一種土霉素制劑及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于涉及土霉素制劑，尤其涉及一種土霉素制劑及制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 土霉素屬于四環(huán)素類，可用于治療立克次體病，包括流行性斑瘆傷寒、地方性斑瘆 傷寒、落基山熱、恙蟲(chóng)病和Q熱，支原體屬感染和衣原體屬感染等疾病。
[0003]目前土霉素（C22H24N2O9)制作成干粉制劑或懸液，但都存在著制劑存放久后容易產(chǎn) 生沉淀，使用時(shí)藥劑不均勻，影響藥效或不能使用。
[0004]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種土霉素制劑及制備方法，土霉素制劑貯 存時(shí)間久，土霉素在制劑中分布均勻，不產(chǎn)生沉淀，增加藥效；制備方法生產(chǎn)簡(jiǎn)單，易操作， 成本低。
[0006] 解決以上技術(shù)問(wèn)題的一種土霉素制劑，其特征在于：所述制劑配方中由以下組份 及百分含量用量組成：土霉素30%，氯化鎂2-3%，a-吡咯烷酮45-55%，乙醇胺2-5%，甲醛 合次亞硫酸氫鈉0. 5-2%，其余為水。
[0007] 優(yōu)化方案中所述制劑配方中由以下組份及百分含量用量組成：土霉素30%、氯化 鎂2. 2-2. 8%，a-吡咯烷酮46-53,乙醇胺2. 5-4. 5,甲醛合次亞硫酸氫鈉0. 8-1. 5,其余為 水。
[0008] 進(jìn)一步優(yōu)化方案中所述制劑配方中由以下組份及百分含量用量組成：土霉素 30%、氯化鎂2. 4%，a-吡咯烷酮50%，乙醇胺4%、甲醛合次亞硫酸氫鈉1%，其余為水。
[0009] 所述水為注射用水，即純化水經(jīng)蒸餾所得的水。其PH值5. 0-7.0;氨不超過(guò) 0. 0002% ;硝酸鹽不超過(guò)0. 000006% ;亞硝酸鹽不超過(guò)0. 000002% ;電導(dǎo)率：10ml或IOml以下 時(shí)，限度為25yS/cm;細(xì)菌內(nèi)毒素每Iml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU;微生物限度：細(xì)菌和 酵母菌每100mL不得過(guò)10個(gè)。
[0010] 本發(fā)明中一種土霉素制劑的制備方法，其特征在于：包括以下步驟： (1) 將氯化鎂超微粉碎； (2) 取部份注射用水加入甲醛合次亞硫酸氫鈉攪拌溶解； (3) 加入a-吡咯烷酮、土霉素、氯化鎂，再將混合液加熱到60-70°C，不斷攪拌，保溫 25-35min； (4)用剩余注射水定容，攪拌均勻，用乙醇胺調(diào)節(jié)pH。
[0011] 所述氯化鎂超微粉碎后粉碎細(xì)度多500目，加入超微鎂制劑，使土霉素與鎂絡(luò)合 的速度更快，更充分，生產(chǎn)周期更短。
[0012] 所述土霉素制劑為注射液，黃色至淺棕黃色澄明液體。
[0013] 所述土霉素制劑pH為8~9。
[0014] 本發(fā)明中含土霉素應(yīng)為標(biāo)示量的92. 0%~108. 0%，土霉素含量符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。
[0015] 本發(fā)明中檢測(cè)沉降體積比為用具塞量筒量取供試品50ml，密塞，用力振搖1分鐘， 記下混懸物的開(kāi)始高度Htl，靜置3小時(shí)，記下混懸劑的最終高度H，按下式計(jì)算：沉降體積比 =H/ H0〇
[0016] 本發(fā)明中土霉素制劑抗生素類藥，用于某些革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌、立克 次體、支原體等感染。土霉素制劑貯存時(shí)間久，土霉素制劑采用絡(luò)合技術(shù)，質(zhì)量更穩(wěn)定，不產(chǎn) 生渾濁沉淀，注射后能緩慢釋放，增加療效；制備方法簡(jiǎn)單，生產(chǎn)易操作，縮短了生產(chǎn)時(shí)間， 生產(chǎn)時(shí)間比一般減少1個(gè)小時(shí)，生產(chǎn)效率更高，降低了生產(chǎn)成本。
[0017] 本發(fā)明中土霉素制劑可用于用于治療仔豬白痢、黃痢等，本發(fā)明中的土霉素制劑 無(wú)可見(jiàn)異物，無(wú)菌，無(wú)異常毒性。
[0018]
【具體實(shí)施方式】
[0019] 以下用具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明： 實(shí)施例1 將氯化鎂超微粉碎，粉碎后粉碎細(xì)度多500目；取部份注射用水加入甲醛合次亞硫酸 氫鈉0. 5%攪拌溶解，依次加入a-吡咯烷酮45%、土霉素30%和氯化鎂2%成混合液，再將混 合液加熱到60 °C，不斷攪拌，保溫35min;用剩余注射水定容，攪拌均勻，用乙醇胺2-5%調(diào)節(jié) pH 為 8-9。
