shí)施例961-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]乙酮0-(2-羥基-2-甲基-丙基)肟a)1-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-乙酮肟將360mg(2mmol)1-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-乙酮溶解于30mL無水乙醇中。加入417mg(6mmol)羥基胺鹽酸鹽，然后加入6mL 1N的氫氧化鈉溶液。將混合物加熱回流2小時(shí)，然后減壓濃縮反應(yīng)介質(zhì)，將殘?jiān)芙庥谝颐押吐然@溶液的混合物。在用乙醚萃取后，分離、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?。得到黃色油狀物(m＝342mg，R＝88％)。
b)1-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-乙酮O-(2-羥基-2-甲基-丙基)肟將330mg(1.7mmol)1-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-乙酮肟溶解于10mL無水THF中。這時(shí)加入180mg(1.87mmol)叔丁酸鈉，將混合物攪拌1小時(shí)。這時(shí)加入690ml(7.6mmol)環(huán)氧異丁烷，回流加熱混合物15小時(shí)。在用水處理后，用乙醚萃取反應(yīng)介質(zhì)，然后分離、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?。得到黃色油狀物(m＝215mg，R＝48)。
c)1-(3-羥基-苯基)-乙酮O-(2-羥基-2-甲基-丙基)肟將210mg(0.78mmol)1-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-乙酮O-(2-羥基-2-甲基-丙基)肟溶解于10mL甲醇。加入200ml硫酸，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)18小時(shí)。在用水處理后，用乙醚萃取，分離、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?。得到淡黃色油狀物(m＝175mg，R＝100％)。
d)1-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]乙酮O-(2-羥基-2-甲基-丙基)肟用類似于實(shí)施例84(b)和91(b)的方法，由170mg(0.76mmol)1-(3-羥基-苯基)-乙酮O-(2-羥基-2-甲基-丙基)肟，得到197mg 74％呈無色油狀物的1-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]乙酮O-(2-羥基-2-甲基-丙基)肟。
RMN1H(CDCl3)1.22(s，6H)，2.23(s，3H)，3.44(bt，1H)，3.58(s，1H)，4.71(t，4H，J＝5.6Hz)，5.15(s，2H)，6.99～7.15(m，3H)，7.25～7.39(m，4H)。
實(shí)施例971-{1-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-丙氧基}-3-乙基-戊-3-醇a)1-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-丙-1-醇將11.6g(69.8mmol)3-甲氧基甲氧基苯甲醛溶解于40mL無水THF中，將混合物冷卻到0℃，然后加入到139mmol溴化乙基鎂在100mL乙醚中的溶液里。將反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度，然后攪拌4小時(shí)。在用氯化銨溶液處理后，用乙醚萃取，分離、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?，得到黃色油狀物(m＝12.9g，R＝94％)。
b)3-[1-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-丙氧基]丙酸乙酯將2.9g(9.8mmol)1-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-丙-1-醇和4.24mL(39mmol)丙烯酸乙酯溶解于10mL無水THF中，將此溶液加入到保持在0℃的390mg(9.8mmol)60％氫化鈉在5mL THF中的溶液里。將反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度，然后攪拌48小時(shí)。此時(shí)用氯化銨溶液處理介質(zhì)，用乙酸乙酯萃取。分離、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上(庚烷洗脫)色譜提純殘?jiān)?，得到黃色油狀物(m＝700mg，R＝24％)。
c)3-[1-(3-羥基-苯基)-丙氧基]-丙酸乙酯將1.09g(36.8mmol)3-[1-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-丙氧基]丙酸乙酯溶解于30mL乙醇中。此時(shí)加入500L硫酸，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)15分鐘。在水解和用乙酸乙酯萃取后，分離、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)玫近S色油狀物(m＝520mg，R＝56％)。
d)1-{1-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-丙氧基}-3-乙基-戊-3-醇用類似于實(shí)施例84(b、c)的方法，將520mg(2.06mmol)3-[1-(3-羥基-苯基)-丙氧基]-丙酸乙酯轉(zhuǎn)化為淡黃色油狀物的1-{1-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-丙氧基}-3-乙基-戊-3-醇(m＝260mg，R＝30％)。
RMN1H(CDCl3)0.64～0.74(m，9H)，1.24～1.42(m，4H)，1.47～1.63(m，4H)，3.16(bs，3H)，3.32～3.38(m，2H)，3.90～4.00(m，1H)，4.59(s，2H)，4.60(s，2H)，4.94(s，2H)，6.69～6.78(m，3H)，7.08～7.29(m，4H)。
實(shí)施例98(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-壬-6-烯-3-醇a)(E)-5-(3-溴苯基)-庚-4-烯酸甲酯通過在130℃下加熱將19.3g(44.9mmol)(3-羧丙基)-三苯基鏻真空干燥，然后恢復(fù)到環(huán)境溫度并溶解于200mL無水THF中。這時(shí)緩慢加入10.1g(89.8mmol)叔丁酸鉀在100mL THF中的溶液里，然后攪拌此橘紅色混合物15分鐘。這時(shí)滴加6.4g(29.9mmol)1-(3-溴苯基)丙烷在100mL THF中的溶液，攪拌反應(yīng)介質(zhì)15小時(shí)。在用飽和氯化銨溶液處理和用乙酸乙酯萃取后，干燥和蒸發(fā)有機(jī)相的溶劑，在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?。得到黃色油狀物(m＝6.2g，R＝74％)。此時(shí)將此產(chǎn)物溶解于100mL甲醇中，然后加入2mL硫酸。升溫回流反應(yīng)介質(zhì)，攪拌2小時(shí)。在用水處理后，用乙酸乙酯萃取介質(zhì)，然后合并、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯5-庚烷95洗脫)色譜提純殘?jiān)蟮玫近S色油狀物的順式異構(gòu)體(m＝6.5g，總R＝74％)。
b)(E)-7-(3-溴苯基)-3-乙基-壬-6-烯-3-醇將6.49g(21.8mmol)(E)-5-(3-溴苯基)-庚-4-烯酸乙酯溶解于100mL乙醚中。此時(shí)滴加29mL(87mmol)3.0M溴化乙基鎂溶液，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)。在用飽和氯化銨溶液處理和用乙醚萃取后，干燥和蒸發(fā)有機(jī)相的溶劑，在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?，得到無色油狀物(m＝6.79g，R＝97％)。
c)[(E)-5-(3-溴苯基)-1，1-二乙基-庚-4-烯氧基]-三乙基硅烷將6.79g(20.9mmol)(E)-7-(3-溴苯基)-3-乙基-壬-6-烯-3-醇溶解于100mL二氯甲烷中。加入75mg(0.6mmol)4-二甲基氨基吡啶和14.5mL(104mmol)三乙胺，將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到0℃。滴加11.8mL(52mmol)三乙基甲硅基三氟甲磺酸酯。添加后讓反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度，然后用水處理和用二氯甲烷萃取。在干燥和減壓濃縮有機(jī)相后，在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?，得到黃色油狀物(m＝9.1g，R＝99％)。
d)[3-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基-庚-1-烯基)-苯基]-甲醇將9.1g(20.5mmol)[(E)-5-(3-溴苯基)-1，1-二乙基-庚-4-烯氧基]-三乙基硅烷溶解于130mL無水THF中，然后將混合物冷卻到-78℃。這時(shí)加入9.18mL(23mmol)2.5M丁基鋰溶液，然后攪拌反應(yīng)介質(zhì)15分鐘。此時(shí)加入1.78mL(23mmol)無水DMF，然后將反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度并攪拌1小時(shí)。在用飽和氯化銨溶液處理和用乙酸乙酯萃取后，合并、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。此時(shí)將含有所需((E)-5-乙基-1-乙基-5-三乙基硅烷氧基-庚-1-烯基)-苯-2-甲醛的殘?jiān)芙庥?00mL無水甲醇中，然后分兩份加入760mg(20mmol)硼氫化鈉。在攪拌10分鐘后，用氯化銨溶液處理介質(zhì)，并用乙醚萃取。分離、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上色譜提純后，得到黃色油狀物(m＝2g，R＝25％)。
