鹽酸米安色林的合成工藝及其檢測方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及用于抑郁癥的中西藥制劑，特別是鹽酸米安 色林的合成工藝及其檢測方法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003] 抑郁癥或抑郁障礙是全球性主要精神衛(wèi)生問題，其病因很復(fù)雜，至今尚未完全闡 明，隨著現(xiàn)代社會竟?fàn)幦遮吋觿?，人們的心理壓力不斷增加，情志性疾病成為?dāng)代的主要疾 病，世界衛(wèi)生組織指出二i^一世紀(jì)人們面臨的最大疾病是精神疾病。WHO估計，全球患抑郁 性疾病者有1. 2億到2億人。1996年，WHO公布的一項關(guān)于"疾病負(fù)擔(dān)"的調(diào)查表明：以因 病造成傷殘（功能缺損）統(tǒng)計，抑郁癥占第二位，占全部疾病總負(fù)擔(dān)的6. 2%。這類病人情 緒低落，聯(lián)想緩慢，言語動作減少，內(nèi)心體驗十分痛苦，常有輕生念頭和自殺行為，據(jù)報導(dǎo)國 外僅抑郁癥自殺死亡率就高達(dá)15%。抑郁癥終生患病率為6. 1-9. 5%，約13-20%的人一生 曾有過一次或一次以上抑郁體驗。隨著社會的發(fā)展、生活節(jié)奏加快，抑郁癥呈逐年增長，估 計在25年后，將占疾病總負(fù)擔(dān)10 %左右。
[0004] 鹽酸米安色林在化學(xué)結(jié)構(gòu)上是一個非三環(huán)類抗抑郁藥，它的活性成分屬于哌 嗪-氮卓化合物。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)中沒有三環(huán)類抗抑郁藥的基本側(cè)鏈，這一側(cè)鏈被認(rèn)為是 與三環(huán)類抗抑郁藥的抗膽堿能作用有關(guān)。因此，鹽酸米安色林沒有抗膽堿能的不良反應(yīng)。鹽 酸米安色林抗抑郁效果與當(dāng)前所使用的其它抗抑郁藥相似，但它兼有抗焦慮的作用。鹽酸 米安色林具有良好的耐受性，特別是對老年患者和心血管病患者。鹽酸米安色林在治療劑 量時，沒有抗膽堿能作用，也不產(chǎn)生明顯的心血管系統(tǒng)反應(yīng)。與三環(huán)類抗抑郁藥相比較，即 使服用超劑量鹽酸米安色林，也甚少有對心臟有毒性作用。鹽酸米安色林不拮抗擬交感神 經(jīng)藥物，不拮抗高血壓藥物（芐二甲哌）或a-受體阻滯劑（如氯壓定、甲基多巴），也不影 響香豆素抗凝劑，如苯丙香豆素的作用。
[0005] 祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為郁證是由于情志不舒，氣機(jī)郁滯所引起的一類病證。主要表現(xiàn)為心 情抑郁，情緒不寧，脅肋脹痛，或易怒善哭，以及咽中如有異物梗阻，失眠等各種復(fù)雜癥狀。 情志波動失其常度，則氣機(jī)郁滯，氣郁日久不愈，由氣及血，變生多端，可以引起多種癥狀， 故有"六郁"之說。即氣郁、血郁、痰郁、濕郁、熱郁、食郁等六種，其中以氣郁為先，而后濕、 痰、熱、血、食等諸郁才能形成。
[0006] 郁證的發(fā)生，是由于情志所傷，肝氣郁結(jié)，逐漸引起五臟氣機(jī)不和所致。但主要是 肝、脾、心三臟受累以及氣血失調(diào)而成： (1)郁怒不暢，使肝失條達(dá)，氣失疏泄，而致肝氣郁結(jié)。氣郁日久可以化火，氣滯又可導(dǎo) 致血瘀不行。若肝郁及脾，或思慮不解，勞倦傷脾，均能使脾失健運(yùn)，蘊(yùn)濕生痰，導(dǎo)致氣滯痰 郁。若濕濁停留，或食滯不消，或痰濕化熱，則可發(fā)展為濕郁、食郁、熱郁等證。
[0007] (2)情志不遂，肝郁抑脾，耗傷心氣，營血漸耗，心失所養(yǎng)，神失所藏，即所謂憂郁 傷神，可以導(dǎo)致心神不安。若久郁傷脾，飲食減少，生化乏源，則氣血不足，心脾兩虛，郁久化 火易傷陰血，累及于腎，陰虛火旺，由此發(fā)展可成種種虛損之候。
[0008] 郁證因郁怒、思慮、悲哀、憂愁七情之所傷，導(dǎo)致肝失疏泄，脾失運(yùn)化，心神失常，臟 腑陰陽氣血失調(diào)而成。初病因氣滯而挾濕痰、食積、熱郁者，則多屬實證；久病由氣及血，由 實轉(zhuǎn)虛，如久郁傷神，心脾俱虧，陰虛火旺等均屬虛證。
[0009] 目前，臨床上不斷有新的治療抑郁癥的藥物（包括西藥和中藥）出現(xiàn)，但這些均未 能達(dá)到真正令人滿意的效果。開發(fā)一種高效低毒、標(biāo)本兼治的中西藥復(fù)方新藥仍是臨床的 急切需要。
[0010]

【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明的目的是提供一種標(biāo)本兼治、副作用小、安全方便的復(fù)方藥物制劑。其目的是為 了解決治療抑郁癥，克服西藥鹽酸米安色林的副作用、停藥反復(fù)的問題，達(dá)到標(biāo)本兼治的目 的。
