一種治療感染性疾病的藥物頭孢替唑鈉組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療感染性疾病的藥物頭孢替唑鈉組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢替唑鈉為第一代注射用頭孢菌素，由日本藤澤公司開發(fā)，并首先在日本、韓 國、意大利等國上市。頭孢替唑鈉的結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的內(nèi)酰胺環(huán)，易發(fā)生水解和重 排反應(yīng)，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)的破壞而失去抗菌活性，有些降解產(chǎn)物可能會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)，因此這類抗 生素在輸液中的穩(wěn)定性應(yīng)引起廣泛注意。同時(shí)，由于其基本結(jié)構(gòu)同已上市的許多半合成的 0 _內(nèi)酰胺內(nèi)抗生素一樣，也會(huì)形成高分子聚合物，也會(huì)在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過敏反 應(yīng)，對患者危害極大。同時(shí)，頭孢替唑鈉極易引濕，對其穩(wěn)定性有很不利的影響?，F(xiàn)有技術(shù) 大多從提尚含量、降低雜質(zhì)等方面來提尚其穩(wěn)定性。
[0003] 研究證明，引發(fā)0 _內(nèi)酰胺類抗生素速發(fā)型過敏反應(yīng)的過敏原是與其中存在的高 分子聚合物含量有關(guān)。降低頭孢替唑鈉原料藥中存在的高分子聚合物含量，提高穩(wěn)定性，使 其在長期貯存過程中都能保證其存在的高分子聚合物的含量較低是降低過敏性休克反應(yīng) 發(fā)生的有效途徑。因此，有必要提供一種高分子聚合物含量低、性能更加優(yōu)越的頭孢替唑鈉 化合物。
[0004] 本發(fā)明經(jīng)過大量的研究，得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型化合物，本發(fā)明提 供的頭孢替唑鈉晶體化合物的純度高，流動(dòng)性好，不易吸濕，穩(wěn)定性好，聚合物含量低，臨床 應(yīng)用安全可靠。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療感染性疾病的藥物頭孢替唑鈉組合物。
[0006] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療感染性疾病的藥物頭孢替唑鈉組合物，所述組合物的組成為：頭孢替唑鈉1 重量份，無水碳酸鈉〇.001-0. 003重量份；所述的頭孢替唑鈉為晶體，使用Cu-Ka射線測量 得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 優(yōu)選地，所述組合物的組成為：頭孢替唑鈉1重量份，無水碳酸鈉0. 0015-0. 0025 重量份。
[0008] 優(yōu)選地，所述組合物的組成為：頭孢替唑鈉1重量份，無水碳酸鈉0. 002重量份。
[0009] 優(yōu)選地，所述組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取頭孢替唑鈉晶體和無水碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0010] 所述組合物中的頭孢替唑鈉晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將頭孢替唑鈉粗品進(jìn)行研磨，過60目篩，然后加入到體積為頭孢替唑鈉重量的6倍 的去離子水中，130轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘； (2) 90轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為頭孢替唑鈉重量的4倍的甲醇，同時(shí)升溫至30°C; (3) 溶液加完后，靜置3小時(shí)，150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加0°C的體積為頭孢替唑 鈉重量的8倍乙醇、三氯甲烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷的體積比為3:1，2h內(nèi)勻速滴加完 畢； (4) 滴加完成后降溫至-5°C，在80轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h，靜置lh析出晶 體，過濾，洗滌，真空干燥獲得頭孢替唑鈉晶體。
[0011] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0012] 頭孢替唑鈉為內(nèi)酰胺類藥物，其單酰胺環(huán)易開環(huán)，形成雜質(zhì)且開環(huán)后易發(fā)生 自身聚合，形成高分子聚合物，從而降低藥物含量，導(dǎo)致藥物效價(jià)降低，使頭孢替唑鈉的殺 菌和抑菌效果降低，并且高聚物會(huì)引起內(nèi)源性過敏反應(yīng)。本發(fā)明制備得到的頭孢替唑鈉化 合物的穩(wěn)定性好，不易開環(huán)分解，其聚合物含量微量。
[0013] 頭孢替唑鈉具有引濕性，吸濕后會(huì)引起結(jié)塊、流動(dòng)性下降、潮解、晶型改變等理化 性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內(nèi)在品質(zhì)。而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，許多抗生素 在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，但受潮后就會(huì)分解。因此，吸濕性對于頭孢替唑鈉的穩(wěn)定性具有非常重 要的影響。因此，如果可以降低頭孢替唑鈉的吸濕性，則對于頭孢替唑鈉的穩(wěn)定性具有極為 重要的意義。同時(shí)，吸濕性強(qiáng)的藥物在制劑生產(chǎn)過程中需要嚴(yán)格控制分裝間的相對濕度，不 超過臨界相對濕度，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性。如果不易吸濕，則更加方便制劑的生產(chǎn)， 同時(shí)保證穩(wěn)定性。 本發(fā)明的一種殺菌藥物頭孢替唑鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末 衍射圖如圖1所示。通過對其吸濕性的研究，發(fā)明人驚喜的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物其吸濕性 大大低于現(xiàn)有的晶體化合物。從而說明本發(fā)明的頭孢替唑鈉晶體化合物更加穩(wěn)定，并且更 加適應(yīng)制劑的制備。
[0014] 本發(fā)明的頭孢替唑鈉晶體化合物的純度可達(dá)到99. 8%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜確 證。本發(fā)明頭孢替唑鈉晶體化合物的制備方法簡單，并且純度高，收率高，非常合適大規(guī)模 的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 本發(fā)明的頭孢替唑鈉晶體化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性 好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0016] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的頭孢替唑鈉晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0018] 實(shí)施例1:頭孢替唑鈉晶體的制備 (1) 將頭孢替唑鈉粗品進(jìn)行研磨，過60目篩，然后加入到體積為頭孢替唑鈉重量的6倍 的去離子水中，130轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘； (2) 90轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為頭孢替唑鈉重量的4倍的甲醇，同時(shí)升溫至30°C; (3) 溶液加完后，靜置3小時(shí)，150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下滴加0°C的體積為頭孢替唑鈉重量的 8倍乙醇、三氯甲烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷的體積比為3:l，2h內(nèi)勻速滴加完畢； (4) 滴加完成后降溫至-5°C，在80轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h，靜置lh析出晶 體