宮頸癌患者使用紫杉醇和順鉑進行化療敏感性預測方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)療技術領域，更具體地說，特別涉及一種宮頸癌患者使用紫杉醇和 順鉑進行化療敏感性預測方法。
【背景技術】
[0002] 局部晚期宮頸癌由于腫瘤體積巨大，給手術帶來一定的困難，術中出血及手術并 發(fā)癥發(fā)生率較大，單純手術或放療都不易控制，容易發(fā)生淋巴結轉移或遠處轉移，五年生存 率低。
[0003] 最近，新輔助化療（NACT)被認為是一種新的和有前景的治療方法，應用于局部晚 期（期別Ib-IIb)的宮頸癌。研宄結果表明，對于相同腫瘤臨床分期的患者，術前新輔助 化療與單純的根治手術治療相比更易使腫塊縮小，并可以減少術中出血及并發(fā)癥的發(fā)生。 多項臨床研宄證實，宮頸癌新輔助化療遠期生存率明顯高于單純手術或單純放療。然而，實 際中只有一部分宮頸鱗狀細胞癌患者能夠從化療中受益，如在臨床上經常使用的紫杉醇和 卡鉑聯(lián)合化療治療宮頸鱗狀細胞癌可能約有30%的患者由于耐藥無法使腫塊縮小，不適合 采用手術方法進行治療。常規(guī)的方法是在手術前進行3個月的先期化療，然后通過對化學 藥物的敏感度評估決定是否適合采用手術方法進行治療。對化學藥物的敏感度評估，目前 公認的有WHO和RECIST提出的標準，即通過影像學檢查腫瘤先期治療前后腫塊大小的縮減 程度判斷化療是否具有明顯的效果。然而，磁共振成像（MRI)或計算機斷層掃描（CT)對于 評估化療前準確率較高，而對于化療后腫瘤收縮程度評估的準確性并不理想。雖然近幾年 出現(xiàn)的PET-CT對于評估化療前后腫瘤收縮程度準確性有了很大改善，但是由于PET-CT的 操作比較復雜、價格昂貴等原因，尚難廣泛使用。而在臨床中若不能準確地評估先期化學藥 物對腫瘤的敏感度，將可能使患者失去最佳的治療時機。因此在治療晚期宮頸鱗狀細胞癌 時，準確地評估前期化療效果是一個極為重要的臨床問題。
[0004] 鱗狀上皮細胞抗原（SCC-Ag)是一種相對分子質量為48 000的糖蛋白，1977年由 Kato等首先從宮頸的鱗狀細胞中分離出來。SCC-Ag作為鱗狀細胞癌的標記物，具有特異度 高、靈敏度相對較低的特點，且與鱗狀細胞癌的發(fā)生與發(fā)展密切相關。目前國際上已達成共 識，采用檢測SCC-Ag水平作為宮頸鱗狀細胞癌的診斷、病情監(jiān)測輔助指標。近些年研宄表 明：治療前檢測血清SCC-Ag水平可以作為一獨立判斷預后的指標，定時監(jiān)測血清SCC-Ag水 平不僅可以反映病情的嚴重程度、是否有淋巴結轉移，而且還可幫助醫(yī)生判斷患者是否復 發(fā)。最近的一項研宄顯示：SCC-Ag對Ibl-IIa宮頸鱗狀細胞癌術后放療的風險度預測其靈 敏度和特異度分別為68%和80%，明顯優(yōu)于根據FIGO分期和病灶大小進行的預測。
[0005] 目前采用NACT治療的主要問題是在經過先期化療后，影像學難以準確地反映出 治療的效果，其原因是經前期化療后宮頸病灶可能會發(fā)生變性、壞死以及纖維化等，導致宮 頸的信號混雜，在常規(guī)MRI平掃影像上很難分辨，從而造成評價結果出現(xiàn)較大的偏差。

【發(fā)明內容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明提供了一種宮頸癌患者使用紫杉醇和順鉑進行化療敏感性預測 方法，以解決上述問題。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：
[0008] 1、一種宮頸癌患者使用紫杉醇和順鉑進行化療敏感性預測方法，其特征在于，包 括步驟：
[0009]S1、術前檢查，宮頸癌新輔助化療前一周內和手術前一周內分別進行MRI檢查、血 清SCC-Ag水平檢測，其中：在MRI檢查測量時選擇宮頸癌病灶最大層面作為測量對象，核磁 共振T2加權像呈高信號，背景信號抑制擴散加權成像經MIP重建及黑白翻轉技術，病變周 圍組織信號被抑制，得到類PET圖像，圖像上腫瘤呈明顯低信號；在對血清SCC-Ag水平檢測 時，檢測前禁食水8小時，采集靜脈血，應用微粒子酶免發(fā)光法進行血清SCC-Ag水平測定；
[0010] S2、病灶分析，根據步驟Sl中獲取的圖像對病灶最大直徑進行測量，建立ADC圖， 結合橫斷面T2WI在b= 0s/mm2的圖像上進行定位，然后拷貝至ADC圖上進行測量，測量所 有靶病灶的最長徑，并計算這些長徑之和，其中為病灶數(shù)，通過治療前后靶病灶變化的百分 比進行評價，其中和分別表示治療前后靶病灶的最長徑之和，取自于MRI的測量結果，取自 于經NACT治療后病理測量的結果；
