Vegfc產(chǎn)生促進劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子C(VEGFC)表達，促進淋巴管功能活化的 水腫、淋巴浮腫、皺紋或肥胖改善劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 皮膚脈管系統(tǒng)存在于真皮中，由血管和淋巴管構(gòu)成。為了保持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，已移動至 血管外的組織液必須再回流至靜脈中。皮膚的靜脈向中樞高效地輸送血流。然而，靜脈本 身缺乏引入組織液的能力。因此可以理解，引入組織液的組織，即淋巴管在皮膚中也是必須 的結(jié)構(gòu)。
[0003] 淋巴管通過進行存在于皮膚中的廢物、恒常從血管漏出的水分、蛋白質(zhì)的回收，從 而為了使細胞周圍的微環(huán)境保持穩(wěn)定狀態(tài)而擔(dān)負重要的作用。此外認為，擔(dān)負介由T淋巴 細胞的輸送來抵抗來自外界的感染因子、外部因素的作用。
[0004] 作為淋巴管的功能不全的病態(tài)，已知水腫、淋巴浮腫等癥狀（非專利文獻1 : Jussila，L&Alitalo，K. (2002)Physiol Rev 82,673-700)。此外，已知淋巴管的功能不限 于對水腫擔(dān)負重要的作用，而且對伴隨紫外線的皮膚的光老化（皺紋形成）也擔(dān)負重要的 作用（非專利文獻 2 :Kajiya，K.&Detmar，M. (2006) J Invest Dermatol 126,919-21)。
[0005] 根據(jù)迄今為止的研宄，作為特異性存在于淋巴管中的跨膜受體而鑒定出VEGFR-3， 發(fā)現(xiàn)了 VEGFC和VEGFD作為其配體。VEGFC作用于淋巴管而促進淋巴管內(nèi)皮細胞的增殖、 游走進而促進管腔形成，從而活化淋巴管的功能（非專利文獻I :JuSSila，L.&Alitalo，K. (2002)Physiol Rev 82,673-700)。此外，摸索出對作為水腫的疾病狀態(tài)的浮腫通過導(dǎo) 入VEGFC進行基因治療的可能性（非專利文獻3 :Saaristo, A.，Tammela, T.，Timonen, J .,Yla-Herttuala, S. , Tukiainen, E. , Asko-Seljavaara, S. Mlitalo, K. (2004)Faseb J 18,1707-9)〇
[0006] 此外最近，已知如果導(dǎo)致淋巴管功能異常的基因變異小鼠成熟則呈現(xiàn)肥胖。關(guān) 于淋巴管的形成和功能的異常呈現(xiàn)肥胖的機制，獲得了在淋巴管中流動的淋巴液促 進祖肥大細胞向脂肪分化這樣的認識（非專利文獻4 :Harvey, N. L.等，Nat Genet 2005, 37, 1072-81)。即，已經(jīng)報道了由于淋巴管的功能異常，使淋巴液向淋巴管外漏出，這 與脂肪的分化、進而肥胖形成相關(guān)。因此，期待VEGFC促進劑也作為使淋巴管功能性新生的 肥胖預(yù)防的治療藥。
[0007] VEGF家族基因存在VEGF-A~E。其中，VEGFB和VEGFE作為僅作用于血管的因子被 鑒定出。已知VEGFA是存在于皮膚中對淋巴管起作用但反過來會使淋巴管的功能惡化的因 子（非專利文獻 5 :Nagy, J. A.，Vasile, E.，F(xiàn)eng, D.，Sundberg, C.，Brown, L. F.，Detmar，M. J. , Lawitts, J. A. , Benjamin, L. , Tan, X. , Manseau, E. J. , Dvorak, A. M. &Dvorak, H. F. (2002) J Exp Med 196, 1497-506)。
[0008] 對于皮膚，雖然已經(jīng)報道了 VEGFD在真皮中微量存在，但是由于VEGFD的敲除小鼠 完全沒有對皮膚淋巴管的形成和功能帶來異常，因此認為VEGFD不是皮膚的淋巴管形成所 不可缺少的因子（非專利文獻 6 :Baldwin, Μ· Ε·，Halford, Μ· Μ·，Roufail, S.，Williams, R. A. , Hibbs, M. L. , Grail, D. , Kubo, Η. , Stacker, S. A. Mchen, M. G. (2005)Mol Cell Biol 25,2441-9)。另一方面，皮膚中的VEGFC在表皮中強表達。在表皮高表達了 VEGFC的小 鼠存在于真皮中的淋巴管數(shù)增加了（非專利文獻7 :Jeltsch, M.，Kaipainen, A.，Joukov ,V. , Meng, X. , Lakso, M. , Rauvala, Η. , Swartz, Μ. , Fukumura, D. , Jain, R. K. Mlitalo, K. (1997) Science 276, 1423-5)，另一方面，獲得如下認識：在表皮高表達作為VEGFC的受體 的VEGFR-3的中和抗體，而阻斷處于表皮的VEGFC的效果，結(jié)果真皮的淋巴管數(shù)極端減少， 形成浮腫（非專利文獻 8 :Makinen, T.，Jussila, L.，Veikkola, T.，Karpanen, T.，Kettunen ,M. I. , Pulkkanen, K. J. , Kauppinen, R. , Jackson, D. G. , Kubo, H. , Nishikawa, S. , Yla-Hertt uala，S.&Alitalo,K.(2001)Nat Med 7,199-205)。由此，可知存在于皮膚真皮內(nèi)的淋巴管 的功能可通過在表皮表達的VEGFC來控制，由于VEGFC喪失功能而呈現(xiàn)水腫（浮腫）。
[0009] 迄今為止，報道了特定的萜類及其衍生物具有VEGF產(chǎn)生促進作用，作為創(chuàng)傷治愈 劑、育發(fā)/生發(fā)劑和具有膚色改善效果的皮膚外用劑是有用的（專利文獻1)，報道了杏仁提 取物、胡蘿卜提取物、纈草提取物、山楂提取物、草木犀提取物、野芝麻提取物和鳶尾根提取 物等植物提取物具有VEGFC產(chǎn)生促進作用（專利文獻2)。
[0010] 現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0011] 專利文獻
[0012] 專利文獻1 :日本特開2004-2258號公報
[0013] 專利文獻2 :日本特開2008-189609號公報
[0014] 非專利文獻
[0015] 非專利文獻 I !Physiol Rev 82, 673-700(2002).
