專(zhuān)利名稱(chēng)：眼用凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及眼用凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
當(dāng)前臨床常用抗感染藥物大多以滴眼液、眼膏等傳統(tǒng)劑型出現(xiàn)，滴眼液作為眼科最常用的局部給藥劑型，滴入眼內(nèi)后，數(shù)分鐘內(nèi)可被淚液稀釋至原來(lái)濃度的0.1％，因此需增加點(diǎn)眼頻率，為使用帶來(lái)很多不便。眼膏雖然釋藥緩慢，但由于用凡士林作為基質(zhì)，油膩感強(qiáng)且使用后影響視力及美觀(guān)，夜間應(yīng)用又易污染衣被，因而患者不太樂(lè)意使用。這就促使人們開(kāi)展凝膠制劑的研制工作。
因眼用凝膠采用水性基質(zhì)，有著良好的生物相容性，刺激性小，不僅具有眼膏劑的一些優(yōu)點(diǎn)，如可以增加藥物與患處的接觸時(shí)間，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)限，而且能減輕藥物對(duì)眼球的摩擦和克服視力模糊的問(wèn)題。目前國(guó)內(nèi)已申請(qǐng)專(zhuān)利的眼用凝膠有很多，如氧氟沙星眼用凝膠，加替沙星眼用凝膠，已上市的產(chǎn)品有氧氟沙星眼用凝膠和進(jìn)口的諾沛眼用凝膠等。這些凝膠所選用的基質(zhì)主要有卡波姆，泊洛沙姆，殼聚糖，羥丙甲纖維素這幾種。
但是，由于這些基質(zhì)有的有較多的配伍禁忌，有的還原性差，還有的是牛頓流體，眨眼時(shí)有疼痛感，對(duì)pH和/或溫度敏感而不穩(wěn)定等種種缺陷。例如，鹽類(lèi)電解質(zhì)可使卡波姆凝膠的粘性下降，堿土金屬離子以及陽(yáng)離子聚合物等均可與之結(jié)合成不溶性鹽，強(qiáng)酸也可使卡波姆失去粘性，有較多的配伍禁忌。合成高分子聚合物(如羥丙甲纖維素等纖維素衍生物、聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮等)作為輔料添加的滴眼液或眼用凝膠，主要是牛頓流體，粘度隨濃度增大而提高但不受切變力(例如眨眼時(shí)的切變力)的影響，有時(shí)為了產(chǎn)生明顯的增效作用，必須使其添加至一定濃度，而當(dāng)粘度達(dá)到一定的程度時(shí)，會(huì)使眼瞼不易眨動(dòng)且對(duì)敏感的眼組織產(chǎn)生刺激，造成疼痛和不適，令使用者難以耐受。傳統(tǒng)的滴眼液在臨床上存在著最大的缺點(diǎn)是藥液滴眼中后大部分藥液流失(據(jù)報(bào)道80％藥液流失)，從而使療效降低，加入一定量的增稠劑在滴眼液中能使藥液增加粘度，以達(dá)到延緩流動(dòng)速率，增加藥物對(duì)眼內(nèi)作用的時(shí)間，以期提高生物利用度，提高治療效果。大多數(shù)增稠劑都是以這種物理增稠的機(jī)理來(lái)提高生物利用度的，且必須達(dá)到一定的濃度才可起作用。物理增稠作用發(fā)揮的增效作用是有限的，當(dāng)粘度達(dá)到一定值時(shí)，即使再增大粘度，藥效也不會(huì)增加。以泊洛沙姆凝膠為例的溫度敏感性凝膠，雖然在25℃以上可順利地由液相轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍棠z，但當(dāng)回到低溫時(shí)，半固凝膠卻很難還原成液體狀態(tài)。由此造成大生產(chǎn)工藝難以控制。在此類(lèi)凝膠的制備中，溫度的控制是關(guān)鍵，必須在低溫下操作整個(gè)工藝流程。此外使用貯藏環(huán)境溫度要求高。由于此類(lèi)凝膠的還原性差，還造成使用不便，因?yàn)楸匦柙诘蜏叵率褂门c貯藏。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的在于提供新的眼用凝膠以克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷。
