備得，而蒙脫石是一種礦物藥，是一種含水的層 狀硅酸鹽礦物，經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證未經(jīng)粉碎的羥基鋁蒙脫石作為咀嚼片活性成分無論所占處方量 的多少，都會(huì)在口腔中留下不適的砂礫感，故選用羥基鋁蒙脫石經(jīng)超微粉碎。
[0064] 使用過篩分析法測定羥基鋁蒙脫石的粒徑分布。羥基鋁蒙脫石顆粒進(jìn)行，每批對 50g羥基鋁蒙脫石顆粒進(jìn)行測定。使用篩分儀和標(biāo)準(zhǔn)測試篩進(jìn)行測定，振幅為1. 5_，振動(dòng) 時(shí)間為20min。篩的規(guī)格為60目、70目、80目、90目、100目和110目。使用購自Marlven2000 的激光衍射粒徑分析儀測定羥基鋁蒙脫石顆粒篩分下的平均粒徑，羥基鋁蒙脫石的平均粒 徑和粒徑分布如表1所示。
[0065] 粒度分布測定法：Malvern2000或性能相當(dāng)?shù)募す饬６确治鰞x，取本品約0. 12g， 使檢測器遮光率在8~20%范圍，加水800ml，以每分鐘3000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速攪拌15分鐘或以每 分鐘3000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速攪拌，并同時(shí)超聲2~3分鐘（超聲功率16W，振幅3ym)，依法檢查，取 連續(xù)測量3次的平均值，應(yīng)符合下表規(guī)定。
[0066] 表1羥基鋁蒙脫石的平均粒徑和粒徑分布
[0067]
[0068] 結(jié)果分析：隨著目數(shù)的增加，羥基鋁蒙脫石顆粒殘留量也隨著增加，篩分下的顆 粒，平均粒徑不斷降低。
[0069]用實(shí)施1的制備方法，處方不變，選用羥基鋁蒙脫石顆粒不同的目數(shù)進(jìn)行壓片，考 察羥基鋁蒙脫石咀嚼片口感；見表2 :
[0070] 表2不同目數(shù)對口感的影響
[0071]
[0072] 本實(shí)驗(yàn)例的目的是評估不同的平均粒徑范圍，對羥基鋁蒙脫石咀嚼片特征的影 響，并確認(rèn)所選用的顆粒目數(shù)范圍，即90目~110目即平均粒徑在8~27ym的羥基鋁蒙 脫石粒徑對于本發(fā)明是合理的。
[0073] 實(shí)驗(yàn)例2 :羥基鋁蒙脫石前處理研究實(shí)驗(yàn)
[0074] 1、各規(guī)格聚乙二醇在制備咀嚼片的實(shí)驗(yàn)研究
[0075] 羥基鋁蒙脫石在壓片過程中，由于靜電吸附等作用，容易發(fā)生粘沖的現(xiàn)象，使壓片 生產(chǎn)無法進(jìn)行；本發(fā)明選用聚乙二醇為輔料，對羥基鋁蒙脫石進(jìn)行預(yù)處理，從而根本性解 決粘沖問題，其中羥基鋁蒙脫石與聚乙二醇各規(guī)格質(zhì)量比為：1、羥基鋁蒙脫石：聚乙二醇 400 = 55 : 7 ;2、羥基鋁蒙脫石：聚乙二醇1000 = 55 : 7 ;3、羥基鋁蒙脫石：聚乙二醇 1500 = 55 : 7 ;4、羥基鋁蒙脫石：聚乙二醇2000 = 55 : 7 ;5、羥基鋁蒙脫石：聚乙二醇 4000 = 55 : 7 ;6、羥基鋁蒙脫石：聚乙二醇6000 = 55 : 7。按照實(shí)施例1制備方法制備， 見下表3 ;
[0076] 表3不同規(guī)格的聚乙二醇的作用
[0077]
[0078] 從本實(shí)驗(yàn)分析：優(yōu)選聚乙二醇6000為本發(fā)明前體藥物的處理輔料。
[0079] 2、聚乙二醇6000在制備羥基鋁蒙脫石咀嚼片的實(shí)驗(yàn)研究
[0080] 羥基鋁蒙脫石咀嚼片采用獨(dú)特的技術(shù)，利用羥基鋁蒙脫石在聚乙二醇6000進(jìn)行 表面修飾處理后，使顆粒靜電消除，使壓片生產(chǎn)能夠正常進(jìn)行。
[0081] (1)處方的初步設(shè)計(jì)：
[0082] 根據(jù)羥基鋁蒙脫石咀嚼片的性質(zhì)，因此，我們的處方設(shè)計(jì)初步選定常用的羥基鋁 蒙脫石和聚乙二醇6000,輔以其他輔料，來進(jìn)行處方的篩選和優(yōu)化，以外觀、片重差異為考 察指標(biāo)，進(jìn)行處方的篩選。設(shè)計(jì)的初步處方如下：見表4:
[0083] 表4原輔料組成表
[0084]
[0085]
[0086] (2)處方篩選：
[0087]為了使產(chǎn)品達(dá)到抗酸效果，按照實(shí)施例1所表述的制備方法制備；羥基鋁蒙脫石 咀嚼片；見表5 :
