一種具有雙相釋藥特性的非諾貝特酸膽堿鹽控釋制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種具有雙相控釋的藥物制劑及其制備方法，具體說，是涉及一種具 有雙相釋藥特性的非諾貝特酸膽堿鹽控釋制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑技術領域。
【背景技術】
[0002] 隨著我國社會經(jīng)濟的發(fā)展，大眾生活水平的快速提高，高脂血癥的發(fā)病率呈直線 上升趨勢；血脂異常是導致動脈粥樣硬化、冠心病以及心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險 因素，降脂藥可降低這些疾病的發(fā)生率和死亡率。
[0003] 非諾貝特酸膽堿鹽（CholineFenofibrate)是氯貝丁酸衍生物類血脂調(diào)節(jié)藥，化 學名稱為2-(4-(4-氯苯甲酰）苯氧基）-2_甲基丙酸膽堿鹽，結構式如下 ：
[0004]
[0005] 非諾貝特酸膽堿鹽是非諾貝特在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物非諾貝特酸與膽堿結合形成的 復鹽，在堿性條件下溶解度明顯高于非諾貝特。非諾貝特酸膽堿鹽通過激活過氧化物酶增 殖體激活受體a(PPAR-a)，從而降低低密度脂蛋白（LDL)和甘油三酯水平，增加高密度脂 蛋白（HDL)水平。非諾貝特酸膽堿鹽是迄今唯一首個獲準可與他汀類藥物聯(lián)合用藥的非諾 貝特酸類藥品。對一些患者，臨床治療準則推薦采用非諾貝特酸類藥物與他汀類藥物聯(lián)合 用藥來進一步改善血脂。
[0006] 口服多微粒膠囊釋藥技術是由大量獨立的微粒(微囊、微球、包衣顆粒）組成所需 劑量的膠囊，微粒粒徑在數(shù)十微米至約1~2毫米，微粒外觀多為球狀或橢球狀，根據(jù)需要 可以將微粒通過包衣工藝制成具有緩釋、速釋、控釋特性的功能性微小單元，最后灌裝成膠 囊。多微粒膠囊釋藥技術具有許多獨特的優(yōu)勢：微粒因其釋藥單元較小，受胃排空的影響 小，藥物體內(nèi)吸收速度更均勻且個體間生物利用度差異更??；單個微粒中藥物的突釋或延 緩釋放不會對整個制劑的釋放產(chǎn)生顯著影響，保證了制劑整體療效的發(fā)揮；服用后，藥物可 以均勻分散于胃腸道，從而減輕由于局部濃度過高而可能引起的對胃腸道的刺激。
[0007] 中國專利文獻CN102058544A公開了一種非諾貝特酸膽堿鹽的腸溶微粒，其特性 在于是由含藥丸芯、隔離衣層和控制藥物釋放的薄膜衣層組成，在無外包腸溶衣層情況下 達到藥物腸溶緩釋的目的，其中丸芯采用擠出滾圓法制備，包衣采用流化床進行。
[0008] 中國專利文獻CN103211786A公開了一種膽堿非諾貝特腸溶膜控緩釋微粒膠囊， 其中丸芯中低取代羥丙纖維素占丸芯重量的百分比為10~40%，緩釋衣膜包含Eurdragit RS30D、增塑劑檸檬酸三乙酯和抗黏劑滑石粉。由于含有具有遇水高膨脹性的低取代羥丙甲 基纖維素的丸芯，吸水后會明顯膨脹，導致緩釋衣膜被撐大，厚度變薄，透水微孔的孔徑變 大，通透性變好，補償了膜老化產(chǎn)生的通透性下降，從而使得中后期釋放速度基本恒定，末 期殘留小，能夠在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定的釋放性能。
[0009] 雖然上述專利均采用膜控型微丸手段實現(xiàn)了非諾貝特酸膽堿鹽的長效釋放。但我 們很遺憾地發(fā)現(xiàn)，這些微丸薄膜衣成分中均以Eurdragit RS30D為主要骨架膠粘材料或包 衣材料，而Eurdragit RS30D為水不溶性高分子材料，以此作為主要骨架材料或包衣材料 制備的微丸在胃腸道中不能溶解，僅依其溶脹性能進行藥物釋放，因而導致活性成分釋放 不完全，進而導致藥效降低。同時由于僅以Eurdragit RS30D為主要骨架膠粘材料或包衣 材料，因而釋藥過程局限在一個較窄的PH值范圍內(nèi)，不能同時在小腸和結腸環(huán)境中釋放藥 物，影響了藥物的充分吸收。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對現(xiàn)有技術存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種具有雙相釋藥特性的非 諾貝特酸膽堿鹽控釋制劑及其制備方法，以獲得一種具有在小腸和結腸中雙相釋藥能力的 新型非諾貝特酸膽堿鹽控釋制劑，減小非諾貝特酸膽堿鹽對患者胃壁的刺激，提高藥物與 腸道接觸面積和時間，實現(xiàn)穩(wěn)定吸收、減小個體差異、提高藥效及增加患者服藥的安全性、 有效性和順應性的目的。
[0011] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案如下：
[0012] 一種具有雙相釋藥特性的非諾貝特酸膽堿鹽控釋制劑，為膠囊制劑，其特征在于： 膠囊內(nèi)容物由非諾貝特酸膽堿鹽的腸溶微粒和結腸溶微粒組成；且基于該制劑中藥物活性 成分的總重，所述的腸溶微粒中含有60wt%~85wt%的藥物活性成分，所述的結腸溶微粒中 含有15wt%~40wt%的藥物活性成分，所述的藥物活性成分為非諾貝特酸膽堿鹽。
[0013] 作為一種優(yōu)選方案，所述的腸溶微粒由60wt%~90wt%的腸溶丸芯和10wt%~ 40wt%的腸溶衣層組成，其中的腸溶丸芯由非諾貝特酸膽堿鹽、緩釋骨架基質和粘合劑 組成，其中的腸溶衣層由腸溶材料、抗粘劑、增塑劑和溶劑組成；所述的結腸溶微粒由 10wt%~35wt%的結腸溶丸芯和65wt%~90wt%的結腸溶衣層組成，其中的結腸溶丸芯由非 諾貝特酸膽堿鹽、填充劑和粘合劑組成，其中的結腸溶衣層由結腸溶材料、抗粘劑、增塑劑 和溶劑組成。