此外，本發(fā)明的目的還在于提供制備本發(fā)明眼用凝膠的方法。
技術(shù)方案本發(fā)明提供了一種眼用凝膠組合物，包含有效量的活性組分和按組合物總體積計(jì)0.51-2.0w/v％的玻璃酸鈉。
本發(fā)明組合物還可以包含一種多種選自等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)和/或緩沖劑、防腐劑、水性溶劑的組分。
玻璃酸鈉的化學(xué)名稱(chēng)是(1→4)-O-β-D葡萄糖醛酸-(1→3)-2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D葡萄糖，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式 玻璃酸鈉可從雄雞冠、人臍帶或動(dòng)物玻璃體中提取，是一種大分子物質(zhì)，例如，其分子量可以是600-2800KD，其在軟結(jié)締組織中含量最高，玻璃體其次，在血漿中含量最低。本發(fā)明組合物中，玻璃酸鈉的含量可以是按組合物總體積計(jì)0.51-2.0w/v％，0.51-0.8w/v％更好。
所述活性組分取決于眼用凝膠的用途，亦即期望的眼用效果。例如，所述活性組分可以是抗菌藥和/或消炎藥，例如但不限于妥布霉素、慶大霉素、地塞米松、新霉素、氯霉素、環(huán)丙沙星及其鹽、氧氟沙星、左氧氟沙星及其鹽、色苷酸鈉、加替沙星、西吡氯銨、頭孢甲肟、克拉霉素、克林霉素及其鹽、苦參堿、雙氯芬酸鈉，或它們的混合物。根據(jù)所需的效果，所述活性組分可以單用，也可以多種聯(lián)用。所需活性組分的含量視特定組分而定，通常，符合該組分在其藥物制劑中的常規(guī)有效量。例如，所述含量可以是按組合物總體積計(jì)0.05-2w/v％，以0.1-1w/v％為佳。
所述防腐劑是本領(lǐng)域制劑中的常用組分，其選擇和含量皆可遵循業(yè)內(nèi)的常規(guī)考慮。例如，所述防腐劑可選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥苯甲、乙、丙酯或它們的混合物，所述防腐劑的含量可以是例如按組合物總體積計(jì)0.01-0.5w/v％，0.01-0.05w/v％更好。
所述等滲調(diào)節(jié)劑也本領(lǐng)域制劑中的常用組分，其選擇和含量皆可遵循業(yè)內(nèi)的常規(guī)考慮。例如，所述等滲調(diào)節(jié)劑可選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇或其混合物。所述等滲調(diào)節(jié)劑的含量可以是例如按組合物總體積計(jì)0.1-1.5w/v％，0.1-0.9w/v％更好。
所述pH調(diào)節(jié)和/或緩沖劑也本領(lǐng)域制劑中的常用組分，其選擇和含量皆可遵循業(yè)內(nèi)的常規(guī)考慮。例如，所述pH調(diào)節(jié)劑可選自氫氧化鈉和/或鹽酸、硫酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、硼酸、硼酸鈉、三乙醇胺、磷酸鹽類(lèi)或其混合物。所述pH調(diào)節(jié)劑的含量取決于組合物的所需pH。通常，眼用凝膠的pH為5-9，有時(shí)pH5-7更好。
所述水性溶劑也本領(lǐng)域制劑中的常用組分，其選擇和含量皆可遵循業(yè)內(nèi)的常規(guī)考慮。例如，所述水性溶劑可以是生理鹽水或純水，本發(fā)明優(yōu)選純水。
此外，本發(fā)明制劑還可以包含眼用制劑中的其他常用組分，例如用于改善組分相容性的組分，例如聚乙烯吡咯烷酮K30，和穩(wěn)定劑，例如氫化硬化蓖麻油，等待。