e)4-[3-((E)-1，5-二乙基-三乙基硅烷氧基-庚-1-烯基)-苯基甲氧基]-鄰苯二甲酸二甲酯將300mg(0.77mmol)[3-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基-庚-1-烯基)-苯基]-甲醇溶解于20mL二氯甲烷中，并冷卻到0℃。加入0.16mL(1.1mmol)三乙胺，再加入65mL(0.85mmol)甲磺酰氯。在攪拌20分鐘后，用飽和氯化銨溶液處理反應(yīng)介質(zhì)并用二氯甲烷萃取。分離、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。將得到的殘?jiān)芙庥?0mL 2-丁酮中，加入244mg(1.16mmol)4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯、160mg(1.16mmol)碳酸鉀和10mg碘化鈉。加熱回流該混合物6小時(shí)，然后重新冷卻并過濾。減壓濃縮過濾液，然后在硅凝膠柱子上進(jìn)行色譜提純，得到黃色油狀物(m＝355g，R＝79％)。
f){4-[3-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基-庚-1-烯基)-苯氧基甲基]-2-羥甲基苯基}-甲醇將1.28g(2.2mmol)4-[3-((E)-1，5-二乙基-5-羥基-庚-1-烯基)-苯基甲氧基]-鄰苯二甲酸二甲酯溶解于40mL無水乙醚中。加入200mg(5.3mmol)雙氫化鋰鋁，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)30分鐘。此時(shí)緩慢加入200L水、200L 15％NaOH和600L水并過濾介質(zhì)。減壓濃縮過濾液，然后在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯70-庚烷30)進(jìn)行色譜提純后，得到無色油狀物(m＝1.03mg，R＝89％)。
g)(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-壬-6-烯-3-醇將1.03g(1.96mmol){4-[3-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基-庚-1-烯基)-苯氧基甲基]-2-羥甲基苯基}-甲醇溶解于30mL THF中。加入3.9mL(3.9mmol)四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M溶液)，在60℃下加熱反應(yīng)介質(zhì)3小時(shí)。在用氯化銨溶液處理和用乙酸乙酯萃取后，分離、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?，得到無色油狀物(m＝198mg，R＝24％)。
RMN1H(CDCl3)0.69(t，6H，J＝7.6Hz)，0.91(t，3H，J＝7.5Hz)，1.40～1.50(m，6H)，2.14(q，2H，J＝7.6Hz)，2.45(q，2H，J＝7.5Hz)，2.8(bs，1H)，3.15(bs，1H)，4.59(s，2H)，4.61(s，2H)，4.99(s，2H)，5.57(t，1H，J＝7.3Hz)，6.79～6.95(m，2H)，7.10～7.31(m，5H)。
實(shí)施例99(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐基磺?；?-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇a)(E)-5-(3-二甲基-氨基甲?；酋；?苯基)-己-4-烯酸讓4g(17.9mmol)二甲基-硫代氨基甲酸S-(3-乙?；交?酯按在實(shí)施例98(a)中所述相同的條件進(jìn)行處理，在硅凝膠柱子上進(jìn)行色譜提純后，得到粘稠油狀物的酸(m＝3g，R＝56％)。
b)(E)-5-{3-[3-(4-甲氧基羰基-1-甲基-丁-1-烯基)-苯基二磺?；鵠-苯基}-己-4-烯酸甲酯將1.5g(E)-5-(3-二甲基-氨基甲酰基磺?；?苯基)-己-4-烯酸溶解于30mL水和乙醇1∶1的混合物中。加入400mg NaOH，將反應(yīng)介質(zhì)加熱回流18小時(shí)。此時(shí)用1N鹽酸溶液處理介質(zhì)，然后用乙酸乙酯萃取。分離、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。此時(shí)將殘?jiān)芙庥?0mL甲醇中，加入1mL硫酸?；亓鲾嚢璺磻?yīng)介質(zhì)15小時(shí)，然后重新冷卻并用水處理。在用乙酸乙酯萃取后，干燥和濃縮有機(jī)相，在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?，得到黃色油狀物(m＝360mg，R＝30％)。
c)(E)-5-[3-(3，4-二-羥甲基-芐基磺?；?-苯基]-己-4-烯酸甲酯將200mg(0.4mmol)(E)-5-{3-[3-(4-甲氧基羰基-1-甲基-丁-1-烯基)-苯基二磺?；鵠-苯基}-己-4-烯酸甲酯和370mg(0.84mmol)4-溴甲基-鄰苯二甲酸二甲酯溶解于10mL二氯甲烷中。此時(shí)加入140mg(2.1mmol)鋅粉，再加入100L醋酸。此時(shí)在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)24小時(shí)，然后用水處理及用二氯甲烷萃取。分離、干燥和減壓濃縮有機(jī)相，在硅凝膠柱子上進(jìn)行色譜提純后，得到黃色油狀物(m＝100mg，R＝40％)。
d)(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐基磺?；?-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇用類似于實(shí)施例84(c)的方法，用1mL(2mmol)氯化乙基鎂溶液處理140mg(0.24mmol)(E)-5-[3-(3，4-二-羥甲基-芐基磺酰基)-苯基]-己-4-烯酸甲酯，在硅凝膠柱子上進(jìn)行提純后，得到無色油狀物(m＝70mg，R＝70％)。
RMN1H(DMSO)0.84(t，6H，J＝7.3Hz)，1.37～1.48(m，6H)，1.98(s，3H)，2.14～2.19(m，2H)，3.94(s，1H)，4.28(s，2H)，4.53(t，4H，J＝5.2Hz)，5.08(t，1H，J＝5.2Hz)，5.14(t，1H，J＝5.2Hz)，5.83(t，1H)，7.20～7.48(m，7H)。
實(shí)施例100(E)-7-{3-[(3，4-二-羥甲基-芐基)-甲基氨基]-苯基}-3-乙基-辛-6-烯-3-醇a)4-({甲氧基羰基-[3-(2-甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-2-基)-苯基]-氨基}-甲基)-鄰苯二甲酸二甲酯將4g(22.3mmol)3-(2-甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-2-基)-苯基胺溶解于30mL無水甲苯中。將1.85mL(24mmol)氯甲酸甲酯和1.57g(24mmol)鋅粉懸浮在30mL甲苯中并在環(huán)境溫度下攪拌。
此時(shí)通過插管滴加進(jìn)前面制備的溶液，然后攪拌反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)。此時(shí)過濾反應(yīng)介質(zhì)，用乙酸乙酯清洗固體殘?jiān)?。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，然后干燥和減壓濃縮。將殘?jiān)芙庥?0mL無水DMF中，將混合物冷卻到0℃，此時(shí)加入1.04g(24mmol)氫化鈉，繼續(xù)攪拌30分鐘。此時(shí)加入26mmol 4-溴甲基鄰苯二甲酸二甲酯在10mLDMF中的溶液，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時(shí)，然后用飽和氯化銨溶液處理和用乙醚萃取。分離、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上經(jīng)色譜提純殘?jiān)玫近S色油狀物(m＝6.5g，R＝67％)。
b)1-{3-[(3，4-二-羥甲基-芐基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酮將6.5g(14.6mmol)4-({甲氧基羰基-[3-(2-甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-2-基)-苯基]-氨基}-甲基)-鄰苯二甲酸二甲酯溶解于200mL無水THF中，將混合物冷卻到0℃。分三份加入2.8g(74mmol)雙氫化鋰鋁，加熱回流混合物4小時(shí)。在冷卻后，依次用2.8mL水、2.8mL 15％NaOH和8.4mL水處理反應(yīng)介質(zhì)。用200mL乙醚稀釋反應(yīng)介質(zhì)，攪拌1小時(shí)然后過濾。減壓蒸發(fā)過濾液并將殘?jiān)芙庥?00mL甲醇中。加入5g二氧化硅凝膠以及100L硫酸，攪拌反應(yīng)介質(zhì)24小時(shí)，然后過濾，用0.5M NaOH溶液漂洗。干燥和減壓濃縮有機(jī)相。得到無色油狀物(m＝3.98mg，R＝91％)。
c)1-(3-{[3，4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-芐基]-甲基-氨基}-苯基)-乙酮將3.89g(13mmol)1-{3-[(3，4-二-羥甲基-芐基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酮溶解于20mL無水DMF中。加入4.7g(31mmol)叔丁基二甲基氯硅烷，然后加入2.48g(36.4mmol)咪唑。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)4小時(shí)，然后用100mL乙醚稀釋和過濾。用氯化銨溶液洗滌過濾液，然后用水洗滌，干燥并減壓濃縮有機(jī)相，在硅凝膠柱子上經(jīng)色譜提純殘?jiān)?，得到很粘稠的無色油狀物(m＝5.83g，R＝85％)。
