用于低血壓復(fù)蘇的方法和組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】用于低血壓復(fù)蘇的方法和組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于逆轉(zhuǎn)休克終點(diǎn)和用于改善心輸出量、組織氧結(jié)合或器官灌注的方 法和組合物，即通過(guò)將α2腎上腺素能劑給予哺乳動(dòng)物，包括人。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述 α 2腎上腺素能劑是centhaquin或centhaquin梓檬酸鹽，以低劑量給予，并且通常與低體 積的復(fù)蘇液體一起給予，所述復(fù)蘇液體例如膠體溶液、晶體溶液、血液或血液成分。本發(fā)明 還涉及純化的centhaquin和centhaquin朽 1檬酸鹽、及其制備方法。
[0002] 發(fā)明背景 嚴(yán)重出血所致的休克占創(chuàng)傷后死亡的大部分，尤其是在損傷早期期間（Wu，Dai等人， 2009)。出血所致的大部分死亡發(fā)生在創(chuàng)傷后的頭6個(gè)小時(shí)內(nèi)（Shackford, Mackersie等 人，1993)，但這些死亡中的許多可以被避免（Acosta, Yang等人，1998)。
[0003] 休克伴隨循環(huán)衰竭，這是發(fā)病和死亡的主要原因。目前，推薦的液體治療使用大 體積的乳酸林格液（LR)，其有效恢復(fù)血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但存在著邏輯上和生理上的限制 (Vincenzi，C印eda等人，2009)。例如，使用大體積的晶體例如LR的復(fù)蘇與繼發(fā)性腹腔間 隔室綜合征、肺水腫、心功能障礙和麻痹性腸梗阻有關(guān)（Balogh，McKinley等人，2003)。 因此，本領(lǐng)域存在對(duì)改善生存時(shí)間的復(fù)蘇劑需要，所述復(fù)蘇劑可與小體積的復(fù)蘇液體一起 用于低血容量性休克的復(fù)蘇。
[0004] Centhaquin (2-[2-(4-(3-甲基苯基）-1_哌嘆基）乙基-喹啉）是中樞作用的 抗高血壓藥。已確定centhaquin的結(jié)構(gòu)（Bajpai等人，2000)并通過(guò)X射線衍射證實(shí) centhaquin 的構(gòu)象（Carpy 和 Saxena, 1991) 0
[0005] centhaquin (2-[2-(4-(3_甲基苯基）-1_哌嘆基）乙基]-喹啉）（為游離堿） 的結(jié)構(gòu) Centhaquin是活性心血管劑，其產(chǎn)生陽(yáng)性收縮能效應(yīng)和增加分離的灌注兔心的心室收 縮（Bhatnagar, Pande等人，1985)。Centhaquin不影響豚鼠右心耳的自發(fā)收縮，但顯著 地加強(qiáng)去甲腎上腺素（NE)的陽(yáng)性收縮能效應(yīng)（Srimal, Mason等人，1990)。centhaquin 的直接或間接的陽(yáng)性收縮能效應(yīng)可以導(dǎo)致心輸出量（CO)的增加。Centhaquin在經(jīng)麻醉 的大鼠和清醒自由活動(dòng)的貓和大鼠中導(dǎo)致平均動(dòng)脈壓（MAP)和心率（HR)的降低（Srimal, Gulati等人，1990)，這是因?yàn)橹袠薪桓猩窠?jīng)阻滯活性所致（Murti, Bhandari等人， 1989; Srimal, Gulati 等人，1990; Gulati, Hussain 等人，1991)。當(dāng)局部給予狗股 動(dòng)脈時(shí)，centhaquin (10和20 Pg)增加血流量，這類似于用乙酰膽堿和罌粟堿所觀察的那 樣。然而，centhaquin的血管擴(kuò)張效應(yīng)不能被阿托品或雙節(jié)胺阻斷（Srimal, Mason等人， 1990)。centhaquin的直接血管擴(kuò)張的或中樞交感神經(jīng)阻滯效應(yīng)可能降低體循環(huán)血管阻力 (SVR) 〇