本發(fā)明的眼用凝膠可如下制備將適量蒸餾水加熱至80-90℃，然后邊加熱、邊攪拌、邊緩慢分次加入玻璃酸鈉；冷卻至常溫，例如20-30℃，靜置，直至玻璃酸鈉完全溶脹；將完全溶脹的玻璃酸鈉與活性組分和可選組分混合均勻；視需要，以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)定pH；
視需要，以水性溶劑定容。
本發(fā)明方法最好在無(wú)菌條件下進(jìn)行。
所述“緩慢分次”是指加入總量的一部分，例如不超過(guò)總量的1/3，不超過(guò)1/5更好，待目測(cè)判斷分散均勻后才繼續(xù)添加。例如，緩慢分次加入玻璃酸鈉為可以是每次加入總量的1/5，間隔時(shí)間約為3分鐘，或者加入總量的1/3，間隔時(shí)間為5分鐘。如果將玻璃酸鈉一次性全部加入，然后加熱并攪拌，溶脹速度加快，溶脹時(shí)間縮短，可解決配制過(guò)程中的染菌問(wèn)題；但結(jié)塊的玻璃酸鈉仍不能在短時(shí)間內(nèi)溶脹；采用此方法溶脹2小時(shí)后，所得凝膠中沒(méi)有不溶顆粒但有果凍狀結(jié)塊。如果將玻璃酸鈉一次性全部加入，然后攪拌而不加熱，溶脹時(shí)間較長(zhǎng)，且不易溶脹完全；采用此方法溶脹2小時(shí)后，所得凝膠中有不溶顆粒和大小不一的若干結(jié)塊。如本發(fā)明所述邊加熱、邊緩慢分次加入、邊攪拌，溶脹速度快，配制時(shí)間縮短，且溶脹完全，溶脹2小時(shí)后，所得凝膠中沒(méi)有不溶顆粒與結(jié)塊，均勻澄明。
有益效果本發(fā)明眼用凝膠為水性制劑，粘性適中，潤(rùn)滑性好，對(duì)眼部無(wú)刺激，且透明性好，不影響視線(xiàn)，使用后不留痕漬，因此不會(huì)影響美觀(guān)，使用舒適。
由于玻璃酸鈉基本上為化學(xué)惰性物質(zhì)，同大多數(shù)化學(xué)物質(zhì)具有相容性，在眼用凝膠中可為很多藥物作載體，產(chǎn)生增效和緩釋作用。大量研究已證明，玻璃酸鈉能同淚膜發(fā)生作用，具有穩(wěn)定淚膜的性質(zhì)，這一特性為其作為眼用凝膠的載體而其他增稠劑所無(wú)法比擬奠定了基礎(chǔ)。
本發(fā)明以玻璃酸鈉為基質(zhì)的眼用凝膠具有很好的耐受性，玻璃酸鈉耐受濃度可高達(dá)10mg/ml(1w/v％)。據(jù)信，這是因?yàn)?，本發(fā)明以玻璃酸鈉為基質(zhì)的眼用凝膠表現(xiàn)出非牛頓流體特性，粘度隨切變力的增大而明顯減小(“眼用溶液的載體—玻璃酸鈉的作用機(jī)理和應(yīng)用”，張麗榮，冷玉敏，賀艷麗，凌沛學(xué).《中國(guó)生化藥物雜志》，卷20(5)，1999；《透明質(zhì)酸》.凌沛學(xué).中國(guó)輕工業(yè)出版社，2002)，即使凝膠制劑中玻璃酸鈉的濃度很高，眼瞼仍可眨動(dòng)自如，沒(méi)有粘糊的感覺(jué)。而且，玻璃酸鈉本身是從生物體組織如雄雞冠、人臍帶或動(dòng)物玻璃體中提取的一種大分子物質(zhì)，其本身為化學(xué)惰性物質(zhì)，在眼科手術(shù)中可置換玻璃體液。所以玻璃酸鈉，具有良好的生物相容性，對(duì)敏感的眼組織沒(méi)有刺激。
如前所述，現(xiàn)有技術(shù)中的凝膠基質(zhì)單靠物理增稠作用發(fā)揮的增效作用是有限的。玻璃酸鈉增稠，即使藥液的粘稠度較低，也比用其他凝膠基質(zhì)增稠的高粘稠度的藥液生物利用度高。其提高生物利用的作用機(jī)理是通過(guò)物理增稠、膜親和及藥物結(jié)合作用而產(chǎn)生的。這就比一般的凝膠基質(zhì)多了兩個(gè)作用，從而大大提高了生物利用度，增強(qiáng)了治療效果(“眼用溶液的載體-玻璃酸鈉的作用機(jī)理和應(yīng)用”，張麗榮，冷玉敏，賀艷麗，凌沛學(xué).《中國(guó)生化藥物雜志》，卷20(5)，1999)。因?yàn)樯锢枚鹊奶岣撸员緛?lái)需一天三次的滴眼次數(shù)，現(xiàn)在用本發(fā)明凝膠可減少至二次/天，早晚各一次，由此提高了使用者的接受度和順應(yīng)性。
