一種含消旋卡多曲的藥物制劑及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種含消旋卡多曲的藥物制劑及制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 腹瀉一直是較受關(guān)注的問題，其最常見的原因是腸道感染，全球每年死于腸道感 染者多達(dá)300-400萬，其中尤以嬰兒、學(xué)齡前兒童和老年人發(fā)病率、病死率較高。消旋卡多 曲（racecadotril)是一種具有新作用機(jī)制的抗腹瀉藥，具有較高的特異性抗分泌作用。由 法國Bioproject公司開發(fā)，于1993年首先在法國以商品名Tiorfan上市，用于治療成人急 性腹瀉。2001年又增加了兒童腹瀉適應(yīng)證。
[0003] 消旋卡多曲為硫芬（thiorphan)的親脂性二肽衍生物是一種腦啡肽酶抑制劑，通 過抑制腦啡肽酶活性，從而保護(hù)內(nèi)源性腦啡肽免受降解，延長消化道內(nèi)源性腦啡肽的生理 活性，進(jìn)而抑制水和電解質(zhì)過度分泌來發(fā)揮其抗腹瀉作用。臨床試驗(yàn)已證明，其抗分泌性腹 瀉效果明顯，且不延長胃腸的通過時(shí)間，不引起腸道菌群失調(diào)。
[0004] 現(xiàn)有消旋卡多曲劑型主要有片劑、膠囊劑和顆粒劑，在各種制劑中，片劑或膠囊對 于兒童難以吞咽，對于兒童腹瀉治療效果也不理想。
[0005] 另外消旋卡多曲難溶于水，同時(shí)由于分子中存在硫，極苦且有使人不愉快的氣味， 故采用必要的方法制成適合兒童服用的劑型，并掩蓋住藥物在口腔中產(chǎn)生的不良味覺，提 高兒童用藥的順應(yīng)性和提高兒童腹瀉治療效果已成為研究中必要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種含消旋卡多曲的藥物制劑及制備方法，解決了現(xiàn)有消 旋卡多曲制劑對于兒童難以吞咽，對于兒童腹瀉治療效果也不理想的問題。
[0007] 本發(fā)明消旋卡多曲口服微丸凝膠，主要成分質(zhì)量份數(shù)為消旋卡多曲0. 01-10份、 填充劑10-100份、黏合劑5-60份、微丸包衣材料2-20份、凝膠成型劑2-50份、固化劑0. 5-2 份、甜味劑〇. 2-200份、芳香劑0. 5-5份、防腐劑0. 1-1. 5份、PH調(diào)節(jié)劑0-30份。
[0008] 進(jìn)一步，所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉、粉狀纖維素、殼聚糖、蔗糖中的一 種或幾種；
[0009] 所述黏合劑為淀粉漿、乙醇、水、聚維酮醇溶液中的一種或幾種；
[0010] 所述微丸包衣材料為丙烯酸樹脂、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維素、 聚丙烯酸樹脂類聚合物中的一種或幾種；
[0011] 所述凝膠成型劑為卡拉膠、魔芋膠、明膠、黃原膠、瓊脂中的一種或幾種；
[0012] 所述甜味劑為阿斯巴甜、蔗糖、木糖醇、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇中的一種或幾 種；
[0013] 所述固化劑為氯化鈣、氯化鉀中的一種或幾種；
[0014] 所述芳香劑為橘子香精、菠蘿香精、草莓香精、蘋果香精、香蕉香精、檸檬香精、櫻 桃香精、牛奶香精、巧克力香精中的一種或幾種；
[0015] 所述防腐劑為對羥苯甲酸乙酯、羥苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、丙酸鈣、脫氫乙 酸鈉、雙乙酸鈉、乳酸鈉中的一種或幾種；
[0016] 所述pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、檸檬酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、酒石酸、蘋果酸、碳酸 氫鈉、稀鹽酸中的一種或幾種。
[0017] 制備消旋卡多曲口服微丸凝膠的方法：
[0018] 1)含藥微丸的制備
[0019] ①準(zhǔn)備材料：
[0020] 質(zhì)量份數(shù)為消旋卡多曲0. 01-10份、填充劑10-100份、黏合劑5-60份、微丸包衣 材料2-20份、凝膠成型劑2-50份、固化劑0. 5-2份、甜味劑0. 2-200份、芳香劑0. 5-5份、 防腐劑〇. 1-1. 5份、PH調(diào)節(jié)劑0-30份，將消旋卡多曲、填充劑、黏合劑均勻混合制軟材，然 后擠出、滾圓制含藥素丸或流化床制含藥素丸，備用；
[0021] ②將含藥素丸、微丸包衣材料，經(jīng)流化床包衣制成含藥微丸；