[0006] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)centhaquin增加高滲鹽水（HS)的復(fù)蘇效應(yīng)（Gulati, Lavhale等人， 2012)。相比單用高滲鹽水，Centhaquin顯著地降低血乳酸和增加 MAP、心搏量和C0。理論 上（但并不依賴于此），高滲鹽水和centhaquin的心血管作用通過(guò)腦內(nèi)的腹外側(cè)延髓而介 導(dǎo)（Gulati, Hussain 等人，1991; Cavun 和 Millington 2001)并且 centhaquin 可能會(huì)增 強(qiáng)高滲鹽水的作用。
[0007] 大體積的LR (即大約3倍體積的血液損失）在最常用的復(fù)蘇液體治療（Chappell, Jacob等人，2008)，部分地因?yàn)長(zhǎng)R不具有高滲鹽水的中樞介導(dǎo)的心血管效應(yīng)。急救醫(yī)護(hù)人 員和外科醫(yī)生已經(jīng)使用大體積復(fù)蘇來(lái)逆轉(zhuǎn)出血性休克和恢復(fù)末端-器官灌注和組織氧結(jié) 合。然而，對(duì)于復(fù)蘇的最佳方法一直有大量爭(zhēng)論（Santry和Alam 2010)。
[0008] 發(fā)明概述 本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物、包括人中治療低血壓休克的方法和組合物。更具體地講，本發(fā) 明提供以治療有效劑量給予α 2腎上腺素能劑，例如centhaquin或其鹽，以逆轉(zhuǎn)休克的重 要終點(diǎn)和充當(dāng)有效復(fù)蘇劑。
[0009] 本發(fā)明的另一方面是提供治療疾病和病癥的改進(jìn)方法，其中增加的心輸出量、增 加的組織氧結(jié)合和增加的氧灌注提供益處，所述方法包括單獨(dú)或與復(fù)蘇液體一起給予低劑 量的α 2腎上腺素能劑，例如centhaquin，所述復(fù)蘇液體例如膠體溶液、晶體溶液、血液或血 液成分。
[0010] 本發(fā)明的再一方面是通過(guò)給予α 2腎上腺素能劑的鹽來(lái)改善心輸出量、組織氧結(jié) 合和氧灌注。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法使用centhaquin的鹽。
[0011] 在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述α 2腎上腺素能劑與復(fù)蘇液體一起給予，所述復(fù)蘇液體 的給予體積量為體液體積量的至多3倍，所述體液例如血液、血漿、電解質(zhì)或水。更優(yōu)選地， 所述復(fù)蘇液體以小于或至多等于損失體液的體積量的體積量來(lái)給予。
[0012] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物的心輸出量、組織氧結(jié)合或器官灌注通過(guò)給予 centhaquin朽1檬酸鹽而得以改善。
[0013] 本發(fā)明的另一方面是提供純化的centhaquin和純化的centhaquin梓檬酸鹽、及 其制備方法。
[0014] 本發(fā)明的再一方面是提供人藥用的制品，其包括（a)包裝插頁(yè)、（b)容器和（C)包 裝的組合物，所述組合物包含α 2腎上腺素能劑，例如centhaquin或centhaquin梓檬酸鹽， 和任選包裝的復(fù)蘇液體。包裝插頁(yè)包括用于治療其中心輸出量、組織氧結(jié)合和/或器官灌 注被改善的病癥或疾病的說(shuō)明書(shū)，所述病癥或疾病例如低血容量性休克、登革休克綜合征 和膿毒性休克。
[0015] 根據(jù)以下發(fā)明詳述，本發(fā)明的這些和其它方面和實(shí)施方案將會(huì)是顯而易見(jiàn)的。
