口腔護(hù)理制品及其應(yīng)用與制備方法
【專利說明】口腔護(hù)理制品及其應(yīng)用與制備方法
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年2月6日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980105016. 6,發(fā)明名稱為"口 腔護(hù)理制品及其應(yīng)用與制備方法"的發(fā)明專利的分案申請(qǐng)。
[0002] 本申請(qǐng)要求2008年2月8日提交的美國申請(qǐng)順序號(hào)61/027,427的權(quán)益，該申請(qǐng) 的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及使用包含游離形式或鹽形式的堿性氨基酸以及氟化物源的組合物進(jìn) 行口腔護(hù)理的方法，以及使用和制備這些組合物的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 精氨酸和其它堿性氨基酸一直被推薦用于口腔護(hù)理，并且被認(rèn)為在對(duì)抗齲洞 (cavity)形成和牙敏感癥中具有顯著益處。然而，將這些堿性氨基酸與具有口腔護(hù)理益處 的無機(jī)物（例如氟化物和鈣）混合形成具有可接受的長(zhǎng)期穩(wěn)定性的口腔護(hù)理制品被證實(shí)極 有挑戰(zhàn)性。具體來說，堿性氨基酸可提高PH，并且有助于可與氟離子反應(yīng)形成不溶性沉淀的 鈣離子的解離。此外，較高的pH具有引起刺激的可能性。然而，在中性pH或酸性pH下，利 用精氨酸碳酸氫鹽的系統(tǒng)（是本領(lǐng)域教導(dǎo)中優(yōu)選的）可釋放二氧化碳，導(dǎo)致容器膨脹和爆 裂。此外，可以預(yù)期降低pH至中性或酸性條件可能降低制劑的功效，因?yàn)榫彼峥尚纬删?氨酸-不溶性鈣絡(luò)合物，該絡(luò)合物對(duì)牙齒表面的親和力較低，而且，降低pH會(huì)降低制劑可能 在口中緩沖致齲乳酸的任何作用。部分由于這些未克服的制劑障礙，以及部分由于精氨酸 在本領(lǐng)域被普遍視為是氟化物的潛在替代物，而不是共同活性物（co-active)，因此幾乎不 存在動(dòng)機(jī)生產(chǎn)同時(shí)包含精氨酸和氟化物的口腔護(hù)理制品。例如，市售的基于精氨酸的牙膏 (例如含有€3￥丨813偷的〇611〇11<!6_和？1'〇(：11146?)含有精氨酸碳酸氫鹽和碳酸媽，但 無氟化物，也無任何任何抗微生物劑。
[0006] 定量光誘導(dǎo)焚光是可見光焚光，可以檢測(cè)早期釉質(zhì)病變（enamel lesion)并且縱 向監(jiān)測(cè)進(jìn)展或消退。正常牙當(dāng)用藍(lán)色光照射時(shí)發(fā)出綠色熒光；脫礦質(zhì)釉質(zhì)阻斷這種熒光，牙 齒的脫礦質(zhì)區(qū)域可觀察到暗斑，因此可定量測(cè)定其大小，并監(jiān)測(cè)其進(jìn)展。已喪失礦質(zhì)的區(qū)域 具有較少的熒光，與健全牙齒表面相比顯得較暗。使用軟件定量測(cè)定白斑（white spot)的 熒光或與病變相關(guān)的面積/體積。一般招募存在白斑病變的受治療者組成研宄小組。用真 牙進(jìn)行體內(nèi)測(cè)定。在開始臨床實(shí)驗(yàn)開始時(shí)測(cè)量病變面積/體積。在使用制品6個(gè)月結(jié)束時(shí) 測(cè)量病變面積/體積的減少（改善）。數(shù)據(jù)通常用相對(duì)于基線的改善百分比報(bào)告。
[0007] 電願(yuàn)齒監(jiān)測(cè)法（Electrical Caries Monitoring)是一項(xiàng)用來基于電阻測(cè)量牙礦 物質(zhì)含量的技術(shù)。電導(dǎo)測(cè)量法利用這樣的事實(shí)，即由于釉質(zhì)和牙質(zhì)脫礦質(zhì)和侵蝕所造成的 充滿流體的孔隙區(qū)域比健全區(qū)域更為導(dǎo)電。隨著牙失去礦物質(zhì)，由于孔隙增加，所以牙對(duì) 電流的阻力變得較弱。因此，患者牙的導(dǎo)電性的提高可指示脫礦質(zhì)。一般對(duì)存在病變的齒 根表面進(jìn)行研宄。用真牙進(jìn)行體內(nèi)測(cè)定。測(cè)定6個(gè)月治療之前和之后的電阻變化。另外， 采用觸覺探測(cè)器（tactile probe)，對(duì)齒根表面進(jìn)行傳統(tǒng)的願(yuàn)齒評(píng)分（classical caries score)。以三分標(biāo)度對(duì)硬度進(jìn)行分類：硬、韌或軟。在這種類型的研宄中，通常用ECM測(cè)量 的電阻（數(shù)值越高越好）和根據(jù)觸覺探測(cè)器評(píng)分的病變硬度改善來報(bào)告結(jié)果。