本發(fā)明以玻璃酸鈉為基質(zhì)的凝膠不受pH值和溫度影響，具有更好的穩(wěn)定性和加工特性。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明眼用凝膠及其制備制劑1地塞米松5g妥布霉素15g丙三醇 5g氯化鈉 44g苯扎氯銨0.5g玻璃酸鈉25.5g滅菌蒸餾水加至 5,000ml(5ml/支)用濃鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.0-6.0。
制備工藝1)按以上配方用量稱(chēng)取地塞米松(天津天藥藥業(yè)有限公司)，置球磨瓶中，向其中加入配方用量的丙三醇，球磨至地塞米松微粒分布為90％小于10μm，10％不大于15μm(《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄IXE第一法)，待用。
2)按以上配方用量稱(chēng)取玻璃酸鈉(上海華源生命科學(xué)研究開(kāi)發(fā)有限公司)；將按眼用凝膠制劑最終總體積計(jì)3/4(v/v)的滅菌蒸餾水加熱至80℃，邊加熱，邊攪拌，同時(shí)分3次加入稱(chēng)取的玻璃酸鈉，待前次加入玻璃酸鈉分散均勻后才繼續(xù)加入，間隔約5分鐘；加完后，冷卻至20℃；加入苯扎氯銨(上海經(jīng)緯化工有限公司)攪拌溶解，過(guò)濾；保溫靜置，任其溶脹至完全。
3)將氯化鈉加入完全溶脹的玻璃酸鈉，攪拌至溶解；然后，加入球磨好的地塞米松微粒及妥布霉素(福建省?？顾帢I(yè)有限公司)。
4)用濃鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.0-6.0。
5)滅菌蒸餾水加至全量。
6)將所得混懸凝膠攪拌至均勻。
7)將所得混懸凝膠灌裝入5ml塑料點(diǎn)眼瓶中，密封，檢驗(yàn)，貼簽。
經(jīng)測(cè)定(NDJ-79型粘度計(jì)，同濟(jì)大學(xué)儀器廠(chǎng))，本制劑粘度33mPa·s。制劑2慶大霉素15g雙氯芬酸鈉 5g玻璃酸鈉25.5g磷酸二氫鈉(無(wú)水)8.5g磷酸氫二鈉(無(wú)水)41.7g聚乙烯吡咯烷酮K30 60g氯化鈉 20g羥苯乙酯1.5g滅菌蒸餾水加至 5,000ml(5ml/支)制備工藝1)按以上配方用量稱(chēng)取玻璃酸鈉(上海華源生命科學(xué)研究開(kāi)發(fā)有限公司)；將按凝膠制劑總體積計(jì)1/4(v/v)的滅菌蒸餾水加熱至80℃，邊加熱，邊攪拌，同時(shí)分5次加入稱(chēng)取的玻璃酸鈉，待前次加入玻璃酸鈉分散均勻后才繼續(xù)加入，間隔約3分鐘；加完后，冷卻至30℃；保溫靜置，任其溶脹至完全。
2)按配方用量稱(chēng)取磷酸二氫鈉(無(wú)水)和磷酸氫二鈉(無(wú)水)，置不銹鋼桶中，向其中加入按凝膠制劑總體積計(jì)約1/5(v/v)的滅菌蒸餾水，攪拌使充分溶解，室溫放置；3)按配方用量稱(chēng)取羥苯乙酯(上海五聯(lián)化工廠(chǎng))，置不銹鋼鍋中，向其中加入滅菌蒸餾水并加熱攪拌使溶解。
4)將步驟3所得溶液加入步驟2所得溶液中，不斷攪拌使分散均勻，再依次加入配方量聚乙烯吡咯烷酮K30(ISP Technologies，Inc)、硫酸慶大霉素(華北制藥集團(tuán)華欒有限公司)、雙氯芬酸鈉(安陽(yáng)九州制藥有限公司)、氯化鈉，充分?jǐn)嚢枞芙?，每次需待所加物質(zhì)分散均勻后再加下一樣。
5)向步驟4所得分散系中加入完全溶脹的玻璃酸鈉，充分?jǐn)嚢琛?br> 6)加滅菌蒸餾水至全量。
7)將上述凝膠制劑過(guò)濾，將所得濾液灌裝入5ml塑料點(diǎn)眼瓶中，密封，檢驗(yàn)，貼簽。
經(jīng)測(cè)定(NDJ-79型粘度計(jì))，本制劑粘度32mPa·s。