[0088] 表5處方篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果表（質(zhì)量比）
[0089]
[0090] 由表中可知：上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)處方1由于外觀較粗燥，被淘汰；因此將處方 2~6,各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，確定處方2~6為最終處方。
[0091] 實(shí)驗(yàn)例3:稀釋劑篩選實(shí)驗(yàn)
[0092] 本品為咀嚼片，應(yīng)味美可口。稀釋劑常用甘露醇、山梨醇。甘露醇為白色無臭粉 末，熔點(diǎn)166~168°C，溶于水，入口有涼爽感，甜度相當(dāng)于蔗糖的70%左右，穩(wěn)定性強(qiáng)。以 甘露醇為稀釋劑，降低了顆粒間摩擦力，起到潤滑、助流、抗粘結(jié)作用，以緩和口內(nèi)不舒適的 味覺。山梨醇為白色結(jié)晶性粉末、易吸濕、具有涼爽的甜味。甜度為蔗糖的0.6~0.7倍， 易溶于水。對此進(jìn)行篩選試驗(yàn)。以有無清涼感作為評價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行篩選，結(jié)果見表6。
[0093] 表6稀釋劑處方的篩選（質(zhì)量比）
[0094]
[0095] 處方評價(jià)及結(jié)果：
[0096] 處方1 :片色澤均勻，外觀光潔，清涼感好；
[0097] 處方2 :片色澤均勻，外觀光潔，清涼感較好，且引濕性較強(qiáng)；
[0098] 處方3 :片色澤均勻，外觀光潔，清涼感較差，且引濕性強(qiáng)。
[0099] 結(jié)果：確定甘露醇為本制劑的稀釋劑，并對其用量進(jìn)行篩選；按照實(shí)施例1的方法 制備。結(jié)果見表7。
[0100] 表7稀釋劑用量篩選結(jié)果（質(zhì)量比）
[0101]
[0102] 處方評價(jià)及結(jié)果：
[0103] 處方1 :片色澤均勻，外觀光潔，稍有清涼感；
[0104] 處方2 :片色澤均勻，外觀光潔，清涼感較適宜；
[0105] 處方3 :片色澤均勻，外觀光潔，清涼感適宜；
[0106] 處方4 :片色澤均勻，外觀光潔，清涼感較強(qiáng)；
[0107] 處方5 :片色澤均勻，外觀光潔，清涼感強(qiáng)。
[0108] 結(jié)果：由以上處方評價(jià)得知，優(yōu)化處方，優(yōu)選處方2、3,確定處方2、3中甘露醇的用 量，作為本制劑稀釋劑的處方優(yōu)選用量。
[0109] 實(shí)驗(yàn)例4 :潤濕劑和粘合劑的篩選實(shí)驗(yàn)
[0110] 蒙脫石本身是一種良好的粘合劑，而用其制備的羥基鋁蒙脫石也有一定的粘性， 因此加入一定量的潤濕劑即可制得較好軟材，從而制粒，壓片。選定水、不同濃度的乙醇作 為潤濕劑，以制得軟材為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行篩選試驗(yàn)，結(jié)果見表8。
[0111] 表8潤濕劑的篩選結(jié)果（質(zhì)量比）
[0112]
[0113] 結(jié)果：選用80wt%乙醇作為本制劑的潤濕劑較適宜，但制得的片硬度欠佳，需要 加入一定量的固體粘合劑以提高片子的硬度。
[0114] 初步選擇淀粉、蔗糖作為粘合劑，但本品羥基鋁蒙脫石含量測定采用重量法測定， 加入淀粉對其有干擾，故選定蔗糖作為本制劑粘合劑，并對蔗糖用量進(jìn)行篩選，以硬度作為 評價(jià)指標(biāo)，結(jié)果見表9。
[0115] 表9粘合劑用量篩選結(jié)果（質(zhì)量比）
[0116]
[0117] 處方評價(jià)及結(jié)果：
[0118] 處方1 :片色澤均勻，外觀光潔，硬度差；
[0119] 處方2 :片色澤均勻，外觀光潔，硬度較適宜；
[0120] 處方3 :片色澤均勻，外觀光潔，硬度適宜；
[0121] 處方4 :片色澤均勻，外觀光潔，硬度較適宜；
[0122] 處方5 :片色澤均勻，外觀光潔，硬度大。
[0123] 結(jié)果：優(yōu)化處方，選定處方2、3、4中蔗糖用量，作為本制劑粘合劑處方優(yōu)選用量。
[0124] 實(shí)驗(yàn)例5:矯味劑的篩選實(shí)驗(yàn)
