用于前列腺癌成像的前列腺特異性抗原藥劑及其使用方法
【專利說明】用于前列腺癌成像的前列腺特異性抗原藥劑及其使用方法
[0001] 與相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年8月15日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/683, 305的優(yōu)先權(quán)， 所述臨時申請的內(nèi)容通過引用并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明提供了用于在受檢者體內(nèi)檢測前列腺癌的組合物和方法。所述組合物總的 來說含有前列腺特異性抗原靶向組成部分和成像報(bào)告物，所述成像報(bào)告物可以是熒光團(tuán)。
【背景技術(shù)】
[0004] 目前在某些疾病中用于評估分子終點(diǎn)的方法，通常需要在不同時間點(diǎn)進(jìn)行組織和 血液取樣、手術(shù)以及在實(shí)驗(yàn)動物情況下的處死。盡管在無創(chuàng)性成像中取得進(jìn)展，但仍需要更 靈敏和特異的成像劑和方法。能夠可視化特定分子靶和/或整個通路的成像技術(shù)將顯著提 高我們診斷和評估治療性干預(yù)對許多不同疾病狀態(tài)的治療效能的能力。大多數(shù)當(dāng)前的成像 技術(shù)主要報(bào)告解剖或生理信息（例如磁共振成像（MRI)、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT)和超聲）。更 新的模式例如光學(xué)成像和新的分子成像探針，具有徹底改變檢測、治療和監(jiān)測疾病的方式 的潛力。
[0005] 分子成像的常見范例涉及使用選擇性靶向特定基因、蛋白質(zhì)、受體或細(xì)胞功能的 "分子"探針或藥劑，其中特定靶的缺失、存在或水平指示了特定疾病狀態(tài)。具體來說，光學(xué) 成像提供了幾種優(yōu)點(diǎn)，使其在研宄和臨床兩種背景中成為強(qiáng)有力的分子成像方法。光學(xué)成 像快速、安全、成本效益高并且高度靈敏。掃描時間在數(shù)秒至數(shù)分鐘的量級上，不需要電離 輻射，并且成像系統(tǒng)使用簡單。此外，光學(xué)探針能夠被設(shè)計(jì)成動態(tài)分子成像劑，它們可以在 體內(nèi)改變其報(bào)告特征，以實(shí)時提供分子和功能信息。為了在體內(nèi)獲得最大穿透和靈敏度，在 生物系統(tǒng)中大多數(shù)光學(xué)成像的選擇在紅光和近紅外（NIR)光譜區(qū)（600-900nm)內(nèi)，盡管可 見光區(qū)域中的其他波長也可以使用。在NIR波長區(qū)中，由生理上豐富的吸收劑例如血紅蛋 白和水引起的吸收以及組織的自體熒光，被降至最低。
[0006] 前列腺癌是世界上癌癥相關(guān)的死亡的第六大主導(dǎo)病因；它在美國是癌癥相關(guān)的死 亡的第二大主導(dǎo)病因。前列腺癌發(fā)生在作為男性生殖系統(tǒng)腺體的前列腺種中。盡管它可能 具有侵襲性，但大多數(shù)形式是緩慢生長的癌癥。癌癥的轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散可能發(fā)生在身體的其他 部位例如骨骼和淋巴結(jié)中。前列腺癌會引起諸如排尿困難、尿頻、夜間排尿增多、尿血、尿 痛、勃起功能障礙、性交困難和疼痛的癥狀。