制劑3色苷酸鈉2g硼酸1.8g硼砂0.2g玻璃酸鈉0.8g苯扎氯銨0.01g滅菌蒸餾水加至 100ml(8ml/支)制備工藝1)色苷酸鈉(西南合成制藥廠(chǎng))溶解于無(wú)菌蒸餾水，再加入硼酸(上海云嶺化工廠(chǎng))，硼砂(四川自貢?shū)欪Q化工廠(chǎng))，攪拌均勻使溶解。
2)如制劑1制備工藝步驟2所述溶脹玻璃酸鈉，將完全溶脹的玻璃酸鈉加入步驟1)所得溶液中，攪拌均勻。
3)用濃鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.0-7.0。
4)加滅菌蒸餾水至全量，過(guò)濾，分裝，包裝。
經(jīng)測(cè)定(NDJ-79型粘度計(jì))，本制劑粘度52mPa·s。
制劑4妥布霉素15g磷酸二氫鈉 24.1g磷酸氫二鈉 18.4g氯化鈉 38g苯扎氯銨0.50g玻璃酸鈉100g滅菌蒸餾水加至 5,000ml(5ml/支)
制備工藝1)按以上配方用量稱(chēng)取玻璃酸鈉(上海華源生命科學(xué)研究開(kāi)發(fā)有限公司)；將按凝膠制劑總體積計(jì)1/3(v/v)的滅菌蒸餾水加熱至90℃，邊加熱，邊攪拌，同時(shí)如前所述分5次加入稱(chēng)取的玻璃酸鈉；加完后，冷卻至30℃；保溫靜置，任其溶脹至完全。
2)配制全量2/3(v/v)的磷酸鹽緩沖液，向其中加入配方量的妥布霉素(福建省?？顾帢I(yè)有限公司)，攪拌使之完全溶解；再加入苯扎氯銨-乙醇液，攪拌溶解，加入氯化鈉，攪拌使之完全溶解，3)將完全溶脹的玻璃酸鈉加入步驟2所得溶液，攪拌均勻。
4)用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至7.0～8.0。
5)加滅菌蒸餾水至全量，將上述溶液過(guò)濾，濾液灌裝入5ml塑料點(diǎn)眼瓶中，密封，檢驗(yàn)，貼簽。
經(jīng)測(cè)定(NDJ-79型粘度計(jì))，本制劑粘度120mPa·s。
制劑5地塞米松0.10g玻璃酸鈉0.53g氯化鈉 0.85g苯扎氯銨0.01g滅菌蒸餾水加至 100ml(5ml/支)制備工藝1)按制劑4制備工藝步驟1所述溶脹玻璃酸鈉。
2)將配方量的氯化鈉和苯扎氯銨加入到完全溶脹的玻璃酸鈉中，攪拌均勻，使溶解。
3)如制劑1制備工藝步驟1)所述將地塞米松(天津天藥藥業(yè)有限公司)研細(xì)。
4)將地塞米松細(xì)粉加入步驟2所得化合物中，攪拌均勻。
5)用氫氧化鈉和鹽酸調(diào)pH至5.5-6.06)加滅菌蒸餾水至全量，過(guò)濾，分裝，包裝。
經(jīng)測(cè)定(NDJ-79型粘度計(jì))，本制劑粘度34mPa·s。
制劑6慶大霉素0.30g玻璃酸鈉0.51g磷酸二氫鈉(無(wú)水)0.17g磷酸氫二鈉(無(wú)水)0.8g氯化鈉 0.33g羥苯乙酯0.07g滅菌蒸餾水加至 100ml(5ml/支)制備工藝1)羥苯乙酯(上海五聯(lián)化工廠(chǎng))在沸水中溶解，冷卻至30℃后加入配方量的磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉和氯化鈉，攪拌至溶解。
2)將配方量的慶大霉素(華北制藥集團(tuán)華欒有限公司)加入步驟1所得溶液中，攪拌至溶解。
3)如制劑2制備工藝步驟1)所述溶脹玻璃酸鈉。
4)將完全溶脹的玻璃酸鈉加入步驟2)所得溶液中，攪拌均勻。
5)最后加滅菌蒸餾水至全量，過(guò)濾，分裝，包裝。
經(jīng)測(cè)定(NDJ-79型粘度計(jì))，本制劑粘度36mPa·s。
制劑7雙氯芬酸鈉0.10g玻璃酸鈉 0.60g氯化鈉0.90g苯扎氯銨 0.01g滅菌蒸餾水加至100ml(5ml/支)制備工藝1)雙氯芬酸鈉(安陽(yáng)九州制藥有限公司)溶解于水，再加入氯化鈉攪拌均勻使溶解。
2)如制劑1制備工藝步驟2所述溶脹玻璃酸鈉。
3)將完全溶脹的玻璃酸鈉加入步驟1所得溶液中，攪拌均勻。
4)用氫氧化鈉和鹽酸調(diào)pH至5.5-6.05)最后加滅菌蒸餾水至全量，過(guò)濾，分裝，包裝。
經(jīng)測(cè)定(NDJ-79型粘度計(jì))，本制劑粘度45mPa·s。