d)(E)-5-{3-[(3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-芐基)-甲基-氨基]-苯基}-己-4-烯酸在130℃下真空干燥2.85g(6.6mmol)(3-羧丙基)-三苯基溴化鏻1小時(shí)，然后將其溶解于50mL無水THF中。加入1.48g(13.3mmol)叔丁酸鉀，將此橘紅色混合物攪拌15分鐘。
將1g(1.9mmol)1-(3-{[3，4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-芐基]-甲基-氨基}-苯基)-乙酮溶解于10mL THF中，將其滴加到前面的懸浮液中。此時(shí)攪拌介質(zhì)5小時(shí)，然后用1N的鹽酸處理，并用乙醚萃取。干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?，得到無色油狀物(m＝570mg，R＝49％)。
e)(E)-7-{3-[(3，4-二-羥甲基-芐基)-甲基氨基]-苯基}-3-乙基-辛-6-烯-3-醇將550mg(0.9mmol)(E)-5-{3-[(3，4-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-芐基)-甲基-氨基]-苯基}-己-4-烯酸溶解于20mL無水甲醇中，然后加入0.5mL硫酸，回流加熱混合物24小時(shí)。此時(shí)用水處理反應(yīng)介質(zhì)，用二氯甲烷萃取。干燥然后減壓濃縮有機(jī)相。將殘?jiān)芙庥?0mL THF中，用1.5mL(4.5mmol)溴化乙基鎂溶液處理。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)，然后用氯化銨溶液處理和用乙酸乙酯萃取。干燥和減壓濃縮有機(jī)相，在硅凝膠柱子上經(jīng)色譜提純殘?jiān)?，得到無色油狀物(m＝277mg，R＝71％)。
RMN1H(DMSO)0.66(t，6H，J＝7.3Hz)，1.19～1.28(m，6H)，1.76(s，3H)，1.90～2.00(m，2H)，3.21(s，3H)，4.09(d，2H，J＝5.7Hz)，4.37(t，4H，J＝5.2Hz)，4.88(t，1H，J＝5.2Hz)，4.94(t，1H，J＝5.2Hz)，5.60(t，1H)，6.05(t，1H)，6.30(d，1H)，6.48(d，1H)，6.55(s，1H)，6.81(t，1H)，7.08(d，1H)，7.16(d，1H)，7.27(s，1H)。
實(shí)施例101(E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-6-甲基-庚-4-烯-3-醇a)2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯將10g(35.6mmol)[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙酸甲酯溶解于200mL無水THF中。此時(shí)加入35.6mL 2.0M二異丙基氨基鋰溶液，然后攪拌介質(zhì)30分鐘。加入8.9mL(142mmol)甲基碘，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)40小時(shí)。在用氯化銨溶液處理后，然后用乙醚萃取，分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥和減壓濃縮，得到無色油狀物(m＝10.8g，R＝98％)。
b)2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-甲基-丙-1-醇將10.8g(35mmol)2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯溶解于150mL無水THF中。分四份各加入500mg(52.5mmol)雙氫化鋰鋁，在環(huán)境溫度下攪拌介質(zhì)3小時(shí)。在相繼用2mL水、2mL 15％NaOH和6mL水處理后，加入200mL乙醚稀釋反應(yīng)介質(zhì)，然后過濾并減壓濃縮過濾液。得到無色油狀物(m＝9.7g，R＝99％)。
c)(E)-4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯將4.04mL(43.3mmol)草酰氯溶解于150mL二氯甲烷中，然后將混合物冷卻到-78℃。此時(shí)緩慢加入6.58mL(92.7mmol)DMSO在20mL二氯甲烷中的溶液。當(dāng)完成脫氣時(shí)(大約15分鐘后)，滴加6.5g(23.1mmol)2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-甲基-丙-1-醇和3.3mL(23mmol)三乙胺在50mL二氯甲烷中的溶液。20分鐘以后，加入22.5mL(162mmol)三乙胺，然后將反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度，并攪拌1小時(shí)。此時(shí)用飽和氯化銨溶液處理介質(zhì)，然后用乙醚萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥和減壓濃縮。然后將得到的殘?jiān)芙庥?00mL無水THF。
在另一個(gè)燒瓶中，將9.2mL(46.3mmol)三乙基膦酰基乙酸酯溶解于100mL無水THF中，然后將混合物冷卻到0℃。此時(shí)加入22mL(44mmol)2.0M二異丙基氨基鋰溶液，在0℃下攪拌介質(zhì)30分鐘。這時(shí)借助于插管加入前面制備的溶液，讓反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度，然后攪拌15小時(shí)。在用飽和氯化銨溶液處理和然后用乙醚萃取后，分離、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?，得到無色油狀物(m＝6.28g，R＝78％)。
d)(E)-4-(3-羥基-苯基)-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯將400mg(1.14mmol)(E)-4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯溶解于20mL無水THF中，然后加入1.5mL(1.5mmol)的四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M溶液)。立即減壓濃縮反應(yīng)介質(zhì)并用色譜提純。得到無色油狀物(m＝262mg，R＝98％)。
e)(E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-6-甲基-庚-4-烯-3-醇用類似于實(shí)施例84(b、c)的方法，從262mg(1.12mmol)(E)-4-(3-羥基-苯基)-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯得到無色油狀物的(E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-6-甲基-庚-4-烯-3-醇(m＝355mg，R＝79％)。
RMN1H(DMSO)0.71(t，6H，J＝7.3Hz)，1.25(s，6H)，1.36(q，4H，J＝7.3Hz)，4.03(s，1H)，4.47(t，4H，J＝4.7Hz)，4.96(s，2H)，5.02(t，1H，J＝4.7Hz)，5.06(t，1H，J＝4.7Hz)，5.23(d，1H，J＝15.9Hz)，5.64(d，1H，J＝15.9Hz)，6.72～6.87(m，3H)，7.13(t，1H，J＝7.8Hz)，7.22(d，1H，7.7Hz)，7.31(d，1H，J＝7.7Hz)，7.40(s，1H)。
實(shí)施例1027-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-7-甲基-辛-3-醇a)4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-4-甲基-戊-1-醇將6.15g(17.6mmol)(E)-4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯(實(shí)施例101(c))溶解于150mL無水甲醇中，將混合物冷卻到0℃。加入1.28g(52.8mmol)鎂屑，在0℃下攪拌反應(yīng)介質(zhì)4小時(shí)。在用飽和氯化銨溶液處理和用乙酸乙酯萃取后，分離、干燥和減壓濃縮有機(jī)相。這時(shí)將殘?jiān)芙庥?00mL無水THF中，加入1g(26.4mmol)雙氫化鋰鋁。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，相繼用1mL水、1mL 15％NaOH和3mL水處理介質(zhì)，加入150mL乙醚進(jìn)行稀釋。在過濾后，減壓濃縮過濾液，得到無色油狀物(m＝3.8g，R＝70％)。
b)叔丁基-[3-(4-[1，3]二亞噻烷-2-基-1，1-二甲基-丁基)-苯氧基]-二甲基-硅烷將1.94mL(22.2mmol)草酰氯溶解于100mL二氯甲烷中，然后將混合物冷卻到-78℃。緩慢加入3.15mL(44.4mmol)DMSO在10mL二氯甲烷中的溶液。當(dāng)完成脫氣時(shí)(大約15分鐘后)滴加3.43g(11.1mmol)4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-4-甲基-戊-1-醇和1.6mL(11.1mmol)三乙胺在50mL二氯甲烷中的溶液。20分鐘以后，加入10.8mL(77.7mmol)三乙胺，然后讓反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度并攪拌1小時(shí)。這時(shí)用飽和氯化銨溶液處理介質(zhì)，然后用乙醚萃取。用兩份氯化銨，然后用水洗滌有機(jī)相，干燥并減壓濃縮。然后將此殘?jiān)芙庥?00mL無水THF中。