[0011] S3、數(shù)理統(tǒng)計，宮頸癌新輔助化療對腫瘤治療效果與MRI影像學、血清SCC-Ag水平 的關系采用logistic模型分析，用比數(shù)比值描述兩個變量的預測作用，統(tǒng)計推斷采用雙側 檢驗，預測模型選擇隨機森林分類器，通過前瞻性的隊列數(shù)據建立影像學和血清SCC-Ag檢 測的聯(lián)合分類規(guī)則，并計算其靈敏度、特異度和陽性預測值，RF判別模型的準確度評估采用 留一法和用回顧性數(shù)據作為測試集進行驗證兩種方法，質量控制分析中MRI與病理檢測腫 瘤大小結果的一致性比較采用線性回歸和Kendall系數(shù)衡量方法；
[0012] S4、敏感性的判斷，分析血清SCC-Ag水平和化療后MRI測量對化療敏感性的判斷， 確定是否耐藥的準則是以手術后的病理測量結果為準，如果是則判為敏感，否則判為耐藥。
[0013] 采用上述宮頸癌患者使用紫杉醇和順鉑進行化療敏感性預測方法進行耐藥性分 析，其實驗結果顯示：血清SCC-Ag水平的變化與宮頸鱗狀細胞新輔助化療（NACT)的敏感性 有密切的關系，能夠對判斷患者是否耐藥可以提供重要的信息，在臨床上可以利用SCC-Ag 聯(lián)合磁共振成像（MRI)共同對化療敏感性進行評估，其預測的準確性明顯高于目前臨床上 廣泛使用的MRI影像學方法。
【附圖說明】
[0014] 為了更清楚地說明本發(fā)明實施例或現(xiàn)有技術中的技術方案，下面將對實施例或現(xiàn) 有技術描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本 發(fā)明的一些實施例，對于本領域普通技術人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以 根據這些附圖獲得其他的附圖。
[0015] 圖1為同一患者在MRI不同切面上顯示的經NACT治療前后宮頸病灶大小的測量 圖；
[0016] 圖2為100倍放大的不同水平血清SCC-Ag變化對應的宮頸鱗狀細胞癌化療前后 病理組織HE染色照片；
[0017] 圖3A為100例宮頸鱗狀細胞癌患者術前MRI測量病灶尺寸和術后病理測量結果 的相關性圖；
[0018] 圖3B為205例宮頸鱗狀細胞癌患者行NACT治療3周后MRI測量病灶尺寸和術后 病理測量結果的相關性圖；
[0019] 圖4為MRI和血清SCC_Ag評估化療敏感性CHP的頻數(shù)分布圖
[0020] 圖5A為經驗ROC曲線；
[0021] 圖5B為擬合的光滑ROC曲線；
[0022] 圖6為本發(fā)明一種實施例中宮頸癌患者使用紫杉醇和順鉑進行化療敏感性預測 方法的流程圖。
【具體實施方式】
[0023] 下面將結合本發(fā)明實施例中的附圖，對本發(fā)明實施例中的技術方案進行清楚、完 整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；?本發(fā)明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他 實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0024] 請參考圖6,圖6為本發(fā)明一種實施例中宮頸癌患者使用紫杉醇和順鉑進行化療 敏感性預測方法的流程圖。
[0025] 從2009年8月開始至2010年10月，發(fā)明人對多例患者作為研宄對象進行了前瞻 性隊列研宄。
[0026] 納入標準：（1)宮頸活組織檢查證實為宮頸鱗狀細胞癌；（2)FIGO臨床分期為I b2-IIb; (3)之前未接受過任何治療；（4)無化療禁忌癥（骨髓功能：WBC> 4000/m3,粒細 胞數(shù)> 2000/m3,血小板> 100,000/m3,血紅蛋白 >llg/100ml;肝功能：ALT和AST< 40U/ L;腎功能：UREA< 7. 14mmol/L，Cr< 115umol/L) ; (5)未伴有嚴重并發(fā)癥和未患其他惡性 腫瘤；(6)均行根治性手術和盆腔淋巴結切除術。
[0027] 剔除標準：（1)新輔助化療在治療過程中斷的病人；（2)新輔助化療后未進行手術 患者；（3)新輔助化療采用了其他化療方案及劑量。均使用紫杉醇和卡鉑聯(lián)合化療3個療程 (3周），靜脈注入紫杉醇的給藥劑量為150mg/m2,卡鉑的劑量為AUC= 5。在每次化療后3 周行影像學檢查（MRI)及血清SCC-Ag水平檢查，評估化療效果，并進行手術治療。手術方 式依據Piver等分類：類型III95例，類型IV110例根治性子宮切除術及系統(tǒng)盆腔淋巴結 切除術，術中懷疑髂總淋巴結陽性，則切除腹主動脈旁淋巴結及腸系膜根部淋巴結。
[0028] 作為輔助研宄數(shù)據，發(fā)明人另行隨機抽取了 2006年8月-2009年8月的118例經 新輔助化療的Ib2-IIb的宮頸鱗狀細胞癌的患者，選擇標準與前瞻性隊列研宄的標準相 同，目的是利用這118例患者對其前瞻性隊列研宄結果進行測試。
[0029] 作為質量控制，發(fā)明人還選擇了 100例FIGO臨床分期為Ib2_IIb的宮頸鱗狀細 胞癌，術前均行MRI+DWIBS檢查，并測量病灶最大直徑；隨后行手術治療，對手術切除病理 標本進行測量。目的是對MRI影像和病理對病灶大小的測量結果進行比較，分析MRI影像