制劑8左氧氟沙星0.5g玻璃酸鈉 0.51g氯化鈉0.5g氫化硬化蓖麻油1.0g丙二醇1.0g硼酸 1.0g苯扎氯銨 0.025g滅菌蒸餾水加至100ml(5ml/支)制備工藝1)如制劑1制備工藝步驟1所述將左氧氟沙星(浙江新昌制藥廠(chǎng))研細(xì)，與氯化鈉、氫化硬化蓖麻油(巴斯夫公司)、苯扎氯銨、丙二醇、一起攪拌均勻，加水，加熱使全部溶解。
2)如制劑2制備工藝步驟1所述溶脹玻璃酸鈉。
3)將完全溶脹的玻璃酸鈉加入步驟1所得溶液中，并加入硼酸，攪拌均勻。
4)最后加滅菌蒸餾水至全量，過(guò)濾，分裝，包裝。
經(jīng)測(cè)定(NDJ-79型粘度計(jì))，本制劑粘度30mPa·s。
制劑9氧氟沙星0.5g玻璃酸鈉0.51g氯化鈉 0.5g氫化硬化蓖麻油 1.0g丙二醇 1.0g硼酸1.0g
苯扎氯銨0.025g滅菌蒸餾水加至 100ml(5ml/支)制備工藝以氧氟沙星(浙江新昌制藥廠(chǎng))取代左氧氟沙星，按照制劑8的制備工藝制備制劑9。
經(jīng)測(cè)定(NDJ-79型粘度計(jì))，本制劑粘度32mPa·s。
制劑10硫酸新霉素 0.05g玻璃酸鈉0.7g硼酸1.8g硼砂0.2g苯扎氯銨0.01g滅菌蒸餾水加至 100ml(5ml/支)制備工藝1)硫酸新霉素(宜昌三峽制藥有限公司)溶解于水，再加入硼酸，硼砂，攪拌均勻使溶解。
2)如制劑2制備工藝步驟1所述溶脹玻璃酸鈉。
3)將完全溶脹的玻璃酸鈉加入步驟1所得溶液中，攪拌均勻。
4)將苯扎氯銨加入步驟3所得混合系，攪拌均勻。
5)加滅菌蒸餾水至全量，過(guò)濾，分裝，包裝。
經(jīng)測(cè)定(NDJ-79型粘度計(jì))，本制劑粘度64mPa·s。
制劑11氯霉素0.25g玻璃酸鈉 0.7g硼酸 1.8g硼砂 0.2g苯扎氯銨 0.01g
滅菌蒸餾水加至100ml(8ml/支)制備工藝1)氯霉素(西南合成制藥廠(chǎng))溶解于水，加入硼酸，硼砂，攪拌至溶解。
2)如制劑2制備工藝步驟1所述溶脹玻璃酸鈉。
3)將完全溶脹的玻璃酸鈉加入步驟1所得溶液中，攪拌均勻。
4)將苯扎氯銨加入步驟3所得混合系中，攪拌均勻。
3)加滅菌蒸餾水至全量，過(guò)濾，分裝，包裝。
經(jīng)測(cè)定(NDJ-79型粘度計(jì))，本制劑粘度68mPa·s。
制劑12妥布霉素15g氯化鈉 38g苯扎氯銨0.50g玻璃酸鈉70g滅菌蒸餾水加至 5,000ml(5ml/支)制備工藝1)如制劑4制備工藝步驟1所述溶脹玻璃酸鈉。
2)向其中加入配方量的妥布霉素，攪拌使之完全溶解，接著加入苯扎氯銨乙醇液，攪拌溶解；然后加入氯化鈉，攪拌使之完全溶解，3)將完全溶脹的玻璃酸鈉加入步驟2所得溶液。
4)用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至8.0-9.0。
5)加滅菌蒸餾水至全量，將上述溶液過(guò)濾，濾液灌裝入5ml塑料點(diǎn)眼瓶中，密封，檢驗(yàn)，貼簽。
經(jīng)測(cè)定(NDJ-79型粘度計(jì))，本制劑粘度65mPa·s。
實(shí)施例2兔眼刺激實(shí)驗(yàn)我們對(duì)不同基質(zhì)進(jìn)行了兔眼刺激實(shí)驗(yàn)。由上海藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究進(jìn)行家兔眼刺激試驗(yàn)。以0.9％生理鹽水為溶劑配制不同濃度的玻璃酸鈉(上海華源生命科學(xué)研究開(kāi)發(fā)有限公司)，卡波姆(巴斯夫公司)和羥丙甲纖維素(HPMC)(購(gòu)自上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司)，滴于兔眼中，觀(guān)察兔眼的反應(yīng)，通過(guò)不同表現(xiàn)計(jì)算積分值。0.9％生理鹽水的分值為0。

眼刺激性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)表