在另一個(gè)燒瓶中，將2.31mL(12.2mmol)2-三甲基甲硅基-1，3-二噻烷溶解于50mL無水THF中，并將混合物冷卻到-78℃。加入4.88mL(12.2mmol)2.5M丁基鋰溶液。在-78℃下攪拌反應(yīng)介質(zhì)30分鐘，然后滴加在前面制備的溶液。再在-78℃下攪拌此介質(zhì)4小時(shí)，然后讓其恢復(fù)到環(huán)境溫度，再用氯化銨溶液處理。在用乙醚萃取后，收集有機(jī)相、干燥和減壓濃縮。在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)玫近S色油狀物(m＝3.54g，R＝78％)。
c)5-(3-羥基-苯基)-5-甲基-己酸甲酯將3.4g(8.4mmol)叔丁基-[3-(4-[1，3]二亞噻烷-2-基-1，1-二甲基-丁基)-苯氧基]-二甲基-硅烷溶解于200mL乙腈和50mL水中。加入2.1g(21mmol)碳酸鈣，然后加入5g(18.5mmol)二氯化汞。在環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)以后，用氯化銨飽和溶液處理反應(yīng)介質(zhì)，然后用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)相，然后用1N的鹽酸溶液和用水洗滌，最后干燥和減壓濃縮。將殘?jiān)芙庥?50mL甲醇中，加入2mL硫酸。加熱回流反應(yīng)介質(zhì)15小時(shí)，然后用水處理和用乙醚萃取。有機(jī)相進(jìn)行收集、干燥和減壓濃縮，在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)?，得到無色油狀物(m＝1.1g，R＝56％)。
d)7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-7-甲基-辛-3-醇用類似于實(shí)施例101(e)的方法，將1g(4.2mmol)5-(3-羥基-苯基)-5-甲基-己酸甲酯轉(zhuǎn)化為白色固態(tài)晶體的7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-7-甲基-辛-3-醇(熔點(diǎn)＝88～89℃，m＝700mg，R＝40％)。
RMN1H(DMSO)0.50(t，6H，J＝7.3Hz)，0.78～0.84(m，2H)，0.96～1.07(m，12H)，1.30～1.36(m，2H)，3.50(s，1H)，4.35(t，4H，J＝4.9Hz)，4.86(s，2H)，4.90(t，1H，J＝4.9Hz)，4.94(t，1H，J＝4.9Hz)，6.60～6.73(m，3H)，7.01(t，1H，J＝7.8Hz)，7.11(d，1H，J＝7.7Hz)，7.20(d，1H，J＝7.7Hz)，7.29(s，1H)。
實(shí)施例103(E)-3-乙基-7-[3-(4-羥甲基-3-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇a)4-碘-3-甲基苯酚將15g(122mmol)4-羥基-2-甲基苯胺溶解于180mL 20％硫酸中，然后將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到0℃。這時(shí)滴加11.3g(163mmol)亞硝酸鈉在60mL水中的溶液，然后攪拌介質(zhì)20分鐘。此時(shí)緩慢地將此溶液加入到在0℃下的CuI(32.5g，170mmol)和KI(31.9g，193mmol)在180mL 20％硫酸中的溶液里?；亓骷訜岱磻?yīng)介質(zhì)3小時(shí)，將其倒入1L水中，用乙醚萃取。用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥和減壓濃縮。在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯30-庚烷70)進(jìn)行色譜提純后，得到棕色油狀物(m＝4.2g，R＝15％)。
b)4-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯將4.2g(18mmol)4-碘-3-甲基苯酚溶解于90mL無水甲醇中，然后放入鋼反應(yīng)器中。加入5mL(35mmol)三乙胺和400mg(1.8mmol)二醋酸鈀，讓反應(yīng)介質(zhì)經(jīng)受3巴一氧化碳?jí)毫?，并?0℃加熱5小時(shí)。讓介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境溫度和壓力下，然后溶解于二氯甲烷中，用硅藻土過濾。在蒸發(fā)以后，在硅凝膠柱子上色譜提純殘?jiān)玫匠壬勰?m＝1.8g，R＝61％)。
c)(E)-3-乙基-7-[3-(4-羥甲基-3-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇用與實(shí)施例98(e、f和g)相同的方法，通過4-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯和[3-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基-庚-1-烯基)-苯基]-甲醇(在實(shí)施例98(d)得到)反應(yīng)，然后相繼用雙氫化鋰鋁和四丁基氟化銨處理，得到白色粘稠的油狀物RMN1H(DMSO)0.64(t，6H，J＝7.5Hz)，0.77(t，3H，J＝7.3Hz)，1.18～1.29(m，6H)，1.94～2.03(m，2H)，2.07(s，3H)，2.28～2.38(m，2H)，3.74(s，1H)，4.24(d，2H，J＝5.2Hz)，4.73(t，1H，J＝5.2Hz)，4.90(s，2H)，5.52(t，1H，J＝7.3Hz)，6.60～6.65(m，2H)，7.03～7.17(m，4H)，7.26(s，1H)。
實(shí)施例104(E)-3-乙基-7-[3-(3-羥甲基-4-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇a)2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯將23.2g(88mmol)2-碘-4-硝基甲苯溶解于400mL無水甲醇中，然后將其放入鋼制反應(yīng)器中。加入25mL(177mmol)三乙胺、1.97g(8.8mmol)二醋酸鈀和7.3g二苯基膦基丙烷，讓反應(yīng)介質(zhì)經(jīng)受4巴一氧化碳?jí)毫?，?10℃加熱18小時(shí)。這時(shí)讓介質(zhì)恢復(fù)到環(huán)境壓力和溫度，溶解在二氯甲烷中，用硅藻土過濾。在蒸發(fā)以后，在硅凝膠柱子上經(jīng)色譜提純殘?jiān)?，得到橙色粉?m＝6.3g，R＝37％)。
b)3-氨基-6-甲基苯甲酸甲酯將6.3g(32mmol)2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯溶解于80mL無水甲醇中，然后轉(zhuǎn)移到鋼制反應(yīng)器中。用氮?dú)鈱⒒旌衔锩摎?，然后加?30mg碳載鈀(5％)。此時(shí)讓反應(yīng)介質(zhì)經(jīng)受4巴的氫氣壓力，在80℃溫度下加熱14小時(shí)，然后恢復(fù)到環(huán)境壓力和溫度并過濾。在蒸發(fā)以后，在硅凝膠柱子上經(jīng)色譜提純殘?jiān)?，得到棕色油狀?m＝4.6g，R＝86％)。
c)3-羥基-6-甲基-苯甲酸甲酯將4.6g(28mmol)3-氨基-6-甲基苯甲酸甲酯溶解于50mL THF和50mL 1M硫酸中，然后將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到0℃。這時(shí)滴加2.3g(33.6mmol)亞硝酸鈉在10mL水中的溶液，然后攪拌反應(yīng)介質(zhì)20分鐘。這時(shí)加入15mL純硫酸，將反應(yīng)介質(zhì)加熱回流2小時(shí)，然后倒入500mL水中，用乙醚萃取。干燥和減壓濃縮有機(jī)相，將得到的殘?jiān)芙庥?00mL甲醇中。加入3mL硫酸，讓反應(yīng)介質(zhì)回流14小時(shí)，重新冷卻，用水和乙醚處理。在用乙醚萃取以后，收集有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在硅凝膠柱子上(乙酸乙酯30-庚烷70)進(jìn)行提純后，得到棕色油狀物(m＝1.2g，R＝25％)。
c)(E)-3-乙基-7-[3-(3-羥甲基-4-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇用與實(shí)施例98(e、f和g)相同的方法，通過3-羥基-6-甲基-苯甲酸甲酯與[3-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基-庚-1-烯基)-苯基]-甲醇(在實(shí)施例98(d)得到)反應(yīng)，然后相繼用雙氫化鋰鋁和四丁基氟化銨處理，得到無色油狀物。
RMN1H(DMSO)0.73(t，6H，J＝7.5Hz)，0.85(t，3H，J＝7.3Hz)，1.26～1.38(m，6H)，2.02～2.12(m，5H)，2.38～2.46(m，2H)，3.82(s，1H)，4.36(d，2H，J＝5.4Hz)，4.98～5.03(m，3H)，5.61(t，1H，J＝7.2Hz)，6.68～6.72(m，1H)，6.93～6.96(m，2H)，7.22～7.25(m，3H)，7.35(s，1H)。
實(shí)施例105
(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇用類似于實(shí)施例98的方法，得到白色粉末狀(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇(熔點(diǎn)＝89～91℃)。
RMN1H(DMSO)0.67(t，6H，J＝7.4Hz)，1.21～1.33(m，6H)，1.86(d，3H，J＝2.2Hz)，1.94～2.06(m，2H)， 3.78(s，1H)，4.30(d，2H，J＝5.3Hz)，4.40(d，2H，J＝5.3Hz)，4.80(t，1H，J＝5.3Hz)，4.95～5.00(m，3H)，5.70(t，1H，J＝7.4Hz)，6.69～6.73(m，1H)，6.94～6.95(m，1H)，7.09～7.20(m，4H)，7.33(s，1H)。