[0125] 咀嚼片應(yīng)味美可口，易被病人接受。因此口感是一項(xiàng)重要考察指標(biāo)。以阿司帕坦 作矯味劑，對其用量進(jìn)行篩選，按照實(shí)施例1的方法制備，結(jié)果見表10。
[0126] 表10矯味劑用量篩選結(jié)果（質(zhì)量比）
[0127]
[0129] 處方評價(jià)及結(jié)果：
[0130] 處方1 :甜味較差；處方2 :甜味較適宜；處方3 :甜味適宜；處方4 :甜味較適宜；處 方5 :甜味強(qiáng)；
[0131] 由以上結(jié)果及評價(jià)可見，處方2、3、4均口感適宜，進(jìn)行處方優(yōu)化，確定處方2、3、4 中阿司帕坦的量做為本制劑的矯味劑的優(yōu)選用量。
[0132] 實(shí)驗(yàn)例6 :溶出度實(shí)驗(yàn)
[0133] 本發(fā)明制劑為咀嚼片，于口腔中咀嚼后沖服，為最大限度保證藥物安全有效地用 于患者，我們依據(jù)中國藥典2010年版二部（附錄XC)，對本品進(jìn)行溶出度考察。
[0134] 本發(fā)明制劑的主要成份為羥基鋁蒙脫石，在水或稀酸堿溶液中幾乎不溶，依據(jù)藥 物本身的特點(diǎn)，擬采用重量法對溶出度進(jìn)行考察，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。因本品規(guī)格為l.〇g， 為提高測定方法的準(zhǔn)確度，采用2010年版二部（附錄XC)第三法一小杯法進(jìn)行溶出度測 定。
[0135] (1)溶出介質(zhì)的選擇
[0136] 根據(jù)本發(fā)明制劑在水中能快速崩解及分散均勻的特點(diǎn)，故初步選用水、0.lmol/L 鹽酸溶液兩種介質(zhì)。試驗(yàn)方法如下：
[0137] 取樣品，以100ml水、0.lmol/L鹽酸溶液100ml作溶出介質(zhì)，分別取3片，轉(zhuǎn)速150 轉(zhuǎn)/分，溫度37°C，按中國藥典2010年版二部（附錄XC)第三法一小杯法進(jìn)行試驗(yàn)。經(jīng) 10分鐘，取樣l〇ml，置105°C恒重的離心管中，離心（3000轉(zhuǎn)/分以上），棄去上清液；加水 30ml攪拌均勻后，離心，棄去上清液，所得沉淀，于105°C干燥至恒重，計(jì)算溶出量。結(jié)果見 表11。
[0138] 表11不同溶出介質(zhì)的試驗(yàn)結(jié)果
[0139]
[0140] 結(jié)果表明：本品以水、0.lmol/L鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，溶出度無明顯差異，故選用 以水作為本品的溶出介質(zhì)。
[0141] (2)轉(zhuǎn)速的選擇
[0142] 取樣品，以經(jīng)脫氣處理后的100ml水溶液為溶出介質(zhì)，分別在75轉(zhuǎn)/分、100轉(zhuǎn)/ 分、150轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速下試驗(yàn)，分別于lOmin取樣，結(jié)果75轉(zhuǎn)/分為73. 0%，100轉(zhuǎn)/分為 79. 86 %，150轉(zhuǎn)/分為92. 67 %，三結(jié)果間有明顯差異，為使溶液充分地分散均勻，防止顆粒 下沉，達(dá)到取樣均勻的目的，故確定轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/分。
[0143] (3)取樣時(shí)間的選擇
[0144] 取樣品，以經(jīng)脫氣處理后的100ml水溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/分，分別在 3min、5min、10min、15min、20min取樣，結(jié)果見表 12。
[0145] 表12不同時(shí)間取樣溶出度的試驗(yàn)結(jié)果
[0146]
[0147] 結(jié)果表明：本品10分鐘已基本完全溶出，故暫定取樣時(shí)間為10分鐘。
[0148] (4)溶出曲線的測定方法
[0149] 取實(shí)施例1、2、3樣品各3片，照溶出度測定法；中國藥典2010年版二部（附錄 XC)第三法；測定，以經(jīng)脫氣處理后的100ml水溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)