實(shí)施例3穩(wěn)定性測(cè)試玻璃酸鈉為基質(zhì)的凝膠粘度不受pH值變化的影響，我們用NDJ-79旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)對(duì)不同pH值的制劑1進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果如下

取制劑2于4℃冰箱中放置10天，分別于5、10天取樣，檢查各項(xiàng)指標(biāo)，并與0天結(jié)果比較。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表

取制劑2于高溫60℃條件下放置10天，分別于5，10天取樣，檢查各項(xiàng)指標(biāo)，并與0天結(jié)果比較。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表。

1允許2％的儀器誤差；2雙氯芬酸鈉的有關(guān)物質(zhì)是二氯苯基吲哚酮、雙氯芬醇和雙氯芬醛。有關(guān)物質(zhì)在此是指上述有關(guān)物質(zhì)的混合物。
3按照《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄IX A溶液顏色檢查法第二法測(cè)定。
權(quán)利要求
1.眼用凝膠組合物，包含有效量的活性組分和按組合物總體積計(jì)0.51-2.0w/v％的玻璃酸鈉。
2.如權(quán)利要求1所述組合物，還包含一種多種選自等滲調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)和/或緩沖劑，防腐劑和水性溶劑的組分。
3.如權(quán)利要求1所述組合物，其中玻璃酸鈉的含量為按組合物總體積計(jì)0.51-0.8w/v％。
4.如權(quán)利要求1所述組合物，所述活性組分是抗菌藥和/或消炎藥。
5.如權(quán)利要求1所述組合物，所述有效量為按組合物總體積計(jì)0.05-2w/v％
6.如權(quán)利要求2所述組合物，所述等滲調(diào)節(jié)劑的含量是按組合物總體積計(jì)0.1-1.5w/v％，所述防腐劑的含量是按組合物總體積計(jì)0.01-0.5w/v％，所述組合物的pH為5-9。
7.如權(quán)利要求6所述組合物，所述等滲調(diào)節(jié)劑的含量是按組合物總體積計(jì)0.1-0.9w/v％，所述防腐劑的含量是按組合物總體積計(jì)0.01-0.05w/v％，所述組合物的pH為5-7。
8.制備權(quán)利要求1所述組合物的方法，包括將適量蒸餾水加熱至80-90℃，然后邊加熱、邊攪拌、邊緩慢分次加入玻璃酸鈉；冷卻至常溫后靜置，直至玻璃酸鈉完全溶脹；將完全溶脹的玻璃酸鈉與活性組分和可選組分混合均勻，所述可選組分選自等滲調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)和/或緩沖劑，防腐劑和水性溶劑或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種眼用凝膠組合物，包含有效量的活性組分和按組合物總體積計(jì)0.51－2.0w/v％的玻璃酸鈉。本發(fā)明還提供制備所述組合物的方法，包括將適量蒸餾水加熱至80－90℃，然后邊加熱、邊攪拌、邊緩慢分次加入玻璃酸鈉；冷卻至20－30℃后靜置，直至玻璃酸鈉完全溶脹；將完全溶脹的玻璃酸鈉與活性組分和可選組分混合均勻。
文檔編號(hào)A61P27/00GK1846787SQ200510025018
公開(kāi)日2006年10月18日 申請(qǐng)日期2005年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月11日
發(fā)明者朱正鳴, 陳佩麗, 烏旭瓊, 夏凌云, 史建國(guó) 申請(qǐng)人:信誼藥廠(chǎng)