澀味降低的潔齒組合物的制作方法
【專利說明】澀味降低的潔齒組合物
[0001] 本申請為申請日為2010年11月4日、申請?zhí)枮?01080069831. 4 (PCT/ US2010/055389)、發(fā)明名稱為"澀味降低的潔齒組合物"的申請的分案申請。
[0002] 背景 已知鋅離子是有效的抗微生物劑。這些離子提供抗齦炎和抗牙菌斑的益處，并還可以 改善口氣和降低敏感性。具體而言，已證明鋅具有抗牙菌斑、抗齦炎和抗牙垢的功效。此外， 還證明鋅作為抗惡臭劑的功效。
[0003] 已通過在單一組合物中將鋅與其他活性劑聯(lián)合研制出提供多重治療益處的潔齒 組合物。然而，聯(lián)合包含高水平的可溶性鋅和作為抗菌增強劑的鹵代二苯基醚（例如，三氯 生）的潔齒組合物由于澀味增加而會產(chǎn)生令消費者討厭的味道。
[0004] 概沭 本發(fā)明的一個目的是提供聯(lián)合含有鹵代二苯基醚、可溶性鋅鹽和降低澀味的螯合劑的 潔齒組合物。本發(fā)明的另一目的是提供含有三氯生的這種潔齒組合物。
[0005] 本發(fā)明的另一目的是提供含有選自以下降低澀味的螯合劑的這種潔齒組合 物：葡萄糖酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、陰離子聚合羧酸鹽、聚乙烯膦酸鹽（polyvinyl phosphonate)和肌醇六磷酸鹽。
[0006] 本發(fā)明的又一目的是提供用于治療和預防牙菌斑積聚的方法，所述方法包括給予 口腔潔齒組合物，其聯(lián)合包含鹵代二苯基醚、可溶性鋅鹽和螯合劑。
[0007] 詳沭 全文所用的范圍用作描述該范圍內(nèi)的每個和全部值的簡寫形式。在范圍內(nèi)的任何值可 選作該范圍的端值。此外，本文引用的所有參考文獻均通過引用以其全部內(nèi)容而結合到本 文中。如果本文公開內(nèi)容的定義和所引用參考文獻中的定義相抵觸，則以本文公開內(nèi)容為 準。
[0008] 在牙垢控制、清新口氣益處和牙菌斑/齦炎減少方面，期望將鋅與諸如三氯生的 試劑聯(lián)用以提供相對于目前含有抗菌增強劑的潔齒制劑改善的功效。
[0009] 本文將證實，本發(fā)明的優(yōu)選實施方案可通過將鋅離子（例如檸檬酸鋅）和三氯生 以及降低澀味的螯合劑聯(lián)合來提供具有多重治療益處的潔齒劑。
[0010] 除非另有說明，本說明書此處及別處所表示的所有百分比和量應理解為指重量百 分比，并且所有的測量在25°C下進行。所示的量是基于材料的活性重量（active weight)。 本文具體值的敘述，無論指組分各自的量還是實施方案的其他特征，意指表示加上或減去 一定程度的變異性來說明測量中的誤差。例如，假定本領域普通技術人員清楚和理解的測 量中的誤差程度，10%的量可包括9. 5%或10. 5%。除非另有說明，本文使用的所有百分比按 潔齒組合物的重量計算。除非另有說明，皆是如此。
[0011] 本文中，"有效量"是指足以明顯地帶來積極益處（優(yōu)選口腔健康益處）但足夠低 以避免嚴重的副作用的化合物或組合物的量，即，在本領域技術人員合理的判斷下提供合 理的收益和風險比。
[0012] 本發(fā)明的潔齒組合物可以呈牙膏或潔齒劑的形式。除非另有說明，本文所用術語 "潔齒劑"意指糊狀或凝膠狀制劑。潔齒組合物可以是任何期望的形式，例如內(nèi)部條紋、表面 條紋、多層、糊膏周圍有凝膠或其任何組合。
[0013] 潔齒組合物為以下產(chǎn)品：其在日常使用過程中不可為了全身性給予具體藥劑的目 的而有意吞咽，而是為了口腔活動的目的而保持在口腔中足夠的時間以充分接觸所有牙齒 表面和/或口腔組織。
[0014] 本文所用術語"載體"意指在本發(fā)明組合物中使用的任何安全有效的材料。這樣 的材料包括增稠劑、濕潤劑、離子活性成分、緩沖劑、抗牙垢劑、研磨拋光材料、過氧化物源、 堿金屬碳酸氫鹽、表面活性劑、二氧化鈦、著色劑、調味系統(tǒng)（flavor systems)、甜味劑、抗 微生物劑、草藥劑、脫敏劑、減少色斑劑及其混合物。