[0020] 注射用水，即純化水經(jīng)蒸餾所得的水。其PH值5 ;氨不超過(guò)0. 0002% ;硝酸鹽不超 過(guò)0. 000006% ;亞硝酸鹽不超過(guò)0. 000002% ;電導(dǎo)率：10ml或IOml以下時(shí)，限度為25yS/cm; 細(xì)菌內(nèi)毒素每Iml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0. 25EU;微生物限度：細(xì)菌和酵母菌每100mL不得 過(guò)10個(gè)。
[0021] 實(shí)施例2 將氯化鎂超微粉碎，粉碎后粉碎細(xì)度多500目；取部份注射用水加入甲醛合次亞硫酸 氫鈉2%攪拌溶解，依次加入a-吡咯烷酮55%、土霉素30%和氯化鎂3%成混合液，再將混 合液加熱到70 °C，不斷攪拌，保溫25min;用剩余注射水定容，攪拌均勻，用乙醇胺2-5%調(diào)節(jié) pH 為 8-9。
[0022] 注射用水，即純化水經(jīng)蒸餾所得的水。其PH值6 ;氨不超過(guò)0. 0002% ;硝酸鹽不超 過(guò)0. 000006% ;亞硝酸鹽不超過(guò)0. 000002% ;電導(dǎo)率：10ml或IOml以下時(shí)，限度為25yS/cm; 細(xì)菌內(nèi)毒素每Iml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0. 25EU;微生物限度：細(xì)菌和酵母菌每100mL不得 過(guò)10個(gè)。
[0023] 實(shí)施例3 將氯化鎂2-3%超微粉碎，粉碎后粉碎細(xì)度多500目；取部份注射用水加入甲醛合次亞 硫酸氫鈉1. 5%攪拌溶解，依次加入a-吡咯烷酮46%、土霉素30%和氯化鎂2. 2%成混合 液，再將混合液加熱到65°C，不斷攪拌，保溫35min;用剩余注射水定容，攪拌均勾，用乙醇 胺2. 5%調(diào)節(jié)pH為8-9。
[0024] 注射用水，即純化水經(jīng)蒸餾所得的水。其PH值7;氨不超過(guò)0. 0002%;硝酸鹽不超 過(guò)0. 000006% ;亞硝酸鹽不超過(guò)0. 000002% ;電導(dǎo)率：10ml或IOml以下時(shí)，限度為25yS/cm; 細(xì)菌內(nèi)毒素每Iml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0. 25EU;微生物限度：細(xì)菌和酵母菌每100mL不得 過(guò)10個(gè)。
[0025] 實(shí)施例4 將氯化鎂超微粉碎，粉碎后粉碎細(xì)度多500目；取部份注射用水加入甲醛合次亞硫酸 氫鈉1. 5%攪拌溶解，依次加入a-吡咯烷酮53%、土霉素30%和氯化鎂2. 8%成混合液，再 將混合液加熱到62°C，不斷攪拌，保溫33min;用剩余注射水定容，攪拌均勻，用乙醇胺4. 5% 調(diào)節(jié)pH為8-9。
[0026] 注射用水，即純化水經(jīng)蒸餾所得的水。其PH值6. 5;氨不超過(guò)0. 0002%;硝酸鹽不 超過(guò)0. 000006% ;亞硝酸鹽不超過(guò)0. 000002% ;電導(dǎo)率：IOml或IOml以下時(shí)，限度為25yS/ cm;細(xì)菌內(nèi)毒素每Iml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0. 25EU;微生物限度：細(xì)菌和酵母菌每100mL不 得過(guò)10個(gè)。
[0027] 實(shí)施例5 將氯化鎂超微粉碎，粉碎后粉碎細(xì)度多500目；取部份注射用水加入甲醛合次亞硫酸 氫鈉1%攪拌溶解，依次加入a-吡咯烷酮50%、土霉素30%和氯化鎂2. 4%成混合液，再將 混合液加熱到68°C，不斷攪拌，保溫28min;用剩余注射水定容，攪拌均勻，用乙醇胺4%調(diào)節(jié) pH為 8-9。
[0028] 注射用水，即純化水經(jīng)蒸餾所得的水。其PH值5. 5;氨不超過(guò)0. 0002%;硝酸鹽不 超過(guò)0. 000006% ;亞硝酸鹽不超過(guò)0. 000002% ;電導(dǎo)率：IOml或IOml以下時(shí)，限度為25yS/ cm;細(xì)菌內(nèi)毒素每Iml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0. 25EU;微生物限度：細(xì)菌和酵母菌每100mL不 得過(guò)10個(gè)。
[0029] 實(shí)施例6 將氯化鎂超微粉碎，粉碎后粉碎細(xì)度多500目；取部份注射用水加入甲醛合次亞硫酸 氫鈉1. 2%攪拌溶解，依次加入a-吡咯烷酮48%、土霉素30%和氯化鎂2. 6%成混合液，再 將混合液加熱到65°C，不斷攪拌，保溫30min;用剩余注射水定容，攪拌均勻，用乙醇胺2-5% 調(diào)節(jié)pH為8. 5。
[0030] 注射用水，即純化水經(jīng)蒸餾所得的水。其PH值8;氨不超過(guò)0. 0002%;硝酸鹽不超 過(guò)0. 000006% ;亞硝酸鹽不超過(guò)0. 000002% ;電導(dǎo)率：10ml或IOml以下時(shí)，限度為25yS/cm; 細(xì)菌內(nèi)毒素每Iml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0. 25EU;微生物限度：細(xì)菌和酵母菌每100mL不得 過(guò)10個(gè)。