[0007] 前列腺特異性抗原（PSA)是由前列腺腺體的細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)。PSA是第 一種被鑒定的前列腺抗原，并且已變成用于前列腺癌的診斷、檢測和預(yù)后的首要腫瘤標(biāo)志 物。對于目前正在調(diào)查的新的主動和被動免疫療法來說，前列腺特異性抗原起到分子靶的 作用。
[0008] 在前列腺腺體之外的組織中沒有發(fā)現(xiàn)顯著水平的PSA。在正常情況下，高濃度的 PSA被儲存在前列腺導(dǎo)管網(wǎng)絡(luò)中。前列腺或遠(yuǎn)端位點(diǎn)中正常的組織結(jié)構(gòu)體系由于前列腺癌 細(xì)胞的破壞，引起更大量的PSA泄漏到組織間質(zhì)中，然后泄漏到循環(huán)中。
[0009] 盡管PSA被用于前列腺癌篩查，但單獨(dú)的患者血清PSA水平不能提供足夠的信息 來區(qū)分良性前列腺狀況與真正的前列腺癌。此外，關(guān)于將PSA用作治療靶點(diǎn)，存在幾個問 題。首先，它被分泌并以高濃度存在于血清中。這可以在治療或診斷藥劑能夠結(jié)合或進(jìn)入 癌細(xì)胞之前阻斷向腫瘤細(xì)胞的靶向。其次，在激素耐受性癌癥中，PSA以較低水平表達(dá)。
[0010] 使有效的前列腺癌篩查變得復(fù)雜的一種因素是存在多種形式的PSA蛋白。在前列 腺中，肽酶從未成熟的PSA蛋白移除氨基酸序列，以產(chǎn)生PSA蛋白的成熟的具有酶活性的形 式。具有酶活性的PSA僅存在于前列腺組織中。當(dāng)未成熟蛋白未被正確加工時，產(chǎn)生PSA 的無酶活性變體。標(biāo)準(zhǔn)的診斷測試不能區(qū)分PSA的有酶活性和無酶活性形式。少量具有酶 活性的PSA泄漏出前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)進(jìn)入循環(huán)。有酶活性形式的PSA的高血清水平，僅在前 列腺癌期間發(fā)現(xiàn)。一旦進(jìn)入循環(huán)，有活性的PSA與血清蛋白酶抑制劑a-1-抗胰凝乳蛋白 酶（ACT)形成復(fù)合物，而無酶活性形式保持不結(jié)合。合計(jì)造成了能夠在循環(huán)中測量到的低 水平。高水平的復(fù)合的（并因此具有酶活性的）PSA更可能指示癌癥的存在。靶向PSA的 具有酶活性的形式將促使更加可靠的前列腺癌診斷。
[0011] 癌癥后的長期存活極為依賴于早期檢測和治療。檢測健康與異常前列腺組織中蛋 白質(zhì)表達(dá)的不同模式的能力，能夠幫助對可能導(dǎo)致癌癥的早期前列腺變化進(jìn)行分類。更準(zhǔn) 確和有效地檢測并定量成熟前列腺特異性抗原的水平的能力將有助于理解前列腺癌的發(fā) 病機(jī)理和預(yù)后，并有助于確定最適合的治療方式。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] 本發(fā)明提供了只被具有酶活性的前列腺特異性抗原激活的熒光成像劑，并且這些 藥劑可用于各種體外和體內(nèi)應(yīng)用，包括但不限于前列腺癌的篩查。還提供了在激活后，在 對于人類中前列腺癌的體內(nèi)成像來說有特定效用的在遠(yuǎn)紅或近紅外區(qū)中具有熒光的藥劑/ 配體。此外，提供了獨(dú)立地含有遠(yuǎn)紅或近紅外熒光團(tuán)的藥劑，所述熒光團(tuán)已被可用于優(yōu)化所 述藥劑的體外和體內(nèi)性質(zhì)的多種化學(xué)修飾基團(tuán)修飾。
