一種更昔洛韋眼用制劑及其制備方法
【專利說明】一種更昔洛韋眼用制劑及其制備方法 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種更昔洛韋的滴眼劑、眼用凝膠及其制備 方法。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 單純皰瘆病毒I型（HSV-I)引起的單純皰瘆性角膜炎（HSK)是眼部最常見的病毒 感染，當(dāng)眼部或全身其它部位受到反復(fù)感染后，病毒迀移上行到三叉神經(jīng)節(jié)，潛伏在感覺神 經(jīng)元上或直接潛伏在角膜內(nèi)，在機體的免疫狀態(tài)發(fā)生改變時，或受精神創(chuàng)傷、內(nèi)分泌失調(diào)等 原因刺激下經(jīng)常復(fù)發(fā)，使角膜形成瘢痕，從而造成視力損害或致盲。
[0003] 更昔洛韋（Ganciclovir ;GCV)，其化學(xué)名為9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基）-鳥嘌 呤；分子式：C9H13N 504;分子量：255. 23。原料藥性狀為白色疏松塊狀物或粉末，有引濕性，略 /微溶于水（Ch. P. 2005)，Merck Index給出其具體溶解度為4. 3mg .mL1 (25°C )。1990年以 來GCV作為新型選擇性抗皰瘆病毒藥，是繼阿昔洛韋之后出現(xiàn)的另一個高效、低毒、選擇性 強的病毒化療劑，其可競爭性抑制DNA多聚酶，并摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA中，從而抑制 DNA合成，是目前最廣譜的抗DNA病毒藥物之一，對人體的多種皰瘆病毒均有較強的活性。
[0004] 在眼部疾病治療中，局部點眼（滴眼液）是最普遍的、被廣泛接受的給藥途徑。但 眨眼、各種反射引起的流淚，會通過排導(dǎo)引流將藥物從眼球表面快速沖刷清除；此外，角膜 的解剖學(xué)、生理學(xué)特點，以及屏障作用也阻滯了藥物的迅速吸收，因此滴眼液的生物利用度 較低，藥效維持短，給藥頻繁，給藥劑量也不易控制。當(dāng)藥物難溶時，生物利用度進一步降 低。
[0005] 國內(nèi)用于治療HSK的更昔洛韋滴眼液及更昔洛韋眼用凝膠分別于2004年和2005 年上市，由于GCV溶解度的限制，GCV的濃度分別低至I. Omg · mL1和I. 5mg · g S且對于儲 存、運輸及使用的溫度都必須高于l〇°C，否則將會析出結(jié)晶，為安全性帶來較大隱患。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
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[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種安全、高效、穩(wěn)定的更昔洛韋的眼用制劑的合理配方及 其制備方法，為眼科臨床用于治療HSK等眼部病毒感染疾病提供一種新的優(yōu)良制劑。如何 增加主藥GCV的溶解度并保持其穩(wěn)定性、保證其低刺激性、高生物利用度成為本發(fā)明要解 決的關(guān)鍵問題。
[0007] 磺丁基醚-β-環(huán)糊精（SBE-β-⑶）是由β-⑶與1，4_ 丁烷磺內(nèi)酯發(fā)生取代反應(yīng) 得到的親水性β -⑶衍生物。最常見的是取代度分別為SBE4-β -⑶和SBE7-β -⑶。處方 中加入SBE- β -CD，與GCV形成可溶性包合物后，一方面可使GCV的表觀溶解度提高十倍以 上，使其在冷藏條件下也不至于析出藥物結(jié)晶，另一方面，可提高GCV的穩(wěn)定性、增加 GCV角 膜透過率。家兔Draize眼部刺激性試驗中未見有刺激性反應(yīng)。
[0008] 同時，可選擇性加入適量的生物相容性優(yōu)良的高分子輔料，如HA-Na、泊洛沙姆 407、羥丙基甲基纖維素等，通過增加黏度來延長GCV在眼部的滯留時間從而提高生物利用 度。
[0009] 本發(fā)明通過合理設(shè)計組方，成功地解決上述關(guān)鍵問題，處方如下：
[0010]
【主權(quán)項】
1. 一種更昔洛韋眼用制劑，其特征在于，其pH值等于或接近于淚液（6. O?8. 0)，其處 方包括更昔洛韋〇. 1 %?5 %，磺丁基醚-β -環(huán)糊精（SBE- β -⑶)5 %?30 %，注射用50? 99 %，其他附加劑0?20%。
2. 權(quán)利要求1所述的SBE-β-⑶包括各種不同取代度的規(guī)格，如SBE4-P-⑶， SBE7-β -CD，等。
3. 權(quán)利要求1所述的眼用制劑包括滴眼劑、洗眼劑、眼用凝膠劑等液體、半固體眼用制 劑。
4. 權(quán)利要求1所述的眼用制劑制備步驟如下：首先制備更昔洛韋與SBE-β -CD的可溶 性復(fù)合物溶液，再加入（或都不加）PH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、增稠劑等可能的、必要的附加 劑，溶解后除菌過濾，即得液滴眼劑或眼用凝膠劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新型的更昔洛韋(GCV)滴眼劑或眼用凝膠及其制備方法，產(chǎn)品溶液pH值為6～8。處方包括：更昔洛韋(GCV)0.1％～5％，磺丁基醚-β-環(huán)糊精(SBE-β-CD)5％～30％，注射用水50～99％，其他附加劑0～20％。其制備工藝如下：首先制備GCV與SBE-β-CD的可溶性復(fù)合物溶液，再加入(或都不加)含有pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抑菌劑的高分子增稠劑(黏度調(diào)節(jié)劑)溶液，混合后除菌過濾，即得滴眼劑或眼用凝膠劑。本發(fā)明使用SBE-β-CD既能增加GCV的溶解度，又能增加其穩(wěn)定性和透角膜吸收，從而提高GCV的生物利用度和制劑的安全性。相比已上市制劑更安全、穩(wěn)定、高效。
【IPC分類】A61K47-40, A61K9-06, A61P31-22, A61P27-02, A61K31-522
【公開號】CN104606682
【申請?zhí)枴緾N201510038683
【發(fā)明人】姜義娜, 林娜, 朱瑞芳, 張丹, 趙應(yīng)征, 傅紅興
【申請人】溫州醫(yī)科大學(xué)
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年1月21日