[0014] 作為進一步優(yōu)選方案，
[0015] 以100重量份計的腸溶丸芯的組成處方如下：
[0016] 非諾貝特酸膽堿鹽 10~70重量份
[0017] 緩釋骨架基質 15~30重量份
[0018] 粘合劑 10~60重量份；
[0019] 以100重量份計的腸溶衣層的組成處方如下：
[0020]
[0021] 以100重量份計的結腸溶丸芯的組成處方如下：
[0022] 非諾貝特酸膽堿鹽 5~65重量份
[0023] 填充劑 20~80重量份
[0024] 粘合劑 5~40重量份；
[0025] 以100重量份計的結腸溶衣層的組成處方如下：
[0026]
[0027] 作為進一步優(yōu)選方案，所述的緩釋骨架基質選自鋁硅酸鈉、單硬脂酸甘油酯、羥丙 基纖維素、石蠟、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、海藻酸鈉中的至少一種；所述的填充劑 選自微晶纖維素、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉中的至少一 種；所述的粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、共聚維酮、羧甲基纖維素中的至少一種，使用 時配成水溶液或乙醇溶液或乙醇水溶液；所述的抗粘劑選自滑石粉、單硬脂酸甘油酯、硬脂 酸鎂中的至少一種；所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、 鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙?；鶛幟仕崛□?、甘油醋酸酯、 蓖麻油中的至少一種；所述的溶劑選自水、氨水、乙醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷中的至少一 種；所述的腸溶材料選自甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物（如EudragitL100-55、 EudragitL30D-55、EudragitNE30D、EudragitRL30D、EudragitRS30D、EudragitS100、 KollicoatMAE100P、KollicoatMAE30DP等）、氨基甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸羥丙 基甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙甲基纖維素、腸溶性歐巴代中的 至少一種；所述的結腸溶材料選自甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物（如Eudragit L10〇-55>EudragitL30D-55>EudragitNE30D>EudragitRL30D>EudragitRS30D>Eudragit S100、KollicoatMAE100P、KollicoatMAE30DP等）、氨基甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸羥 丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙甲基纖維素、腸溶性歐巴代中 的至少一種。
[0028] 作為更進一步優(yōu)選方案，所述的緩釋骨架基質為鋁硅酸鈉和單硬脂酸甘油酯的混 合物，所述的填充劑為微晶纖維素，所述的粘合劑為羥丙甲纖維素，所述的抗粘劑為滑石 粉，所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯，所述的溶劑為水、氨水、乙醇中的至少一種；所述的腸 溶材料為甲基丙烯酸酯共聚物EudragitL100,所述的結腸溶材料為甲基丙烯酸酯共聚物 EudragitS100〇
[0029] 本發(fā)明所述的具有雙相釋藥特性的非諾貝特酸膽堿鹽控釋制劑的制備方法，包括 如下步驟：
[0030] a)制備非諾貝特酸膽堿鹽的腸溶微粒：首先采用擠出滾圓法制備含非諾貝特酸 膽堿鹽的丸芯，然后在流化床中進行腸溶包衣，再進行干燥；
[0031] b)制備非諾貝特酸膽堿鹽的結腸溶微粒：首先采用擠出滾圓法制備含非諾貝特 酸膽堿鹽的丸芯，然后在流化床中進行結腸溶包衣，再進行干燥；
[0032] c)按藥物活性成分的配比稱取上述制備好的非諾貝特酸膽堿鹽的腸溶微粒和結 腸溶微粒，充分混合均勻后，采用膠囊灌裝機進行膠囊灌裝。
[0033] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有如下顯著效果：
[0034] 實驗表明：本發(fā)明所提供的具有雙相釋藥特性的非諾貝特酸膽堿鹽控釋制劑，按 照中國藥典釋放度測定法的要求，在預定的時間段內(nèi)，在符合漏槽條件的釋放介質中，按照 兩相釋放分布：其中的腸溶微粒在pHl. 2的酸性介質中，釋放度不大于10% ;在pH6. 8的介 質中，釋放度大于腸溶微粒中藥物含量的80% ;其中的結腸溶微粒，在pH6. 8的介質中，釋 放度不大于10% ;在pH8. 0的介質中，釋放度大于結腸溶微粒中藥物含量的80% ;患者服用 本發(fā)明提供的具有雙相釋藥特性的非諾貝特酸膽堿鹽控釋制劑后，胃中僅釋放出載藥腸溶 微粒和結腸溶微粒，當微粒進入腸道后根據(jù)腸道內(nèi)PH值的變化，分別在小腸和結腸進行控 制釋放，因而所述的控釋制劑可減小藥物活性成分對患者胃壁的刺激，提高了藥物與腸道 接觸的面積和時間，使得藥物活性成分能夠在腸道內(nèi)均勻釋放，