[0008] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0009] 預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)，與氟化物組合的堿性氨基酸（例如精氨酸）在減輕、修復(fù)或抑制 早期釉質(zhì)病變中提供料想不到的益處，例如根據(jù)定量光誘導(dǎo)熒光法（QLF)或電子齲齒監(jiān)測(cè) 器（ECM)所檢測(cè)。
[0010] 因此，與缺乏有效量的氟和/或精氨酸的組合物相比，本發(fā)明的組合物可用于減 輕釉質(zhì)早期病變（通過QLF或ECM測(cè)定）的方法。
[0011] 在無意受特定理論的束縛下，據(jù)推測(cè)，精氨酸有益作用中的重要因素是精氨酸和 其它堿性氨基酸可被某種類型的細(xì)菌代謝，例如血鏈球菌（s. sanguis)，血鏈球菌不是致齲 菌并且與致齲菌（例如變異鏈球菌（S.mutans))競(jìng)爭(zhēng)牙上和口腔中的位置。精氨酸分解菌 (arginolytic bacteria)可以利用精氨酸和其它堿性氨基酸產(chǎn)生氨，因而使其環(huán)境的pH 升高，而致齲菌使糖代謝產(chǎn)生乳酸，這促使菌斑pH降低并且對(duì)牙產(chǎn)生脫礦質(zhì)作用，最終導(dǎo) 致齲洞。一般認(rèn)為經(jīng)常使用本發(fā)明的組合物，隨時(shí)間的推移可導(dǎo)致精氨酸分解菌相對(duì)增加 和致齲菌相對(duì)減少，產(chǎn)生較高的菌斑pH，有效地使牙免除致齲菌及其不利作用。一般認(rèn)為這 種pH升高作用可與氟化物在促進(jìn)再礦化和加固牙釉質(zhì)中的作用從機(jī)制上區(qū)別開來，并且 是對(duì)氟化物作用的補(bǔ)充。
[0012] 雖不考慮確切的機(jī)制，但卻預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)，在口腔護(hù)理制品中氟化物和堿性氨 基酸（例如精氨酸）的組合產(chǎn)生預(yù)料不到的益處，超出并且在質(zhì)量上不同于用單獨(dú)包含有 效量的任一種化合物的組合物所觀察到的益處，所述益處體現(xiàn)在促進(jìn)再礦化；在齲洞形成 過程發(fā)展到牙質(zhì)之前修復(fù)早期釉質(zhì)病變并因此促進(jìn)口腔健康方面。此外還發(fā)現(xiàn)可以通過加 入小顆粒研磨劑進(jìn)一步加強(qiáng)這種作用，所述研磨劑起有利于填補(bǔ)釉質(zhì)中的微裂紋和牙質(zhì)中 的微管的作用。
[0013] 因此，本發(fā)明包括治療或減輕早期釉質(zhì)齲的方法，所述方法包括將有效量的口腔 用組合物應(yīng)用于有需要的受治療者的口腔，所述口腔用組合物包含游離形式或鹽形式的堿 性氨基酸（例如精氨酸）和有效量的氟化物。
[0014] 在一個(gè)實(shí)施方案中，早期釉質(zhì)齲通過定量光誘導(dǎo)熒光法（QLF)或電齲齒監(jiān)測(cè)法 (ECM)進(jìn)行檢測(cè)。
[0015] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供改善例如與早期釉質(zhì)病變相關(guān)的QLF值或ECM 值的方法，該方法包括將有效量的游離形式或鹽形式的堿性氨基酸（例如精氨酸）和有效 量的氟化物應(yīng)用于有需要的受治療者的口腔。
[0016] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供防止齲洞的方法，所述方法包括測(cè)量患者的QLF 值或ECM值，并且改進(jìn)這類患者的QLF值或ECM值以達(dá)到勝于使用不含精氨酸的氟化物或 使用不含氟化物的精氨酸可達(dá)到的程度。
[0017] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供減小存在的早期釉質(zhì)病變的大小的方法，例如 通過QLF或ECM值所測(cè)定，所述方法包括將有效量的游離形式或鹽形式的堿性氨基酸（例 如精氨酸）和有效量的氟化物應(yīng)用于有需要的受治療者的口腔。
[0018] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過定期（例如每日）使用口腔護(hù)理制品以改 善全身健康（例如心血管健康）的方法，所述方法包括將有效量的游離形式或鹽形式的堿 性氨基酸（例如精氨酸）和有效量的氟化物應(yīng)用于受治療者的口腔。
[0019] 發(fā)明詳述
[0020] 可以單獨(dú)、序貫或同時(shí)給予堿性氨基酸和氟化物。在一個(gè)實(shí)施方案中，將它們作為 單一組合物（組合物1.0)的組成部分給予有需要的受治療者的口腔，所述組合物包含有效 量的游離形式或鹽形式的堿性氨基酸（例如精氨酸）和有效量的氟化物，例如下列組合物 中的任一種：
