抗IL-1β治療的新適應(yīng)癥的制作方法
【專利說明】抗IL-1 β治療的新適應(yīng)癥
[0001] 本申請是發(fā)明人于2008年5月28日提交的題為"抗IL-I β治療的新適應(yīng)癥"的 中國專利申請200880018047. 3號的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及IL-I β -配體/IL-I受體干擾物（disrupting compound)(本文稱作 "IL-Ιβ化合物"）的新用途；諸如干擾IL-I β配體-IL-I受體相互作用的小分子化合物， IL-I β抗體或IL-I受體抗體，例如本文所述的IL-I β結(jié)合分子，例如本文所述的抗體，例 如IL-I β結(jié)合化合物或IL-I受體結(jié)合化合物，和/或降低IL-I β配體或IL-I受體蛋白 水平的RNA化合物，在治療和/或預(yù)防哺乳動物、特別是人自身炎癥綜合征，例如青少年類 風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎綜合征中的新用途，并且本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防哺 乳動物、特別是人自身炎癥綜合征，例如青少年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎綜合 征的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 白細(xì)胞介素_1β (IL-Ιβ或IL-Ιβ或白細(xì)胞介素_1β在本文中具有相同含 義）為介導(dǎo)廣泛的免疫和炎癥反應(yīng)的有效免疫調(diào)節(jié)劑。不適當(dāng)或過度的IL-I β產(chǎn)生與各 種疾病和病癥的病理學(xué)相關(guān)，諸如敗血病，膿毒性或內(nèi)毒素休克，過敏反應(yīng)，哮喘，骨丟失， 局部缺血，中風(fēng)，創(chuàng)傷性腦損傷，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎性病癥。已經(jīng)提出將IL-I β抗 體用于治療IL-I介導(dǎo)的疾病和病癥；例如，參見WO 95/01997及其中引言中的討論和WO 02/16436,將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容引入作為參考。
[0004] 本發(fā)明目前令人意外地發(fā)現(xiàn)IL-I β化合物對于預(yù)防和治療患者（諸如哺乳動物， 特別是人）的自身炎癥綜合征有用。本發(fā)明的自身炎癥綜合征為例如但不限于特征在于炎 癥反復(fù)發(fā)作的一組遺傳性病癥，它與缺乏高滴度自身抗體或抗原特異性T細(xì)胞的自身免疫 病相對。此外，本發(fā)明的自身炎癥綜合征表現(xiàn)出增加的IL-Ιβ分泌（在所述疾病中表現(xiàn)出 突變的熱蛋白（pyrin)的負(fù)調(diào)節(jié)作用缺失），NFkB活化和白細(xì)胞細(xì)胞凋亡受損）。本發(fā)明的 自身炎癥綜合征為穆-韋綜合征（MWS)，LADA (成年人中潛伏性自身免疫型糖尿病），家族性 寒冷自身炎癥綜合征（FCAS)，Cryopyrin相關(guān)的周期性綜合征（CAPS)，新生兒發(fā)作性多系 統(tǒng)炎癥綜合征（NOMID)，慢性嬰兒神經(jīng)、皮膚、關(guān)節(jié)（CINCA)綜合征，家族性地中海熱（FMF) 和/或青少年關(guān)節(jié)炎的某些形式，諸如全身發(fā)作性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（SJIA)，青少年類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的某些形式，諸如全身發(fā)作性青少年特發(fā)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或成年人類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的某些形式。IL-I β化合物還可以用于治療2型糖尿病，其中臨床和前期臨 床研宄表明IL-I阻斷改善了胰島功能。IL-I β化合物還用于治療各種與糖尿病相關(guān)的病 理情況，諸如視網(wǎng)膜病，傷口愈合，血管?。òㄗ鲋Ъ芑蜓艹尚涡g(shù)后的動脈再狹窄），腎 功能障礙，慢性腎病和代謝綜合征和肥胖。IL-I β化合物還可以用于治療偏頭痛，滑膜炎， 痛風(fēng)，假痛風(fēng)/痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或軟骨鈣質(zhì)沉著癥，慢性阻塞性肺疾?。–OPD)，通風(fēng)誘發(fā)的肺 損害，各種疼痛病，諸如嗎啡抗性痛，神經(jīng)病性疼痛，早產(chǎn)陣痛，椎間盤性疼痛，炎性痛，頭痛 或偏頭痛。IL-I β涉及痛覺并且放大神經(jīng)源性信號。此外，本發(fā)明的IL-I β化合物用于治 療動脈粥樣硬化，急性腎絞痛，膽絞痛和與這些病癥相關(guān)的疼痛。
[0005] IL-I β化合物可以用于治療周期性發(fā)熱綜合征：家族性地中海熱（FMF)，腫瘤壞 死因子受體相關(guān)周期性綜合征（TRAPS)，過度免疫球蛋白D綜合征（HIDS)，也稱作甲羥戊 酸激酶相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征，家族性寒冷自身炎癥綜合征和周期性發(fā)熱，口瘡-口炎，咽 炎，腺炎（PFAPA)綜合征，其中IL-I β為占優(yōu)勢的細(xì)胞因子。其中IL-I β為占優(yōu)勢的細(xì) 胞因子并且可以用本發(fā)明IL-I β化合物治療的其它疾病包括抗合成酶綜合征，巨噬細(xì)胞 活化綜合征MAS，貝切特病，Blau綜合征，PAPA綜合征，Schnizler綜合征，Sweet綜合征。 IL-I β配體-受體阻斷和本發(fā)明的IL-I β化合物還可以用于治療血管炎??；巨細(xì)胞動脈 炎（GCA)，亨諾-許蘭紫癜，原發(fā)性系統(tǒng)性脈管炎，川崎?。ㄆつw粘膜淋巴結(jié)綜合征），高安 動脈炎，結(jié)節(jié)性多動脈炎，特發(fā)性冷球蛋白血癥性脈管炎，顯微鏡下多血管炎（MPA)和丘施 綜合征（CSS)，蕁麻瘆性血管炎。此外，本發(fā)明的IL-I β化合物用于治療自身免疫病，如結(jié) 節(jié)病，天皰瘡，強(qiáng)直性脊柱炎，阿爾茨海默病，淀粉樣變性，繼發(fā)性淀汾樣變性和成人發(fā)作性 斯蒂爾?。ˋOSD)。