[0014] 因此，本發(fā)明的一個方面提供了一種前列腺特異性抗原可激活的藥劑，其中所述 藥劑包含（i)前列腺特異性抗原靶向組成部分，其包含可酶切割的寡肽序列；（ii)兩個以 上成像報(bào)告物組成部分，其可任選地通過連接物（L)組成部分化學(xué)連接到所述前列腺特異 性抗原靶向組成部分；以及（iii)任選的藥物動力學(xué)（PK)修飾劑，其化學(xué)連接到所述前列 腺特異性抗原靶向組成部分。在某些實(shí)施方式中，所述成像報(bào)告物是熒光組成部分。在其 他實(shí)施方式中，成像報(bào)告物帶有多個化學(xué)修飾組成部分。
[0015] 在某些實(shí)施方式中，所述前列腺特異性抗原可激活的藥劑由式（I)或其鹽表示：
[0017] 其中F是熒光團(tuán)或淬滅劑分子，L是連接鍵或連接物；并且M是附連到所述寡肽的 C端或N端或兩端的修飾劑。
[0018] 在某些實(shí)施方式中，所述藥劑在被前列腺特異性抗原激活后，在遠(yuǎn)紅或近紅外波 長中具有熒光。
[0019] 在某些實(shí)施方式中，所述PSA可切割的寡肽是表1中列出的寡肽的自由基。
[0020] 表1.示例性的可酶切割的寡肽序列
[0022] 在某些實(shí)施方式中，M選自由氫、醇、磺酸鹽、多磺酸鹽、磺基丙氨酸、磺酰胺、亞砜、 砜、羧酸鹽、酮、膦酸鹽、磷酸鹽、亞氨基二乙酸鹽、乙二胺四乙酸、二亞乙基三胺五乙酸、四 氮雜環(huán)十二烷四乙酸、氨基酸或聚氨基酸、寡聚或聚乙二醇、胺、季銨離子、糖、葡萄糖胺、半 乳糖胺、甘露糖胺、聚乙二醇（PEG)及其衍生物，例如烷氧基聚乙二醇（例如甲氧基聚乙二 醇、乙氧基聚乙二醇等）、支鏈聚丙二醇、聚丙二醇、聚賴氨酸和甲氧基聚乙二醇的接枝共聚 物、肽、脂類、脂肪酸、棕櫚酸鹽、磷脂、磷脂-PEG綴合物、碳水化合物（例如右旋糖酐、氨基 右旋糖酐、羧甲基右旋糖酐）、聚乙烯吡咯烷酮、氧化鐵納米粒子、萘基丙氨酸、苯丙氨酸、 3, 3-二苯基丙胺、牛磺酸、膦酸鹽、磷酸鹽、羧酸鹽和聚羧酸鹽所組成的組。
[0023] 在某些實(shí)施方式中，所述連接鍵或連接物（L)組成部分包含選自由下列組成部 分所組成的組中的組成部分的二價自由基：甘氨酸，丙氨酸，0 -丙氨酸，-NH-(CH2)n_C(= 〇)_，其中n= 1-8,4_氨甲基苯甲酸，磺基丙氨酸，谷氨酸，氨基-聚乙二醇-羧酸，氨基-聚 乙二醇胺，乙二胺，丙二胺，亞精胺，精胺，己二胺，以及二胺-氨基酸例如高賴氨酸、賴氨 酸、鳥氨酸、二氨基丁酸和二氨基丙酸，琥珀酸，戊二酸，辛二酸，己二酸，酰胺，三唑，脲或硫 脲。
[0024] 在某些實(shí)施方式中，所述化學(xué)修飾劑M改進(jìn)所述藥劑在給藥于動物活體時的穩(wěn)定 性、藥物動力學(xué)或生物分布。
[0025] 在某些實(shí)施方式中，所述化合物是下列化合物之一或其鹽：
[0027]
[0028] 或來自于表4的化合物。
[0029] 其他示例性的前列腺特異性抗原可激活的藥劑包括由【具體實(shí)施方式】中所描述的 式I和II所涵蓋的化合物。
[0030] 本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，其包含前列腺特異性抗原可激活的藥 劑和可藥用賦形劑。
[0031] 本發(fā)明的另一方面提供了體內(nèi)成像方法，所述方法包括：(a)將藥劑給藥于受檢 者；(b)使所述藥劑在所述受檢者體內(nèi)分布；以及（c)檢測由所述前列腺特異性抗原可激活 的藥劑發(fā)射的信號。