[0021] 1. 0. 1.組合物1. 0,其中堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、肌酸、組 氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽和/或其組合。
[0022] 1. 0. 2.組合物1. 0或1. 0. 1，其中堿性氨基酸具有L-構(gòu)型。
[0023] 1.0. 3.前述組合物中的任一種，其以包含堿性氨基酸的二肽或三肽的鹽的形式提 供。
[0024] 1.0. 4.前述組合物中的任一種，其中堿性氨基酸是精氨酸。
[0025] 1.0. 5.前述組合物中的任一種，其中堿性氨基酸是L-精氨酸。
[0026] 1.0. 6.前述組合物中的任一種，其中堿性氨基酸是部分或完全鹽形式。
[0027] 1. 0. 7.組合物1. 0. 6,其中堿性氨基酸是精氨酸磷酸鹽。
[0028] 1.0. 8.組合物1.0. 6,其中堿性氨基酸是精氨酸鹽酸鹽的形式。
[0029] 1. 0. 9.組合物1. 0. 6,其中堿性氨基酸是精氨酸硫酸鹽。
[0030] 1. 0. 10.組合物1. 0.6,其中堿性氨基酸是精氨酸碳酸氫鹽。
[0031] 1. 0. 11.前述組合物中的任一種，其中堿性氨基酸的鹽通過用酸或酸的鹽中和堿 性氨基酸在制劑中原位形成。
[0032] 1. 0. 12.前述組合物中的任一種，其中通過使堿性氨基酸中和形成堿性氨基酸的 鹽，以在與氟化物鹽混合前形成預(yù)混料。
[0033] 1.0. 13.前述組合物中的任一種，其中堿性氨基酸存在的量相當(dāng)于以游離堿形式 計(jì)算的堿性氨基酸重量占組合物總重量的約〇. 1%~約20%，例如約1%重量~約10%重 量。
[0034] 1. 0. 14.組合物1. 0. 11，其中堿性氨基酸存在的量約為組合物總重量的7. 5%重 量。
[0035] 1. 0. 15.組合物1. 0. 11，其中堿性氨基酸存在的量約為組合物總重量的5%重量。
[0036] 1. 0. 16.組合物1. 0. 11，其中堿性氨基酸存在的量約為組合物總重量的3. 75%重 量。
[0037] 1. 0. 17.組合物1. 0. 11，其中堿性氨基酸存在的量約為組合物總重量的1. 5%重 量。
[0038] 1. 0. 18.前述組合物中的任一種，其中氟化物鹽為氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟 磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、胺氟化物（例如N'-十八烷基亞丙基二胺_N，N，N'-三 (2-乙醇）-二氫氟化物）、氟化銨、氟化鈦、六氟硫酸鹽及其組合。
[0039] 1. 0. 19.前述組合物中的任一種，其中氟化物鹽是氟磷酸鹽。
[0040] 1. 0. 20.前述組合物中的任一種，其中氟化物鹽是單氟磷酸鈉。
[0041] 1. 0. 21.前述組合物中的任一種，其中氟化物鹽是氟化鈉。
[0042] 1.0. 22.前述組合物中的任一種，其中氟化物鹽存在的量為組合物總重量的約 〇. 01%重量~約2%重量。
[0043] 1.0. 23.前述組合物中的任一種，其中氟化物鹽提供氟離子的量為組合物總重量 的約0. 1 %重量~約0. 2 %重量。
[0044] 1.0.24.前述組合物中的任一種，其中可溶性氟化物鹽提供氟離子的量由約 50ppm 到約 10, OOOppm 不等。
[0045] 1. 0. 25.前述組合物中的任一種，所述組合物是具有約lOOppm~約250ppm有效氟 離子的漱口劑。
[0046] 1. 0? 26?前述組合物中的任一種，所述組合物是具有約750ppm~約2000ppm有效 氟尚子的潔齒劑。
[0047] 1. 0? 27?前述組合物中的任一種，其中所述組合物包含約750ppm~約2000ppm氟 離子。
[0048] 1. 0? 28?前述組合物中的任一種，其中所述組合物包含約lOOOppm~約1500ppm氟 離子。
[0049] 1. 0? 29?前述組合物中的任一種，其中所述組合物包含約1450ppm氟離子。
[0050] 1. 0? 30?前述組合物中的任一種，其中pH為約6~約9,例如約6. ?? 5~約7. 4或 約7. 5~約9。
[0051] 1. 0. 31.前述組合物中的任一種，其中pH為約6. 5~約7. 4。
[0052] 1. 0. 32.前述組合物中的任一種，其中pH為約6. 8和約7. 2。
[0053] 1. 0. 33.前述組合物中的任一種，其中pH大致為中性。
[0054] 1. 0. 34.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含研磨劑或微粒 (particulate)〇
[0055] 1. 0. 35.最前一項(xiàng)的組合物，其中膠粘劑（adhesive)或微粒選自碳酸氫鈉、磷酸 鈣（例如磷酸二鈣二水合物）、硫酸鈣、沉淀碳酸鈣、二氧化硅（例如硅凝膠）、氧化鐵、氧化 鋁、珍珠巖、塑料顆粒（例如聚乙烯