[0006] 本發(fā)明的IL-I β化合物可以用于治療HLA-B27相關(guān)疾病，諸如，但不限于牛皮癬， 強(qiáng)直性脊柱炎（spondylitis ankylosans)，賴特病和腸病性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的IL-I β化合 物可以用于治療風(fēng)濕熱，風(fēng)濕性多肌痛和巨細(xì)胞動脈炎。最終，本發(fā)明的IL-Ιβ化合物可 以用于治療感染，特別是細(xì)菌感染和病毒感染，更具體地說是治療與關(guān)節(jié)炎癥狀或觀察結(jié) 果相關(guān)的細(xì)菌感染，諸如，但不限于血源性骨髓炎，傳染性關(guān)節(jié)炎，結(jié)核性關(guān)節(jié)炎。
[0007] 優(yōu)選IL-I β化合物用于預(yù)防和治療青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎和/或穆-韋綜合征。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 按照本發(fā)明的特別發(fā)現(xiàn)，提供了下列實(shí)施方案：
[0009] 本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療哺乳動物、包括人的自身炎癥綜合征的組合物和方 法。因此，IL-I β化合物還用于制備治療自身炎癥綜合征的藥物和藥劑。在具體的方面中， 這類藥物和藥劑包含治療有效量的IL-I β化合物與可藥用的載體。
[0010] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了特異性結(jié)合任何上述或下述多肽（例如 IL-I β配體或IL-I β受體，優(yōu)選IL-I β配體）的抗體在預(yù)防和/或治療青少年類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎或成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎綜合征和/或其它自身炎癥綜合征和/或穆-韋綜合征中 的用途。所述的抗體任選為單克隆抗體、人源化抗體、抗體片段或單鏈抗體。在一個(gè)方面 中，本發(fā)明涉及結(jié)合IL-I β配體的分離的抗體。在另一個(gè)方面中，所述的抗體抑制或中和 IL-I β配體的活性（拮抗劑抗體）。在另一個(gè)方面中，所述的抗體為單克隆抗體，它具有人 或非人的互補(bǔ)決定區(qū)（CDR)殘基和人構(gòu)架區(qū)（FR)殘基?？梢詷?biāo)記該抗體并且將其固定在 固相支持體上。在另一個(gè)方面中，所述的抗體為抗體片段、單克隆抗體、單鏈抗體或抗獨(dú)特 型抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含抗-IL-I β配體或IL-I β受體抗體，優(yōu) 選抗-IL-Ιβ配體抗體，與可藥用載體相混合的組合物。在一個(gè)方面中，該組合物包含治療 有效量的所述抗體。優(yōu)選該組合物為無菌的。可以以液體藥物制劑的形式給予該組合物， 可以對所述的液體藥物制劑防腐以便實(shí)現(xiàn)延長的儲存穩(wěn)定性?？蛇x擇地，所述的抗體為單 克隆抗體、抗體片段、人源化抗體或單鏈抗體。
[0011] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了能夠中斷體內(nèi)IL-I β正反饋回路的IL-I β 化合物（例如IL-I β抗體）在預(yù)防和/或治療青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或成人類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎和/或其它自身炎癥綜合征和/或穆-韋綜合征中的用途。這種體內(nèi)正反饋導(dǎo)致這些 患者體內(nèi)IL-Ib自我維持的過度產(chǎn)生。
[0012] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 IL-I β化合物，例如IL-I β抗體在具有位于 染色體16ρ13上并且編碼熱蛋白的蛋白質(zhì)（也稱作海蛋白（marenostrin))的MEFV基因中 的突變的疾病中的用途。熱蛋白在粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和滑液成纖維細(xì)胞中表達(dá)。熱蛋白涉 及IL-1 β加工。
[0013] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制品，其包含：（a)包含抗-IL-I β配體或 IL-I β受體抗體，優(yōu)選抗-IL-I β配體抗體的物質(zhì)組合物；(b)包含所述組合物的容器；和 (c)附著在所述容器上的標(biāo)簽或包括在所述容器中的包裝說明書，其涉及所述抗-IL-I β 配體或IL-I β受體抗體，優(yōu)選抗-IL-I β配體抗體在治療青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或成人類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或其它自身炎癥綜合征和/或穆-韋綜合征中的用途。所述的組合物可 以包含治療有效量的抗-IL-I β配體或IL-I β受體抗體，優(yōu)選抗-IL-I β配體。
[0014] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如上述定義的方法或用途，包括共同給予治 療有效量的游離或鹽形式的IL-I β化合物和第二種藥物物質(zhì)，優(yōu)選以可藥用的遞送形式 進(jìn)行，諸如經(jīng)靜脈內(nèi)或皮下給予的形式，所述的第二種藥物物質(zhì)為游離或鹽形式的抗炎化 合物。
[0015] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，