實(shí)施例106(E)-3-乙基-7-[3-(3-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇用類似于實(shí)施例98(e)的方法，通過3-羥基苯甲醛與[3-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基-庚-1-烯基)-苯基]-甲醇(在實(shí)施例98(d)得到)反應(yīng)，然后相繼用雙氫化鋰鋁和四丁基氟化銨處理，得到無色油狀物。
RMN1H(CDCl3)0.88(t，6H，J＝7.5Hz)，0.98(t，3H，J＝7.3Hz)，1.26(s，1H)，1.48～1.60(m，6H)，2.17～2.27(m，2H)，2.53(q，2H，J＝7.3Hz)，4.62(s，2H)，5.06(s，2H)，5.65(t，1H，J＝7.2Hz)，6.95～7.00(m，2H)，7.26～7.31(m，5H)，7.39(s，1H)。
實(shí)施例107(E)-3-乙基-7-[3-(4-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇用類似于實(shí)施例98(e、f、g)的方法，例如通過4-羥基苯甲醛與[3-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基-庚-1-烯基)-苯基]-甲醇(在實(shí)施例98(d)得到)反應(yīng)，然后相繼用雙氫化鋰鋁和四丁基氟化銨處理，得到白色粉末(熔點(diǎn)＝67～70℃)。
RMN1H(CDCl3)0.86(t，6H，J＝7.5Hz)，0.98(t，3H，J＝7.3Hz)，1.26(s，1H)，1.47～1.60(m，6H)，2.17～2.27(m，2H)，2.53(q，2H，J＝7.3Hz)，4.66(s，2H)，5.06(s，2H)，5.65(t，1H，J＝7.2Hz)，6.89～7.03(m，2H)，7.24～7.30(m，5H)，7.40(s，1H)。
實(shí)施例108配方實(shí)施例1)口服途徑(a)制備0.2g片劑形式的如下組合物實(shí)施例1的化合物 0.005g預(yù)凝膠化的淀粉 0.065g微晶纖維素 0.075g乳糖0.050g硬脂酸鎂0.005g用來治療魚鱗癬，根據(jù)治療病例的體重不同，在1～12個(gè)月內(nèi)給成年個(gè)體每天服用1～3片。
(b)制備可以口服的懸浮液，用于在5mL的安瓿中調(diào)制實(shí)施例2的化合物 0.050mg甘油0.500g70％的山梨糖醇 0.500g糖精酸鈉0.010g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.040g香精適量純水適量至5mL用來治療痤瘡，根據(jù)治療病例的體重不同，在1～12個(gè)月內(nèi)給成年個(gè)體每天服用1安瓿。
(c)制備如下配方，用于調(diào)制膠囊實(shí)施例4的化合物 0.0001mg玉米淀粉0.060g乳糖適量至0.300g使用的膠囊由明膠、氧化鈦和防腐劑組成。
在治療牛皮癬時(shí)，在1～12個(gè)月內(nèi)給成年個(gè)體每天服用1個(gè)膠囊。
(d)制備如下配方，用于調(diào)制膠囊實(shí)施例5的化合物 0.02mg環(huán)孢菌素0.050g玉米淀粉0.060g乳糖適量至0.300g
使用的膠囊由明膠、氧化鈦和防腐劑組成。
在治療牛皮癬時(shí)，在1～12個(gè)月內(nèi)給成年個(gè)體每天服用1個(gè)膠囊。
2)局部途徑(a)制備如下的非離子型油包水乳脂實(shí)施例9化合物 0.100g乳化羊毛脂醇、蠟和石蠟油的混合物，由BDF39.900g公司以商品名Eucérine anhydre出售對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.075g對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.075g滅菌脫鹽水 適量至100.000g此乳脂涂敷在牛皮癬的皮膚上，在1～12個(gè)月的期間每日1～2次。
(b)使用如下的配方制備凝膠實(shí)施例18的化合物 0.001g紅霉素基料 4.000g丁基羥基甲苯 0.050g羥丙基纖維素，Hercules公司以商品名 2.000gKlucel HF出售乙醇(95％) 適量至100.000g此凝膠涂敷在患皮膚病或長痤瘡的皮膚上，根據(jù)治療病例體重不同，在6～12周期間，每日1～3次。
(c)將如下各個(gè)成分混合制備抗皮脂溢的洗液實(shí)施例12的化合物 0.030g丙二醇 5.000g丁基羥基甲苯 0.100g乙醇(95％) 適量至100.000g在患皮脂溢的頭皮上每日涂敷此洗液2次，證實(shí)在2～6周的期間內(nèi)有明顯的改善。
(d)將如下各個(gè)成分混合，制備防護(hù)陽光有害影響的化妝組合物實(shí)施例27的化合物 1.000g
亞芐基樟腦 4.000g脂肪酸三甘油酯 31.000g單硬脂酸甘油酯 6.000g硬脂酸 2.000g鯨蠟醇 1.200g羊毛脂 4.000g防腐劑 0.300g丙二醇 2.000g三乙醇胺0.500g香精0.400g軟化水適量至100.000g每天涂敷此組合物能夠防止光誘發(fā)老化。
(e)制備如下水包油非離子型乳脂實(shí)施例38的化合物0.500g視黃酸 0.020g鯨蠟醇 4.000g單硬脂酸甘油酯 2.500g硬脂酸PEG 50酯 2.500gKarité黃油 9.200g丙二醇 2.000g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.075g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.075g滅菌軟化水 適量至 100.000g在30天的期間，每日在牛皮癬的皮膚上涂敷此乳脂1～2次用來治療發(fā)作期和無期限地用于保養(yǎng)。
(f)將如下各個(gè)成分混合制備局部用凝膠實(shí)施例49的化合物0.050g乙醇43.000gα-生育酚 0.050g羧基乙烯基聚合物，Goodrich公司以商品名 0.500gCarbopol 941出售三乙醇胺20wt％水溶液3.800g
水 9.300g丙二醇適量至100.000g在治療痤瘡時(shí)，根據(jù)治療病例體重不同，在6～12周的期間內(nèi)，每日涂敷此凝膠1～3次。
(g)將如下各個(gè)成分混合，制備抗脫發(fā)和使毛發(fā)再生的毛發(fā)洗液實(shí)施例33的化合物0.05g以商品名Minoxidil出售的化合物 1.00g丙二醇 20.00g乙醇34.92g聚乙二醇(分子量＝400) 40.00g丁基羥基苯甲醚 0.01g丁基羥基甲苯0.02g水適量至100.00g在3個(gè)月的期間內(nèi)，在脫發(fā)的頭皮上每日涂敷此洗液1～2次，或者無期限地用于維護(hù)治療。
(h)將如下各個(gè)成分混合，制備抗痤瘡乳脂實(shí)施例51的化合物0.050g視黃酸 0.010g硬脂酸甘油酯和聚乙二醇(75mol)的混合 15.000g物，Gattefosse公司以商品名Gelot 64出售含6mol環(huán)氧乙烷的聚氧亞乙基化的核油，8.000gGattefosse公司以商品名Labrafil M2130CS出售全氫化角鯊烯10.000g防腐劑 適量聚乙二醇(分子量＝400) 8.000g乙二胺四乙酸二鈉鹽 0.050g純化水適量至100.000g在6～12周的期間，在患皮膚病或長痤瘡的皮膚上每日涂敷此乳脂1～3次。
(i)使用如下配方制備水包油型乳脂實(shí)施例44的化合物0.020gβ-methasone的17-戊酸酯 0.050gS-羧甲基胱氨酸 3.000g硬脂酸聚氧亞乙基酯(40mol環(huán)氧乙烷)， 4.000gAtlas公司以商品名Myrj 52出售聚氧亞乙基化的單月桂脂酸縮水山梨糖醇1.800g酯，含20mol環(huán)氧乙烷，Atlas公司以商品名Tween 20出售單硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯混合物， 4.200gGattefosse公司以商品名Géléol出售丙二醇 10.000g丁基羥基苯甲醚 0.010g丁基羥基甲苯0.020g鯨蠟硬脂醇 6.200g防腐劑 適量全氫化角鯊烯18.000g辛酸-癸酸三甘油酯混合物，Dynamit Nobel 4.000g公司以商品名Miglyol 812銷售三乙醇胺(99wt％)2.500g水 適量至 100.000g在30天內(nèi)，在患炎癥皮膚病的皮膚上每日涂敷此乳脂2次。(j)制備如下水包油型乳脂乳酸5.000g實(shí)施例8的化合物 0.020g硬脂酸聚氧亞乙基酯(40mol環(huán)氧乙烷)， 4.000gAtlas公司以商品名Myrj 52出售聚氧亞乙基化的單月桂酸縮水山梨糖醇酯， 1.800g含20mol環(huán)氧乙烷，Atlas公司以商品名Tween 20出售單硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯混合物， 4.200gGattefosse公司以商品名Géléol出售丙二醇10.000g丁基羥基苯甲醚0.010g丁基羥基甲苯 0.020g鯨蠟硬脂醇6.200g防腐劑適量全氫化角鯊烯 18.000g辛酸-癸酸三甘油酯混合物，Dynamit Nobel4.000g公司以商品名Miglyol 812銷售水 適量至100.000g此乳脂每日涂敷一次，它有助于抗光致或老年致老化。
(k)制備如下的無水軟膏實(shí)施例19的化合物 5.000g凡士林油 50.00g丁基氫化甲苯 0.050g白凡士林 適量至100g在30天內(nèi)，在患鱗屑病的皮膚上每日涂敷此軟膏2次。
3)經(jīng)損害處的途徑(a)制備如下組合物實(shí)施例6的化合物 0.002g油酸乙酯 適量至10g在治療惡性黑色素瘤時(shí)，在1～12個(gè)月的期間，每周1～7次將此組合物注射到成年個(gè)體中。
(b)制備如下的組合物實(shí)施例11的化合物 0.050g橄欖油適量至2g在治療基底細(xì)胞癌時(shí)，在1～12個(gè)月的期間，每周1～7次將此組合物注射到成年個(gè)體中。
(c)制備如下組合物實(shí)施例36的化合物 0.1mg芝麻油適量至2g在治療棘細(xì)胞癌時(shí)，在1～12個(gè)月的期間，每周1～7次將此組合物注射到成年個(gè)體中。
(d)制備如下組合物實(shí)施例24的化合物 0.001mg苯甲酸甲酯適量至10g在治療結(jié)腸癌時(shí)，在1～12個(gè)月的期間，每周1～7次將此組合物注射到成年個(gè)體中。