[0016] 非專利文獻 2 :J Invest Dermatol 126, 919-21 (2006).
[0017] 非專利文獻 3 :Faseb J 18, 1707-9(2004).
[0018] 非專利文獻 4 :Nat Genet 37, 1072-81 (2005).
[0019] 非專利文獻 5 J Exp Med 196, 1497-506 (2002).
[0020] 非專利文獻 6 :Mol Cell Biol 25, 2441-9(2005).
[0021] 非專利文獻 7 :Science 276, 1423-5(1997).
[0022] 非專利文獻 8 :Nat Med 7, 199-205 (2001).

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 發(fā)明所要解決的課題
[0024] 本發(fā)明的課題在于，通過誘導(dǎo)VEGFC的表達來活化淋巴管功能，發(fā)現(xiàn)對水腫、淋巴 浮腫、皺紋形成、或肥胖的預(yù)防或控制有效的新成分。
[0025] 用于解決課題的方法
[0026] 本發(fā)明人為了解決上述課題而進行了反復(fù)深入研宄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，玫瑰醚、香茅醇乙 酸酯和綠花白千層油等香料成分誘導(dǎo)VEGFC的表達。即發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)VEGFC表達的這些成分 促進淋巴管功能的活化，對防止或抑制水腫、淋巴浮腫、伴隨紫外線的皮膚的光老化引起的 皺紋的形成、或肥胖是極其有效的。
[0027] 本發(fā)明的構(gòu)成如下。
[0028] [1] 一種VEGFC產(chǎn)生促進劑，其特征在于，含有選自玫瑰醚、香茅醇乙酸酯和綠花 白千層油中的一種或多種成分。
[0029] [2] -種淋巴管新生和/或功能促進劑，其特征在于，含有選自玫瑰醚、香茅醇乙 酸酯和綠花白千層油中的一種或多種成分。
[0030] [3] -種水腫改善劑，其特征在于，含有選自玫瑰醚、香茅醇乙酸酯和綠花白千層 油中的一種或多種成分。
[0031] [4] 一種淋巴浮腫改善劑，其特征在于，含有選自玫瑰醚、香茅醇乙酸酯和綠花白 千層油中的一種或多種成分。
[0032] [5] -種皺紋改善劑，其特征在于，含有選自玫瑰醚、香茅醇乙酸酯和綠花白千層 油中的一種或多種成分。
[0033] [6] -種肥胖改善劑，其特征在于，含有選自玫瑰醚、香茅醇乙酸酯和綠花白千層 油中的一種或多種成分。
[0034] [7]根據(jù)[1]所述的VEGFC產(chǎn)生促進劑，其防止或抑制水腫。
[0035] [8]根據(jù)[2]所述的淋巴管新生和/或功能促進劑，其防止或抑制水腫。
[0036] [9]根據(jù)[1]所述的VEGFC產(chǎn)生促進劑，其防止或抑制淋巴浮腫。
[0037] [10]根據(jù)[2]所述的淋巴管新生和/或功能促進劑，其防止或抑制淋巴浮腫。
[0038] [11]根據(jù)[1]所述的VEGFC產(chǎn)生促進劑，其防止或抑制皺紋的形成。
[0039] [12]根據(jù)[2]所述的淋巴管新生和/或功能促進劑，其防止或抑制皺紋的形成。
[0040] [13]根據(jù)[1]所述的VEGFC產(chǎn)生促進劑，其防止或抑制肥胖。
[0041] [14]根據(jù)[2]所述的淋巴管新生和/或功能促進劑，其防止或抑制肥胖。
[0042] [15] -種用于防止或抑制水腫、淋巴浮腫、皺紋的形成和/或肥胖的美容方法或 治療方法，其包括將[1]所述的VEGFC產(chǎn)生促進劑涂抹于需要防止或抑制這些癥狀的對象 的皮膚。
[0043] [16] -種用于防止或抑制水腫、淋巴浮腫、皺紋的形成和/或肥胖的美容方法或 治療方法，其包括將[2]所述的淋巴管新生和/或功能促進劑涂抹于需要防止或抑制這些 癥狀的對象的皮膚。
[0044] [19] [1]所述的VEGFC產(chǎn)生促進劑的用于防止或抑制水腫、淋巴浮腫、皺紋的形成 和/或肥