[0015] 依照本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，可采用不同且互補的作用方法配制含有鋅和三氯生 兩者的潔齒劑，而且這可通過使用潔齒膠系統(tǒng)（其包括例如黃原膠）來實現(xiàn)。潔齒劑可采 用高水平的可溶性或微溶性的鋅活性物，例如，通過以基于組合物重量的1-2%重量的相對 高水平使用檸檬酸鋅。特別優(yōu)選的用于抗牙菌斑和齦炎的檸檬酸鋅的量為基于組合物重量 的2%重量。然而，該較高水平的可溶性鋅由于澀味的增加可對消費者造成味道問題。
[0016] 沒有被任何理論所約束，本發(fā)明人認為添加相對少量的螯合劑來螯合鋅離子可降 低制劑的溶解度/澀味到一定的水平，致使功效沒有受到明顯影響但改善消費者的味覺。 可選擇被證實與三氯生相容的合適螯合劑，如三氯生對老化的穩(wěn)定性和三氯生生物等效性 所證明。
[0017] 本發(fā)明的一個實例為包括適于口用的溶媒、抗菌劑（例如鹵代二苯基醚）、可溶性 鋅鹽和螯合劑的潔齒組合物。
[0018] 本領域已表明了多種抗菌劑可阻止牙菌斑形成以及與牙菌斑形成有關的口腔感 染和牙齒疾病。例如，諸如三氯生等鹵代羥基二苯基醚化合物的抗菌活性為本領域所熟知， 并且其已在口腔組合物中使用以阻礙口腔中通過細菌積聚的牙菌斑形成。
[0019] 基于抗牙菌斑功效和安全性的考慮，用來制備本發(fā)明組合物的鹵代二苯基醚抗菌 化合物包括2, 4, 4' -三氯-2' -羥基-二苯基醚（三氯生）和2, 2' -二羥基-5, 5' -二溴-二 苯基醚。在一個實施方案中，抗菌化合物為2, 4, 4'-三氯-2'-羥基-二苯基醚（"三氯 生"）。
[0020] 其他合適的抗菌化合物的非限制實例包括苯酚及其同系物、單和多烷基和芳族鹵 酚、間苯二酚及其衍生物和雙苯酚化合物。這樣的苯酚化合物在美國專利號5, 368, 844中 完全公開。苯酚化合物包括η-己基間苯二酚和2, 2' -亞甲基雙（4-氯-6-溴苯酚）。
[0021] 鹵代二苯基醚或苯酚抗菌化合物以有效治療量存在于本發(fā)明的口腔組合物中。在 一個實施方案中，有效治療量的范圍為基于組合物重量的0.05-2 %重量。在另一個實施方 案中，有效治療量的范圍為基于口腔組合物重量的〇. 1-1 %重量。
[0022] 抗菌劑的有效性依賴于其向牙齒和牙齦軟組織區(qū)的遞送及攝取。因此本發(fā)明還包 含抗菌劑和粘附劑。
[0023] 還包括與諸如三氯生等抗菌劑聯(lián)合的抗菌增強劑。用于三氯生的特別優(yōu)選的抗 菌增強劑種類之一包括馬來酸酐或馬來酸與另外的共聚烯鍵式不飽和單體按1:4至4:1 的共聚物。例如，一種常見的馬來酸酐共聚物包括分子量（"M.W. "）范圍在30, 000至約 5, 000, 000 g/mol或30, 000至500, 000 g/mol的甲基乙烯醚/馬來酸酐共聚物。這些共聚物 是市售的，例如，ISP Corporation 的Gantrez 商標下包括有Gantrez AN 139 (M.W. 500,000 g/mol)、AN 119 (M.W. 250,000 g/mol)及 Gantrez S-97 Pharmaceutical Grade (M.W. 700, 000 g/mol)。一方面，馬來酸酐共聚物通常包含分子量范圍在30, 000至約1，000, 000 g/mol的甲基乙烯醚/馬來酸酐共聚物。
[0024] 本發(fā)明組合物還包含至少一種鋅離子源。鋅離子源可為可溶性的或微溶性的鋅化 合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鋅離子有助于減少齦炎、牙菌斑、敏感性和改善口氣的益處。