[0022] 2) 口服微丸凝膠的制備
[0023] ①取固化劑、甜味劑、芳香劑及防腐劑加入水中攪拌溶解，加入凝膠成型劑溶脹 10-30分鐘，置75-90°C水浴加熱15-25分鐘，攪拌使溶解，加入適量pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH至 5-8,蒸餾水補(bǔ)至全量，趁熱過篩；
[0024] ②在等溫下，加入含藥微丸，充分?jǐn)嚢杈鶆?，趁熱分裝后即得凝膠成型劑。
[0025] 本發(fā)明消旋卡多曲口服微丸乳劑，主要成分質(zhì)量份數(shù)為消旋卡多曲0. 01-10份、 填充劑10-100份、黏合劑5-60份、微丸包衣材料2-20份、油相50-350份、乳化劑1-300份、 助乳化劑0-150份。
[0026] 進(jìn)一步，所述油相為大豆油、芝麻油、蓖麻油、茶油、花生油、玉米油、紅花油、橄欖 油、油酸乙酯、油酸丁酯、長鏈甘油三酯或中鏈甘油三酯中的一種或幾種；
[0027] 所述乳化劑為吐溫類、司盤類、泊洛沙姆類、聚乙烯毗咯烷酮、聚氧乙烯脂肪酸酯 類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、卵磷脂、大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酞膽堿、磷脂酞乙醇胺、絲氨酸 磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、腦磷脂、氫化磷脂、蔗糖脂肪酸酯類中的一種或幾種；
[0028] 所述助乳化劑為油酸鈉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 羥丙基纖維素、甘油、丙二醇、海藻酸鈉、瓊脂、黃原膠、瓜耳膠、果膠、單硬脂酸甘油脂、硬脂 酸、聚乙二醇、聚甘油脂、聚維酮、皂土、鯨蠟醇、蜂蠟中的一種或幾種的混合物。
[0029] 制備消旋卡多曲口服微丸乳劑的方法：
[0030] 1)含藥微丸的制備
[0031] ①準(zhǔn)備原材料，以質(zhì)量份數(shù)計(jì)，消旋卡多曲0. 01-10份、填充劑10-100份、黏合劑 5-60份、微丸包衣材料2-20份、油相50-350份、乳化劑1-300份、助乳化劑0-150份；將稱 量好的消旋卡多曲、填充劑、黏合劑均勻混合制軟材，然后擠出、滾圓制含藥素丸，或流化床 制含藥素丸，備用；
[0032] ②將含藥素丸、微丸包衣材料，經(jīng)流化床包衣制成含藥微丸；
[0033] 2) 口服微丸乳劑的制備
[0034] ①將乳化劑混勻，加入油相中；
[0035] ②將助乳化劑用適量純化水溶解，制得水相；
[0036] ③將水相、油相均加熱60-80°C，油相轉(zhuǎn)入高速剪切機(jī)，高速攪拌時(shí)緩慢加入水相， 制得粗乳；
[0037] ④將上述粗乳補(bǔ)水至全量后轉(zhuǎn)入高壓勻質(zhì)機(jī)，反復(fù)勻化，制得乳劑基質(zhì)；
[0038] ⑤將含藥微丸加入乳劑基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，分裝后即得成型口服乳劑。
[0039] 本發(fā)明的有益效果是消旋卡多曲口服微丸制品易于兒童服用，對于兒童腹瀉治療 效果好。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0041] 一種消旋卡多曲口服微丸凝膠，其主要成分質(zhì)量份數(shù)如下：
[0042] 消旋卡多曲0. 01-10份、填充劑10-100份、黏合劑5-60份、微丸包衣材料2-20份、 凝膠成型劑2-50份、固化劑0. 5-2份、甜味劑0. 2-200份、芳香劑0. 5-5份、防腐劑0. 1-1. 5 份、PH調(diào)節(jié)劑0-30份。
[0043] 本發(fā)明所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉、粉狀纖維素、殼聚糖、蔗糖中的一 種或幾種；
[0044] 所述的黏合劑為淀粉漿、乙醇、水、聚維酮醇溶液中的一種或幾種；
[0045] 所述的微丸包衣材料為丙烯酸樹脂、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維 素、聚丙烯酸樹脂類聚合物中的一種或幾種；
[0046] 所述的凝膠成型劑為卡拉膠、魔芋膠、明膠、黃原膠、瓊脂中的一種或幾種；
[0047] 所述的甜味劑為阿斯巴甜、蔗糖、木糖醇、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇中的一種或幾 種；
[0048] 所述固化劑為氯化鈣、氯化鉀中的一種或幾種；
[0049] 所述芳香劑為橘子香精、菠蘿香精、草莓香精