[0032] 本發(fā)明的另一方面提供了一種體內(nèi)光學(xué)成像方法，所述方法包括：(a)將藥劑給 藥于受檢者，其中所述藥劑包含熒光染料；(b)使所述藥劑在所述受檢者體內(nèi)分布；(C)將 所述受檢者暴露于所述熒光染料可吸收的波長的光；以及（d)檢測由所述藥劑發(fā)射的信 號。
[0033] 本發(fā)明的另一方面提供了一種體內(nèi)成像方法，其中由所述藥劑發(fā)射的信號被用于 構(gòu)建圖像。在其他實(shí)施方式中，所述圖像是斷層掃描圖像。本發(fā)明的另一方面提供了一種 體內(nèi)光學(xué)成像方法，其中將上面描述的步驟（a)至（c)以預(yù)定的時間間隔重復(fù)，從而允許在 所述受檢者體內(nèi)隨時間評估所述藥劑（例如前列腺特異性抗原成像劑）的發(fā)射信號。本發(fā) 明的另一方面提供了一種體內(nèi)光學(xué)成像方法，其中將上面描述的步驟（a)至（d)以預(yù)定的 時間間隔重復(fù)，從而允許在所述受檢者體內(nèi)隨時間評估所述藥劑（例如前列腺特異性抗原 成像劑）的發(fā)射信號。本發(fā)明的另一方面提供了一種體內(nèi)成像方法，其中所述受檢者是動 物或人。本發(fā)明的另一方面提供了一種體內(nèi)成像方法，其中在步驟（a)中，將信號特性可以 彼此區(qū)分開的兩種以上成像探針給藥于受檢者，其中至少一種所述成像探針是本文中描述 的藥劑（例如前列腺特異性抗原成像劑）。
[0034] 本發(fā)明的另一方面提供了一種體內(nèi)光學(xué)成像方法，其中所述照射和檢測步驟使用 內(nèi)窺鏡、導(dǎo)管、斷層掃描系統(tǒng)、手持光學(xué)成像系統(tǒng)或術(shù)中顯微鏡來進(jìn)行。在某些實(shí)施方式中， 所述方法是一種體內(nèi)成像方法，其中發(fā)射信號的存在、缺失或水平指示了疾病狀態(tài)。在某些 實(shí)施方式中，所述方法是一種體內(nèi)成像方法，其中所述方法被用于檢測和/或監(jiān)測疾病。在 某些實(shí)施方式中，所述疾病選自由發(fā)育異常、腫瘤形成和癌癥所組成的組。
[0035] 本發(fā)明的另一方面提供了一種體內(nèi)成像方法，其中在步驟（a)中，將用本文中描 述的藥劑（例如前列腺特異性抗原成像劑）標(biāo)記的細(xì)胞給藥于所述受檢者。在其他實(shí)施方 式中，由所述藥劑（例如前列腺特異性抗原成像劑）發(fā)射的信號被用于監(jiān)測所述細(xì)胞的運(yùn) 輸和定位。
[0036] 本發(fā)明的另一方面提供了一種在受檢者體內(nèi)成像前列腺癌的方法，所述方法包括 下列步驟：(a)將藥劑給藥于受檢者；以及（b)檢測所述藥劑的存在，從而產(chǎn)生代表前列腺 癌的圖像。
[0037] 本發(fā)明的另一方面提供了一種在受檢者體內(nèi)治療疾病的方法，所述方法包括將藥 劑系統(tǒng)或局部地給藥于受檢者，其中所述藥劑包含定位于所述疾病區(qū)域中并釋放有效劑量 的輻射的放射性標(biāo)記物。
[0038] 本發(fā)明的另一方面提供了一種體外成像方法，所述方法包括：(a)將樣品與藥劑 相接觸；(b)使所述藥劑結(jié)合于生物靶；（c)可任選地除去未結(jié)合的藥劑；以及（d)檢測從 所述藥劑發(fā)射的信號，從而確定所述藥劑是否已被所述生物靶激活或結(jié)合于所述生物靶。 在某些實(shí)施方式中，所述樣品是生物樣品。
[0039] 本文中描述的化合物被理解為對于前列腺特異性抗原的結(jié)合以及前列腺癌的體 外和體內(nèi)熒光成像來說是有效的，并因此可用于治療和診斷應(yīng)用兩者。