4)靜脈內(nèi)途徑(a)制備如下可注射脂類乳液實(shí)施例47的化合物 0.001mg大豆油10.000g卵磷脂1.200g甘油 2.500g可注射用水適量至 100.000g在治療牛皮癬時(shí)，在1～12個(gè)月的期間，每周1～7次將此組合物注射到成年個(gè)體中。
(b)制備如下可注射脂類乳液實(shí)施例13的化合物 0.010g棉籽油10.000g大豆卵磷脂0.750g山梨糖醇 5.000gDL，α-生育酚 0.100g可注射用水 適量至100.000g在治療魚鱗癬時(shí)，在1～12個(gè)月的期間，每周1～7次將此組合物注射到成年個(gè)體中。
(c)制備如下的可注射脂類乳液實(shí)施例29的化合物 0.001g大豆油15.000g乙酰化單甘油酯10.000gPluronic F-1081.000g甘油 2.500g可注射用水 適量至100.000g在治療白血病時(shí)，在1～12個(gè)月的期間，每周1～7次將此組合物注射到成年個(gè)體中。
(d)制備如下的混合膠體組合物實(shí)施例22的化合物 0.001g卵磷脂16.930g甘膽酸8.850g可注射用水 適量至100.000g在治療惡性黑色素瘤時(shí)，在1～12個(gè)月的期間，每周1～7次將此組合物注射到成年個(gè)體中。
(e)制備如下環(huán)糊精組合物實(shí)施例31的化合物 0.1mgβ-環(huán)糊精 0.100g可注射用水 適量至 10.000g在治療移植排斥時(shí)，在1～12個(gè)月的期間，每周1～7次將此組合物注射到成年個(gè)體中。
(f)制備如下環(huán)糊精組合物實(shí)施例4的化合物 0.010g2-羥丙基-β-環(huán)糊精0.100g可注射用水 適量至10.000g在治療腎癌時(shí)，在1～12個(gè)月的期間，每周1～7次將此組合物注射到成年個(gè)體中。
實(shí)施例109本發(fā)明化合物的生理活性評(píng)估測(cè)試實(shí)施例能夠通過給SKH小白鼠24-羥化酶誘導(dǎo)在“活體內(nèi)”評(píng)估本發(fā)明化合物的維生素D受體興奮劑的活性(Voorhees等人，1997.108513～518)。
使用的測(cè)試程序如下SKH小白鼠單獨(dú)局部涂敷以遞增的濃度在乙醇中形成的本發(fā)明化合物的溶液。借助于滴管將體積50μL的待測(cè)試化合物或只是載體給小白鼠背部給藥。
另一些小白鼠僅接受以遞增的濃度在乙醇中形成的1.25(OH)2維生素D3溶液局部涂敷。借助于滴管將體積50μL的待測(cè)試化合物或只是載體給小白鼠背部給藥。
局部涂敷8小時(shí)以后，處死小白鼠，取下被治療過的皮膚，將表皮與真皮分離。用半定量的PCR進(jìn)行24-羥化酶信使ARN的定量。相對(duì)于GAPDH的信使ARN表達(dá)將結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化，對(duì)于不同濃度被測(cè)試的1.25(OH)2維生素D3和對(duì)于本發(fā)明的不同化合物的數(shù)值表示為相對(duì)于載體的誘導(dǎo)因子。
結(jié)果匯總在下面表格中24-羥化酶信使ARN的表達(dá)
這些結(jié)果表明，僅進(jìn)行局部涂敷給藥的1.25(OH)2維生素D3誘導(dǎo)小白鼠在表皮中的24-羥化酶的信使ARN的表達(dá)與劑量有關(guān)。
通過比較本發(fā)明化合物得到的誘導(dǎo)因子和對(duì)1.25(OH)2維生素D3得到的誘導(dǎo)因子對(duì)本發(fā)明化合物的生理活性進(jìn)行了評(píng)估。
因此，化合物6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-乙基-庚-3，5-二烯-2-醇(實(shí)施例4)在濃度為1％的活性與1.25(OH)2維生素D3在濃度為0.001％的活性相當(dāng)。
權(quán)利要求
1.化合物以及其光學(xué)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，以及它們的鹽，其特征在于它符合如下的通式I 其中—R1代表氫原子、甲基或基團(tuán)-(CH2)n-OR7，—R2代表基團(tuán)-(CH2)n-OR8，n、R7和R8具有如下所給出的意義，—X-Y代表選自下式(a)～(d)的鍵，它們可以自右向左閱讀或者相反 R9和W具有如下給出的意義，—R3代表維生素D2或維生素D3的鏈， 虛線表示在圖(I)上表示的將鏈與苯環(huán)相連接的鍵，或者R3代表被一個(gè)或幾個(gè)羥基取代的具有4～8個(gè)碳原子的鏈，該羥基可以被保護(hù)成為乙酰氧基、甲氧基或乙氧基、三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、四氫吡喃基氧基的形式，另外任選地—被一個(gè)或幾個(gè)低級(jí)烷基或環(huán)烷基取代和/或—被一個(gè)或幾個(gè)鹵素原子取代和/或—被一個(gè)或幾個(gè)基團(tuán)CF3取代和/或—其中該鏈的一個(gè)或幾個(gè)碳原子被一個(gè)或幾個(gè)氧原子、硫原子或氮原子替代，該氮原子可以任選地被低級(jí)烷基取代和/或—其中該鏈的一個(gè)或幾個(gè)單鍵被一個(gè)或幾個(gè)雙鍵和/或三鍵替代，—R3位于苯環(huán)上，與X-Y鍵成對(duì)位或間位，—R4、R5和R6相同或不同，代表氫原子、低級(jí)烷基、鹵素原子、-OR10基團(tuán)、聚醚基團(tuán)，R10具有如下面給出的意義，—n是0、1或2，—R7和R8相同或不同，代表氫原子、乙酰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氫吡喃基，—R9代表氫原子或低級(jí)烷基，—W代表氧原子、硫原子、-CH2-基團(tuán)或-NH-基團(tuán)，它們可以任選地被一個(gè)低級(jí)烷基取代，—R10代表氫原子或低級(jí)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，它們具有無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽的形式，特別是鹽酸、硫酸、醋酸、富馬酸、半琥珀酸、馬來酸和扁桃酸的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的化合物，其特征在于低級(jí)烷基選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基和己基。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其特征在于環(huán)烷基相應(yīng)于金剛烷基或1-甲基環(huán)己基。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于鹵素原子相應(yīng)于氟、氯或溴原子。
6.根據(jù)前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于聚醚基團(tuán)相應(yīng)于甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，它單獨(dú)或混合形式選自下面的化合物3-羥甲基-5-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，3-羥甲基-5-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，3-[3-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-苯氧基甲基]-5-羥甲基-苯酚，6-[3-(3，4-二-羥甲基-苯甲酰氧基)-苯基]-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇，6-[3-(3，4-二-羥甲基-苯甲酰氧基)-苯基]-2-甲基-己-2-醇，6-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-2-甲基-庚-2-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-辛-3-醇，5-{2[4-(5-羥基-5-甲基己基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2[4-(5-羥基-5-甲基己基)-苯基]-乙基}-苯-1，3-二醇，5-{2[4-(6-羥基-6-甲基庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2[3-(6-羥基-6-甲基庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2[4-(6-羥基-6-甲基庚基)-苯基]-乙基}-苯-1，3-二醇，5-{2[3-(6-羥基-6-甲基庚基)-苯基]-乙基}-苯-1，3-二醇，2-羥甲基-4-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，2-羥甲基-4-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，2-羥甲基-4-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，2-羥甲基-4-{2-[4-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，2-羥甲基-4-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-庚基)-苯基]-乙基}-苯酚，2-羥甲基-4-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙基}-苯酚，2-羥甲基-4-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙基}-苯酚，2-羥甲基-4-{2-[4-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙基}-苯酚，2-羥甲基-5-{2-[4-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-庚-2-醇，4-[3-