[0031] 試驗(yàn)一：毒理試驗(yàn) 將本發(fā)明中土霉素制劑對(duì)小白鼠和家兔分別進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)和股四頭肌刺激試驗(yàn)。 結(jié)果表明，長(zhǎng)效土霉素注射液的肌肉注射LD50是594. 58mg/kg，為低毒；對(duì)家兔的股四頭 肌有局部刺激性。
[0032] 試驗(yàn)二：臨床藥效試驗(yàn) 用本發(fā)明中30%土霉素注射液（0.ImL/kg)注射治療豬喘氣病，并設(shè)10%硫酸卡那 霉素注射液組(北京立時(shí)達(dá)藥業(yè)有限公司）（〇.ImL/kg)、陽(yáng)性感染組及陰性健康組為對(duì) 照組1、2和3.每組50頭豬，從臨床癥狀、豬肺病變程度以及平均增重來(lái)進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。
[0033]表1
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種土霉素制劑，其特征在于：所述制劑配方中由以下組份及百分含量用量組成： 土霉素30%，氯化鎂2-3%，a -吡咯烷酮45-55%，乙醇胺2-5%，甲醛合次亞硫酸氫鈉 0. 5-2%，其余為水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的一種土霉素制劑，其特征在于：土霉素30%、氯化鎂 2. 2-2. 8%，a -吡咯烷酮46-53,乙醇胺2. 5-4. 5,甲醛合次亞硫酸氫鈉0. 8-1. 5,其余為水。
3. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的一種土霉素制劑，其特征在于：土霉素30%、氯化鎂2. 4%， a -吡咯燒酮50%，乙醇胺4%、甲醛合次亞硫酸氫鈉1%，其余為水。
4. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1-3中任一項(xiàng)所述的一種土霉素制劑，其特征在于：所述水為注射 用水，即純化水經(jīng)蒸餾所得的水。
5. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)4所述的一種阿苯達(dá)唑制劑，其特征在于：所述注射水PH值5-7 ;氨 <0? 0002% ;硝酸鹽<0? 000006% ;亞硝酸鹽<0? 000002%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述一種土霉素制劑的制備方法，其特征在于：包括以下步驟： (1) 將氯化鎂超微粉碎； (2) 取部份注射用水加入甲醛合次亞硫酸氫鈉攪拌溶解； (3) 加入a -吡咯烷酮、土霉素、氯化鎂，再將混合液加熱到60-70°C，不斷攪拌，保溫 25-35min ； (4) 用剩余注射水定容，攪拌均勻，用乙醇胺調(diào)節(jié)pH。
7. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)5所述一種土霉素制劑的制備方法，其特征在于：所述氯化鎂超微 粉碎后粉碎細(xì)度彡500目。
8. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述一種土霉素制劑的制備方法，其特征在于：所述土霉素制劑 為土霉素注射液。
9. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述一種土霉素制劑的制備方法，其特征在于：所述土霉素制劑 pH為8~9。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種土霉素制劑及制備方法，其特征在于：所述制劑配方中由以下組份及百分含量用量組成：土霉素30%，氯化鎂2-3%，α-吡咯烷酮45-55%，乙醇胺2-5%，甲醛合次亞硫酸氫鈉0.5-2%，其余為水。土霉素制劑采用絡(luò)合技術(shù)，質(zhì)量更穩(wěn)定，不產(chǎn)生渾濁沉淀，注射后能緩慢釋放，增加療效；制備方法簡(jiǎn)單，生產(chǎn)易操作，縮短了生產(chǎn)時(shí)間，生產(chǎn)時(shí)間比一般減少1個(gè)小時(shí)，生產(chǎn)效率更高，降低了生產(chǎn)成本。
【IPC分類】A61P1-12, A61P31-04, A61K31-65, A61K47-04, A61K9-08
【公開(kāi)號(hào)】CN104721133
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510173989
【發(fā)明人】楊建平
【申請(qǐng)人】四川美嘉龍生物科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2015年4月14日