[0040] 此外，本發(fā)明提供了使用熒光前列腺特異性抗原成像劑進(jìn)行體外和體內(nèi)成像的方 法。對于體內(nèi)光學(xué)成像來說，所述方法包括（a)將本發(fā)明的前列腺特異性抗原可激活的藥 劑給藥于受檢者；(b)使所述前列腺特異性抗原可激活的藥劑在所述受檢者體內(nèi)分布；（c) 將所述受檢者暴露于所述前列腺特異性抗原可激活的藥劑的熒光團(tuán)可吸收的波長的光；以 及（d)檢測由所述前列腺特異性抗原可激活的藥劑發(fā)射的光信號。由所述藥劑發(fā)射的信號 可用于構(gòu)建圖像。在某些實(shí)施方式中，某些所述圖像是斷層掃描圖像。此外，應(yīng)該理解，上 述步驟可以以預(yù)定時間間隔重復(fù)，從而允許隨時間評估所述受檢者。
[0041] 所述前列腺特異性抗原可激活的藥劑可以配制成適合于向受檢者例如動物和/ 或人類受檢者給藥的藥物組合物。所述藥物組合物可以在生理上可接受的載體中包含一種 以上所述前列腺特異性抗原可激活的藥劑和一種以上的穩(wěn)定劑。
[0042] 所述受檢者可以是脊椎動物，例如哺乳動物，例如人類。所述受檢者也可以是用于 實(shí)驗(yàn)室研宄的無脊椎動物（例如秀麗隱桿線蟲、果蠅或其他模式研宄生物等）。
[0043] 在某些實(shí)施方式中，所述焚光團(tuán)可以選自例如一系列焚光報(bào)告物。
[0044] 此外，本發(fā)明的另一方面提供了使用所述前列腺特異性抗原可激活的藥劑進(jìn)行體 外和體內(nèi)成像的方法。對于體內(nèi)光學(xué)成像來說，一種示例性的方法包括（a)將一種以上上 述前列腺特異性抗原可激活的藥劑給藥于受檢者，其中所述藥劑包含兩種以上熒光染料； (b)使所述藥劑在所述受檢者體內(nèi)分布；（c)將所述受檢者暴露于至少一種熒光染料可吸 收的波長的光；以及（d)檢測由所述前列腺特異性抗原可激活的藥劑發(fā)射的信號。由所述 藥劑發(fā)射的信號可用于構(gòu)建圖像，例如斷層掃描圖像。此外，應(yīng)該理解，上述步驟可以以預(yù) 定時間間隔重復(fù)，從而允許隨時間評估所述受檢者。
[0045] 所述前列腺特異性抗原可激活的藥劑可用于測量受檢者體內(nèi)具有酶活性的前列 腺特異性抗原（前列腺癌）或其他生理過程例如癌癥的水平。一種示例性方法包括（a)將 一種以上上述前列腺特異性抗原可激活的藥劑給藥于受檢者；(b)檢測所述藥劑的存在， 從而產(chǎn)生代表所述受檢者體內(nèi)前列腺特異性抗原活性的位點(diǎn)的圖像。
[0046] 在每種上述方法中，所述受檢者可以是脊椎動物，例如哺乳動物，例如人類。所述 受檢者也可以是用于實(shí)驗(yàn)室研宄的無脊椎動物（例如秀麗隱桿線蟲、果蠅或其他模式研宄 生物等）。
[0047] 此外，可以將所述前列腺特異性抗原可激活的藥劑合并到試劑盒中，例如可任選 地具有在體內(nèi)或體外成像方法中使用所述前列腺特異性抗原可激活的藥劑的說明書的試 劑盒。所述試劑盒可任選地可以包含有助于所述前列腺特異性抗原可激活的藥劑的使用的 組分，例如緩沖液和其他配制劑。或者，所述試劑盒可以包含有助于所述前列腺特異性抗原 可激活的藥劑向受檢者的給藥和/或檢測的醫(yī)療裝置。
[0048] 從下面的附圖、【具體實(shí)施方式】和權(quán)利要求書中，本發(fā)明的其他特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將顯而 易見。
[0049] 附圖簡述