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-苯氧基甲基]-2-羥甲基-苯酚，6-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇，7-{4-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇，6-{4-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇，5-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-1-甲基-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(5-羥基-5-甲基-己基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯氧基甲基]-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，4-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，2-二醇，3-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，6-{3-[2-(3，5-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-己-2-醇，3-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯酚，7-{3-[2-(3，5-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇，7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇，7-{3-[2-(4-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-2-醇，4-{2-[3-(7-羥基-7-甲基-辛-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，2-二醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-庚-2-醇，5-{2-[3-(6-羥基-6-甲基-庚-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(7-乙基-7-羥基-壬-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(7-羥基-1-甲氧基-1，7-二甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(6-羥基-1-甲氧基-1，6-二甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(5-羥基-戊基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(5-羥基-6-甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(6-羥基-7-甲基-辛基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(5-羥基-6-甲基-庚-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(6-羥基-7-甲基-辛-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(1，6-二羥基-1，6-二甲基-庚基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，5-{2-[3-(6-羥基-1，6-二甲基-庚-1-烯基)-苯基]-乙烯基}-苯-1，3-二醇，6-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-2-甲基-己-2-醇，5-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-2-甲基-戊-2-醇，6-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-3-乙基-己-3-醇，7-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-甲基-氨基}-3-乙基-庚-3-醇，5-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-乙基-氨基}-2-甲基-戊-2-醇，6-{[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-芐基-氨基}-3-乙基-己-3-醇，7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇，6-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇，7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇，6-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯基乙炔基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-3-辛醇，(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇，(4E，6Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇，7-[4-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-3-辛醇，(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，(4E，6Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，(E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-庚-3-烯-2-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-4-烯-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇，(Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇，(E)-8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-壬-7-烯-2-醇，(Z)-8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-壬-7-烯-2-醇，(E)-9-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-癸-8-烯-3-醇，(Z)-9-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-癸-8-烯-3-醇，8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-2-壬醇，9-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-癸-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-4-炔-3-醇，(3E，5E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2，7-二甲基-辛-3，5-二烯-2-醇，(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-辛-4，6-二烯-3-醇，(3E，5E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-2-甲基-庚-3，5-二烯-2-醇，(Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-6-烯-3-醇，(Z)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-辛-5-烯-2-醇，(Z)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-癸-6-烯-3-醇，(Z)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-壬-5-烯-2-醇，(Z)-8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-7-烯-3-醇，(E)-8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-7-烯-3-醇，8-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-壬-3-醇，7-[5-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，7-[5-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-2-甲基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-5-甲氧基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-4-甲基-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，1-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-乙酮O-(2-羥基-2-甲基-丙基)肟，1-{1-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-丙氧基}-3-乙基-戊-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-壬-6-烯-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐基苯磺酰基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇，(E)-7-{3-[(3，4-二-羥甲基-芐基)-甲基氨基]-苯基}-3-乙基-辛-6-烯-3-醇，(E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-6-甲基-庚-4-烯-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-7-甲基-辛-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3，7-二乙基-壬-3-醇，(E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-辛-5-烯-2-醇，2-{4-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-己基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-4，4-二氟-壬-6-烯-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-4，4-二氟-7-甲基-辛-3-醇，(E)-6-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-辛-5-烯-3-醇，(E)-4-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-1-環(huán)丙基-己-3-烯-1-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-4-甲基-壬-6-烯-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-4-甲基-癸-6-烯-3-醇，(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，(4E，6E)-7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇，(E)-7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3-乙基-壬-6-烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[3-(3-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[3-(4-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[(E)3-(3-羥甲基-4-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[(E)3-(4-羥甲基-3-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，2-{4-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-4-甲基-戊基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-4，4-二氟-7-甲基-辛-3-醇，7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3，7-二乙基-壬-3-醇，7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-7-甲基-辛-3，4-二醇，7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3，7-二乙基-壬-3，4-二醇，7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3-乙基-7-甲基-辛-3，4-二醇，(E)-4-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-1-環(huán)丙基-己-3-烯-1-醇，(4E，6E)-7-{3-[2-(3，4-二-羥甲基-苯基)-乙基]-苯基}-3-乙基-4-甲基-壬-4，6-二烯-3-醇，(4E，6E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-芐氧基)-苯基]-3-乙基-4-甲基-壬-4，6-二烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[3-(4-羥甲基-3-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[3-(3-羥甲基-4-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基-辛-6-烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[3-(3-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，(E)-3-乙基-7-[3-(4-羥甲基-苯氧基甲基)-苯基]-壬-6-烯-3-醇，
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，它具有下面的至少一個(gè)，優(yōu)選全部的特征—R1代表基團(tuán)-(CH2)nOH，—R2代表基團(tuán)-(CH2)nOH，—X-Y表示式(a)或(c)的鍵，—R3表示被至少一個(gè)羥基和/或一個(gè)低級(jí)烷基取代的4～8個(gè)碳原子的鏈。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物在制造醫(yī)藥方面的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9的化合物在制造用于下面的醫(yī)藥方面的應(yīng)用用來治療與角質(zhì)化細(xì)胞或皮脂細(xì)胞的分化或增生有關(guān)的皮膚病變，特別是治療尋常痤瘡、粉刺、多型痤瘡、結(jié)節(jié)性痤瘡、團(tuán)狀痤瘡、老年性痤瘡、繼發(fā)性痤瘡如日光性、藥物性或職業(yè)性痤瘡；其它類型的角質(zhì)化障礙，特別是魚鱗癬、魚鱗病狀態(tài)、毛囊角化病、棕櫚跖皮膚角化病、黏膜白斑癥和黏膜白斑狀態(tài)、皮膚或黏膜苔癬(口腔)；角質(zhì)化障礙有關(guān)的具有炎性成分和/或免疫變應(yīng)性的其它皮膚病變，特別是各種形式的牛皮癬(皮膚的、黏膜的或指甲的)，甚至牛皮癬狀風(fēng)溫癥，或者皮膚特異性變態(tài)，如濕疹或呼吸特異性變態(tài)，或者牙齦肥大；某些不表現(xiàn)為角質(zhì)化障礙的炎性病變；各種病毒源或非病毒源的輕微或嚴(yán)重的皮膚或表皮增生、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良、眼乳頭狀瘤或鮮紅色乳頭狀瘤，以及可能由紫外線誘發(fā)的增生，特別是在基底細(xì)胞癌和棘細(xì)胞癌的情況下；其它皮膚疾病，如營養(yǎng)不良大苞型表皮松解和膠原?。还庹T發(fā)或年齡致皮膚老化，色素沉著和光化性角化病，或者各種與年齡性或光化性老化有關(guān)的疾病；愈合障礙，或者妊娠紋；脂腺功能障礙，比如皮脂過多性痤瘡或單純性皮脂溢或皮脂溢性濕疹；某些眼科障礙，特別是角膜疾?。痪哂谢蚩赡苡删S生素D受體誘發(fā)的癌癥的癌癥狀態(tài)或癌前狀態(tài)中，比如但不限于乳腺癌、白血病、脊髓發(fā)育不良綜合癥和淋巴瘤，馬爾比基氏表皮細(xì)胞癌和胃腸癌癥、黑色素瘤和骨肉瘤；炎性疾病，比如關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕類多關(guān)節(jié)炎；各種皮膚或一般的病毒源疾?。桓鞣N病源的脫發(fā)，特別是由于化療或輻照導(dǎo)致的脫發(fā)；帶有炎性成分的皮膚或一般性疾病；免疫性疾病，比如自體免疫性疾病，如1型糖尿病、斑狀硬化癥、狼瘡和狼瘡型病變、哮喘、或腎小球腎炎；免疫系統(tǒng)選擇性功能失調(diào)；內(nèi)分泌腺疾病以細(xì)胞內(nèi)鈣管理異常為特征的疾??；維生素D缺乏和其它在血漿和骨骼中礦物質(zhì)調(diào)節(jié)失衡的疾病中，比如佝僂病、骨質(zhì)軟化病、骨質(zhì)疏松病，特別是在絕經(jīng)婦女、腎性骨營養(yǎng)不良、甲狀腺功能障礙的情況下。
11.藥物組合物，其特征在于它在可藥用的載體中含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一權(quán)利要求所限定的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其特征在于相對(duì)于組合物的總重量，根據(jù)權(quán)利要求1～8中之一權(quán)利要求所述的化合物的濃度為0.001～5wt％。
13.化妝組合物，其特征在于它在可化妝用的載體中含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1～8中任之一權(quán)利要求所限定的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其特征在于相對(duì)于組合物的總重量，該一種或多種化合物的濃度為0.001～3wt％。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14之一權(quán)利要求所限定的化妝組合物在身體或毛發(fā)衛(wèi)生上的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用通式(Ⅰ)表示的新雙芳香族化合物及其制備方法,以及其在人類或獸用藥物組合物(用于皮膚病、癌癥、以及在自體免疫疾病和器官移植,特別是組織移植領(lǐng)域)中的應(yīng)用,以及在化妝組合物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1332711SQ9981535
公開日2002年1月23日 申請(qǐng)日期1999年10月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月2日
發(fā)明者J·M·貝納爾東 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司