[0011] 本申請發(fā)明人根據(jù)前人經(jīng)驗及自己多年的醫(yī)療實踐，通過對傳統(tǒng)中藥的研宄，從 整體看，本病主要應(yīng)歸于情志所傷，肝氣郁結(jié)。因此在治療當(dāng)中，以扶正培本、增強(qiáng)安神定 志、補(bǔ)虛扶正。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明人結(jié)合辯證論證，多方收集眾家之長，尋求最佳治療方 案，從祖國醫(yī)學(xué)寶庫中，篩選出清心處煩、養(yǎng)陰生津、安神養(yǎng)心之功效的治療抑郁癥的天然 中藥，按中醫(yī)理論組方，結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)技術(shù)精心配制成本發(fā)明的復(fù)方鹽酸米安色林藥物組 合物，對抑郁癥有治標(biāo)治本的功效。
[0012] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下： 一種復(fù)方鹽酸米安色林藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得， 鹽酸米安色林1份、旋復(fù)花根40份、神曲40份、黃苗35份、蒲公英35份、梔子35份、 積雪草30份、玄參30份、麥冬30份、回心草30份、白術(shù)25份、枳實25份、海松子20份、石 菖蒲20份、丹參20份、當(dāng)歸18份、山藥18份、連翹15份、遠(yuǎn)志15份、茯苓10份、郁金10 份。
[0013] 其中所述鹽酸米安色林可以市售購買，優(yōu)選制備方法為： 1) 、在反應(yīng)釜中投入苯甲醛，并滴加乙醇胺，兩者物質(zhì)的摩爾配比為1 : 1，反應(yīng)溫度 為：30-40°C，反應(yīng)時間為：3~5小時，反應(yīng)完全后，再加入甲醇和硼氫化鉀，反應(yīng)3~5小 時，過濾、收集濾液，加水?dāng)嚢桁o置分層，減壓蒸餾油層，要求真空度為0. 096~0.IMPa，接 收160~170°C的餾份，得中間體I; 2) 、在反應(yīng)釜中投入中間體I，升溫至90~100°C時滴加氧化苯乙烯，兩者物質(zhì)的摩爾 配比為1 : 1，滴畢在120~140°C反應(yīng)2小時，得中間體II; 3) 、在步驟2)中投入吡啶、氯苯，在50~60°C滴加氯化亞砜，氯化亞砜與步驟2)中的 氧化苯乙烯的摩爾配比為2. 2 : 1，反應(yīng)溫度為：60~70°C，反應(yīng)時間為：2~3小時，再加 氫氧化鈉調(diào)PH5~6,得中間體III; 4) 、在步驟3)中投入碳酸鉀、水、氯苯、鄰氨基芐醇，鄰氨基芐醇與步驟2)中的氧化苯 乙烯的摩爾配比為0.8 : 1，回流反應(yīng)4~6小時，靜置分去水層減壓蒸除溶劑，再將富馬 酸、丙酮投入反應(yīng)釜中回流〇. 5~1小時，冷卻過濾、干燥得中間體IV; 5) 、在反應(yīng)釜中投入濃硫酸，濃硫酸與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為12.3 : 1， 控溫30 °C~40°C，加入中間體IV，保溫反應(yīng)30~50分鐘，然后升溫70~80°C反應(yīng)1小 時，將冰水投入反應(yīng)釜中降溫，在34~36°C攪拌1小時，降溫過濾得固體，再將甲苯、乙醇、 碳酸鈉投入反應(yīng)釜中，碳酸鈉與濃硫酸的摩爾配比為12. 3 : 4,在75°C反應(yīng)40~60分鐘， 分層，水洗至中性，減壓蒸除溶劑，得中間體V; 6) 、在反應(yīng)釜中投入中投入甲苯，再加入中間體V，滴加氯甲酸乙醋，氯甲酸乙酯與步驟 2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為1.42 : 1，回流3~4小時，減壓蒸除溶劑，再將正丁醇、 氫氧化鉀投入反應(yīng)釜中，氫氧化鉀與步驟2)中的氧化苯乙稀的摩爾配比為3.1 : 1，回流 3~4小時，加水?dāng)嚢璺謱?，飽和食鹽水洗至中性，去食鹽水層，得中間體VI; 7)、在反應(yīng)釜中投入甲醛，加入中間體VI，回流1小時，滴加甲酸，甲醛和甲酸與步驟2) 中的氧化苯乙烯的摩爾配比為4.5 : 12 : 1，滴畢繼續(xù)回流6小時，減壓蒸溶劑，降溫30~ 40°C，加入氫氧化鈉、甲苯、水，攪拌分層，減壓蒸除溶劑得中間體VII; 8) 、在反應(yīng)釜中投入丙酮，加入中間體VII，加熱溶解，用鹽酸-乙酸乙酯調(diào)P