[0050] 圖1是比較了前列腺特異性抗原可激活的藥劑與有活性PSA和無活性（絡(luò)合的） PSA保溫培養(yǎng)時的熒光量的散點(diǎn)圖。圖1中的數(shù)據(jù)示出了前列腺特異性抗原可激活的藥劑 (化合物A10)的激活。
[0051] 圖2示出了使用前列腺特異性抗原可激活的藥劑（化合物A10)在小鼠體內(nèi)檢測 到的有活性PSA的位點(diǎn)的斷層掃描圖像和總熒光量。圖2A示出了在注射后6小時，表達(dá)前 列腺癌的小鼠的表面熒光反射和斷層掃描圖像。圖2B是比較了注射前列腺特異性抗原可 激活的藥劑（化合物A10)并進(jìn)行斷層掃描成像的前列腺癌表達(dá)（PSA陽性）和對照（PSA 陰性）小鼠之間的熒光量的柱狀圖。
【具體實(shí)施方式】
[0052] 本發(fā)明提供了用于在受檢者體內(nèi)檢測前列腺特異性抗原的組合物和方法。本文中 描述的技術(shù)部分地基于下述發(fā)現(xiàn)，即可以生產(chǎn)穩(wěn)定的，生物相容的，表現(xiàn)出低的體外非特異 性細(xì)胞攝入和低的體內(nèi)非特異性組織攝入，并且可以用于各種體外和體內(nèi)測定和成像應(yīng)用 以及各種治療應(yīng)用的熒光前列腺特異性抗原可激活的藥劑。所述前列腺特異性抗原可激活 的藥劑及其用途的各個方面將在下面的部分中描述。在一個特定部分中描述的本發(fā)明的方 面不局限于任何特定部分。此外，如果變量不伴有定義，則以所述變量的先前定義為準(zhǔn)。
[0053] I.前列腺特異性抗原可激活的藥劑
[0054] 本發(fā)明的一個方面提供了前列腺特異性抗原可激活的藥劑。所述前列腺特異性抗 原可激活的藥劑總的來說包括（i)前列腺特異性抗原靶向組成部分，和（ii)成像報(bào)告物， 其可以是熒光團(tuán)。前列腺特異性抗原靶向組成部分可以通過連接物連接到成像報(bào)告物（例 如焚光團(tuán)）。
[0055] 通過選擇成像報(bào)告物組成部分、連接物和前列腺特異性抗原靶向組成部分的具體 類型，可以調(diào)節(jié)前列腺特異性抗原可激活的藥劑的性質(zhì)。此外，通過附連一個以上的化學(xué)修 飾基團(tuán)（M)，能夠調(diào)節(jié)前列腺特異性抗原可激活的藥劑的性質(zhì)。前列腺特異性抗原靶向組成 部分、連接物、熒光團(tuán)和化學(xué)修飾組成部分將更詳細(xì)地在下面的子部分中描述。
[0056] "成像報(bào)告物"或"F"可以是用于在成像中提供對照或信號并且可以通過成像技術(shù) 檢測的任何適合的化學(xué)品或物質(zhì)。在某些實(shí)施方式中，成像報(bào)告物包含一個以上熒光團(tuán)或 光致發(fā)光納米粒子。
[0057] 術(shù)語"化學(xué)修飾基團(tuán)"或"M"被理解為是指可用于改變前列腺特異性抗原可激活 的藥劑的物理、化學(xué)或生物性質(zhì)的任何組成部分，所述性質(zhì)改變例如但不限于與未用M修 飾的前列腺特異性抗原可激活的藥劑相比，使其更易溶于水或在用于給藥的介質(zhì)中更易分 散，提高結(jié)合特異性，增加或減少分子凈電荷，降低免疫原性或毒性，或改變細(xì)胞攝入、藥物 動力學(xué)或生物分布特征。
[0058] 前列腺特異性抗原可激活的藥劑的其他信息，可以在例如美國專利號7, 371，728、 6, 127, 333、6, 174, 858、6, 391，305、6, 177, 404 和 6, 130, 204 以及美國專利申請?zhí)?20070244055中找到，所有上述專利和專利申請以其全文通過引用并入本文。