[0025] 有效量的鋅離子來源于在潔齒組合物中存在的金屬離子源。有效量定義為至少 1.000 ppm鋅離子，優(yōu)選2, 000 ppm至15, 000 ppm。更優(yōu)選鋅離子存在量為3, 000 ppm至 13.000 ppm，甚至更優(yōu)選為4, 000 ppm至10, 000 ppm。這是存在于遞送到牙齒表面的組合 物中的鋅離子總量。鋅離子源存在量為基于最終組合物重量的〇. 25-11%。鋅離子源存在量 優(yōu)選為〇. 4-7%，更優(yōu)選為0. 45-5%。
[0026] 合適的鋅離子源的實例為氧化鋅、硫酸鋅、氯化鋅、檸檬酸鋅、乳酸鋅、乙酸鋅、葡 萄糖酸鋅、蘋果酸鋅、酒石酸鋅、碳酸鋅、磷酸鋅和美國專利號4, 022, 880中列舉的其他鹽。 鋅鹽，例如，可按基于組合物重量的0.5-2. 5 %重量，通常為基于組合物重量的1-2 %重量 的量存在。
[0027] 在又一實例中，本發(fā)明包含螯合劑，例如葡萄糖酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、陰離子 聚合羧酸鹽、聚乙烯膦酸鹽或肌醇六磷酸鹽。螯合劑優(yōu)選為肌醇六磷酸鈉。螯合劑存在量 可達到基于組合物重量的1 %重量。
[0028] 在一個實施方案中，選擇的螯合劑是肌醇六磷酸十二鈉，其為衍生自肌醇的普遍 被認為安全"GRAS"成分。如本發(fā)明所述，還可利用與三氯生相容的其他螯合劑。這些螯合 劑的一些實例為葡萄糖酸鹽、檸檬酸鹽和酒石酸鹽，其不是例如多磷酸鹽（其不與三氯生 相容）。
[0029] 陰離子聚合羧酸鹽和聚乙烯膦酸鹽還可有助于螯合游離的鋅?？紤]中的任何螯合 劑應優(yōu)選不螯合鋅離子至產(chǎn)品不再有效的程度，它們也不應足夠地強（或在制劑中足夠地 多）而導致螯合鈣并促進牙釉質的脫礦質。
[0030] 在又一實例中，本發(fā)明包括多糖增稠劑，例如黃原膠和羥乙基纖維素。增稠劑為 潔齒劑提供所需的流變學性質，使得潔齒劑可于一段時間內(nèi)貯存在分配容器中，其后由使 用者從中安全可靠地分配。潔齒劑必須具有適當?shù)恼承?，不僅僅便于分配，而且在刷牙期 間在口腔內(nèi)表現(xiàn)出可接受的稠度。常用的增稠劑包括諸如羧甲基纖維素（CMC)等改性纖維 素和其他多糖或樹膠組分。多糖增稠劑優(yōu)選由黃原膠組成，其存在量占基于組合物重量的 0. 1-1.5 %重量，優(yōu)選組合物的0.5-1 %重量。然而，可存在少量另外的增稠劑，例如角叉菜 膠、黃蓍膠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙基丙基纖維素、羥基丁基甲基纖維素、羥基丙基 甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉（CMC鈉）和膠體二氧化硅。在一個實施方 案中，增稠劑含量范圍為組合物重量的0.1 -5 %重量。在另一實施方案中，增稠劑含量范 圍為組合物重量的0. 5-2 %重量。
[0031] 在又一實例中，本發(fā)明包括含有適于口用的溶媒、三氯生、可溶性鋅鹽和由肌醇六 磷酸鈉組成的螯合劑的潔齒組合物。螯合劑存在量為基于組合物重量的0.1-0. 5 %重量， 可溶性鋅鹽存在量為基于組合物重量的0. 5-2. 5 %重量，且三氯生存在量為基于組合物重 量的0. 1_1 %重量。
[0032] 在另一實例中，本發(fā)明包括治療和預防牙菌斑積聚的方法，所述方法包括：給予口 腔本發(fā)明的潔齒組合物。
[0033] 本組合物包含必要組分，以及任選組分。本發(fā)明組合物的必要組分和任選組分將 在下面的段落中描述。
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