[0016] 附圖簡(jiǎn)述 圖1(a)和（b)分別是centhaquin和centhaquin梓檬酸鹽的高分辨率質(zhì)譜。
[0017] 圖2包含了圖，顯示在烏拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0· 05、0· 15和0· 45 mg/ kg)和centhaquin梓檬酸鹽二水合物（0. 05、0. 15和0. 45 mg/kg)對(duì)平均動(dòng)脈壓的心血管 效應(yīng)。
[0018] 圖3包含了圖，顯示在烏拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0· 05、0· 15和0· 45 mg/ kg)和centhaquin梓檬酸鹽二水合物（0. 05、0. 15和0. 45 mg/kg)對(duì)脈壓的心血管效應(yīng)。
[0019] 圖4包含了圖，顯示在烏拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0·05、0· 15和0.45 mg/ kg)和centhaquin梓檬酸鹽二水合物（0· 05、0· 15和0· 45 mg/kg)對(duì)心率的心血管效應(yīng)。
[0020] 圖5包含了圖，顯示在烏拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0· 05、0· 15和0· 45 mg/ kg)和centhaquin梓檬酸鹽二水合物（0· 05、0· 15和0· 45 mg/kg)對(duì)心輸出量的心血管效 應(yīng)。
[0021] 圖6包含了圖，顯示在烏拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0· 05、0· 15和0· 45 mg/ kg)和centhaquin梓檬酸鹽二水合物（0· 05、0· 15和0· 45 mg/kg)對(duì)心搏量的心血管效應(yīng)。
[0022] 圖7包含了圖，顯示在烏拉坦麻醉的大鼠中centhaquin (0· 05、0· 15和0· 45 mg/ kg)和centhaquin梓檬酸鹽二水合物（0· 05、0· 15和0· 45 mg/kg)對(duì)博出功的心血管效應(yīng)。
[0023] 圖8包含了圖，顯示在出血的大鼠中centhaquin對(duì)血液血細(xì)胞比容的效應(yīng)。
[0024] 圖9包含了圖，顯示在出血的大鼠中centhaquin對(duì)血乳酸和堿缺乏的效應(yīng)。
[0025] 圖10包含了圖，顯示在出血的大鼠中centhaquin對(duì)平均動(dòng)脈壓和心率的效應(yīng)。
[0026] 圖11包含了圖，顯示在出血的大鼠中centhaquin對(duì)心輸出量和心搏量的效應(yīng)。
[0027] 圖12包含了圖，顯示在出血的大鼠中centhaquin對(duì)體循環(huán)血管阻力和博出功的 效應(yīng)。
[0028] 圖13是在出血的大鼠中溶媒組和治療組的生存曲線。
[0029] 圖14包含了對(duì)于內(nèi)毒素休克的大鼠的平均動(dòng)脈壓（mmHg)和心率（每分鐘的跳 動(dòng)）與時(shí)間的圖，顯示了脂多糖（LPS)與溶媒和與centhaquin檸檬酸鹽二水合物（0.05 mg/kg) -起給予的效應(yīng)。
[0030] 優(yōu)選的實(shí)施方案的詳述 本發(fā)明涉及給予α 2腎上腺素能劑以治療其中改善的心輸出量、改善的組織氧結(jié)合和 改善的器官灌注提供益處的病癥或疾病。
[0031] 本文所述的方法受益于使用α 2腎上腺素能劑，例如centhaquin或其鹽。所述α 2 腎上腺素能劑可以與復(fù)蘇液體一起給予，所述復(fù)蘇液體例如膠體溶液或晶體溶液，通常用 于治療復(fù)蘇性休克。
[0032] 對(duì)本文中公開(kāi)的本發(fā)明的目的而言，術(shù)語(yǔ)"治療"包括降低、改善或消除休克終點(diǎn) 和相關(guān)癥狀。因而，術(shù)語(yǔ)"治療"包括醫(yī)學(xué)治療性給藥。