[0059] A.前列腺特異性抗原靶向組成部分
[0060] 前列腺特異性抗原靶向組成部分總的來說是可酶切割的寡肽序列。示例性的前列 腺特異性抗原靶向組成部分包括下列寡肽序列的自由基（且至少部分地在上面的表1中描 述過）：Gly-Hyp-Ala-Ser-Chg-Gln-Ser-Se;r-Lys(SEQ ID N0:3) ;Hyp-Ser-Ser-Chg-Gln-S er-Ser-Lys(SEQ ID NO ：4) ；Ac-Lys-Hyp-Ser-Ser-Chg-Gln-Ser-Ser-Lys(SEQ ID NO ：5)； Ac-Lys-Hyp-Ala-Ser-Chg-Gln-Ser-Ser-Lys(SEQ ID NO ：6) ；Gly-Ser-Ser-Chg-Gln-Ser-S er-Lys(SEQ ID N0:7);以及 Gly-Ser-Ser-Phe-Gln-Ser-Ser-Lys(SEQ ID N0:8)〇
[0061] B?成像報(bào)告物
[0062] 考慮了適合于在本發(fā)明中使用的各種熒光團(tuán)，例如熒光報(bào)告物。熒光團(tuán)可以被多 個化學(xué)修飾組成部分取代。
[0063] (a)焚光報(bào)告物
[0064] 在某些實(shí)施方式中，成像報(bào)告物是熒光團(tuán)分子。"熒光團(tuán)"包括但不限于熒光染料、 熒光染料淬滅劑分子、任何有機(jī)或無機(jī)染料、金屬螯合物或任何熒光酶底物，包括蛋白酶可 激活的酶底物。
[0065] 在某些實(shí)施方式中，前列腺特異性抗原可激活的藥劑包含熒光團(tuán)。在某些實(shí)施方 式中，焚光團(tuán)是吸收和發(fā)射最大值在約600nm與約1200nm之間、更優(yōu)選地在約600nm與約 900nm之間的遠(yuǎn)紅和近紅外熒光染料（NIRF)。應(yīng)該認(rèn)識到，激發(fā)和發(fā)射波長在其它光譜中 的熒光染料的使用，也可用于本發(fā)明的組合物和方法中。示例性的熒光染料包括但不限于 羰花青熒光染料和吲哚菁熒光染料。
[0066] 遠(yuǎn)紅至近紅外熒光染料優(yōu)選地在水性介質(zhì)中具有每個熒光染料分子至少 50, OOOMdcnT1的消光系數(shù)。熒光染料優(yōu)選地還具有（1)高量子產(chǎn)率（即在水性介質(zhì)中量子 產(chǎn)率高于5% )，（2)狹窄的激發(fā)/發(fā)射光譜，光譜分離的吸收和發(fā)射光譜（即激發(fā)和發(fā)射 最大值相隔至少15nm)，（3)高的化學(xué)和光穩(wěn)定性，（4)無毒性，（5)良好的生物相容性、生 物可降解性和可排泄性，以及（6)對于體內(nèi)和人類應(yīng)用所需的大量（即克和千克的量）來 說，具有商業(yè)可行性和生產(chǎn)規(guī)模的可放大性。
[0067] 某些羰花青或聚甲炔熒光染料可用于生產(chǎn)本發(fā)明的前列腺特異性抗原可激活 的藥劑，并包括例如在下述文獻(xiàn)中描述的熒光染料：美國專利號6, 747, 159,美國專利 號6, 448, 008,美國專利號6, 136,612,美國專利號4, 981，977, 5, 268, 486,美國專利號 5, 569, 587,美國專利號5, 569, 766,美國專利號5, 486, 616,美國專利號5, 627, 027,美國專 利號5, 808, 044,美國專利號5, 877, 310