[0033] 術(shù)語(yǔ)"容器"是指因此適用于儲(chǔ)存、運(yùn)輸、分配和/或處理藥物產(chǎn)品的任何接受器 (receptacle)和封閉體（closure)。
[0034] 術(shù)語(yǔ)"插頁(yè)"是指伴隨產(chǎn)品的信息，其提供了如何給予產(chǎn)物的說(shuō)明書(shū)以及使得醫(yī) 生、藥劑師和患者做出關(guān)于產(chǎn)品使用的理性決斷所需要的安全和效力數(shù)據(jù)。包裝插頁(yè)通常 被認(rèn)為是藥物產(chǎn)品的"標(biāo)簽"。
[0035] 術(shù)語(yǔ)" α 2腎上腺素能劑"是指這樣的化合物，其刺激了交感神經(jīng)系統(tǒng)，例如，模擬 去甲腎上腺素和腎上腺素的效果。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)" α 2腎上腺素能劑"是單數(shù)的或 復(fù)數(shù)的。α 2腎上腺素能劑的非限制性實(shí)例包括但不限于centhaquin、可樂(lè)定、胍法辛、胍 那節(jié)、胍諾沙節(jié)、胍乙啶、賽拉嘆、替扎尼定、甲基多巴、fadoImidine、阿米福林、阿米曲士、 山莨菪堿、阿可樂(lè)定、溴莫尼定、西拉唑啉、地托咪定、右美托咪定、腎上腺素、麥角胺、依替 福林、吲達(dá)尼定、洛非西定、美托咪定、美芬丁胺、間羥胺、甲氧胺、米伐折醇、萘甲唑啉、去甲 腎上腺素、去甲苯福林、章魚(yú)胺、羥甲唑啉、苯丙醇胺、利美尼定、羅米非定、昔奈福林、他利 克索、其鹽和其混合物。
[0036] 依照本發(fā)明，進(jìn)行試驗(yàn)以確定代表性的α 2腎上腺素能劑即centhaquin的復(fù)蘇效 應(yīng)。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，以下給出的對(duì)于centhaquin的結(jié)果也將由其它α 2腎上 腺素能劑證明。
[0037] 因?yàn)楦邼B鹽水具有心血管效應(yīng)，所以使用乳酸林格液（LR)進(jìn)行試驗(yàn)，該液沒(méi)有任 何中樞介導(dǎo)的心血管效應(yīng)。這允許確定由centhaquin或其它α 2腎上腺素能劑單獨(dú)引起的 心血管效應(yīng)。因?yàn)榇篌w積的LR通常用于液體治療，將centhaquin的復(fù)蘇效應(yīng)與LR比較，后 者以三倍于損失體液的體積給予，在本文中稱為"LR-300"。也如本文使用，術(shù)語(yǔ)"LR-100" 是指以小于和至多等于損失體液的體積的體積給予的LR。
[0038] 在以下公開(kāi)的研宄中，使用無(wú)組織創(chuàng)傷的固定-壓力出血的嚙齒類模型。該模型 限制了可影響所研宄的用于第一時(shí)間作為復(fù)蘇劑的藥物的活性的因素。這種出血模型是通 過(guò)從出血開(kāi)始維持低血壓30分鐘以達(dá)到堿缺乏大于-12 mEq/L而更嚴(yán)格地制成（Gulati, Sen等人，1997)。在這種不可逆的情況下，代償機(jī)制失敗（失代償期），并發(fā)生到所有器官的 血流量急劇下降，產(chǎn)生灌注不足，導(dǎo)致組織缺氧和末端器官衰竭（Gulati，Sen等人，1997)。
[0039] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在對(duì)照大鼠中，LR-100對(duì)改善生存時(shí)間、逆轉(zhuǎn)堿缺乏、降低血乳酸水 平或改善MP或CO無(wú)效。這表明有持續(xù)的氧虧空和用LR-100的復(fù)蘇不足。另一方面， centhaquin改善所有這些參數(shù)并且是有效的復(fù)蘇劑。這些結(jié)果支持了以下觀察結(jié)果： centhaquin改善了高滲鹽水的復(fù)蘇效應(yīng)