一種治療小兒腹瀉的貼劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及本發(fā)明涉及含有來自植物的未確定結(jié)構(gòu)的藥物制劑，具體涉及含有雙 子葉植物綱蒼術(shù)屬植物的未確定結(jié)構(gòu)的貼膏劑，該貼膏劑可用于治療腹瀉。
【背景技術(shù)】
[0002] 小兒腹瀉是一組由多病原、多因素引起的以大便次數(shù)增多和大便性狀改變?yōu)樘攸c 的兒科常見病，6個月一2歲嬰幼兒發(fā)病率高，是造成小兒營養(yǎng)不良、生長發(fā)育障礙和死亡 的主要原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)統(tǒng)計，全世界每年大約有10億5歲以下兒童患腹 瀉，其中有400萬~500萬兒童死于腹瀉；2009年聯(lián)合國一項報告指出，全世界每5起兒童 死亡個案中就有一人死于腹瀉。國內(nèi)小兒腹瀉感染性強，發(fā)病率高，主要病原體是腸致病性 大腸桿菌和輪狀病毒，其次是志賀菌、沙門菌、空腸彎曲菌和某些條件致病菌如場球菌等。 衛(wèi)生部將其列為兒科重點防治的"四病"之一，防控需投入龐大的公共衛(wèi)生資源。
[0003]目前西藥治療小兒腹瀉多口服吡哌酸、慶大霉素、氨芐青霉素、紅霉素，或丁胺卡 那霉素等抗生素?？股貙δc道菌群平衡產(chǎn)生強烈的影響，它們可抑制或殺滅敏感菌，促進 非敏感菌過度增殖，增加二重感染機會；腸道正常菌種的數(shù)量、位置、比例發(fā)生改變，導(dǎo)致菌 群失調(diào)；還可使葡萄糖吸收減少，雙糖酶活力下降而發(fā)生腹瀉；在大量殺滅細菌時，菌體裂 解，產(chǎn)生了高濃度的內(nèi)毒素，內(nèi)毒素入血可增加通透性和過氧化損傷，破壞腸道屏障功能， 抑制肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能和全身免疫力，從而加重腹瀉或使腹瀉迀延。病原體的 變異及新病原的出現(xiàn)、新型抗生素價格昂貴，亦使抗生素為主的治療模式面臨巨大挑戰(zhàn)。
[0004] 中醫(yī)藥防治小兒腹瀉積累了豐富的臨床經(jīng)驗，其中獨特的中藥敷臍療法占有一席 之地。它具有應(yīng)用方便、價格低廉、標本兼治的優(yōu)勢，通過臍部皮膚對藥物的吸收作用和藥 物對穴位的刺激作用，顯示了良好的治療效果。其中具有代表性的藥物是丁桂兒臍貼但 其治療小兒腹瀉的效果仍不十分理想。此外，肉桂和丁香所含的丁香酚和桂皮醛在光照 (40001x)、高溫（60°C~80°C)下極易分解，嚴重影響了該貼劑的穩(wěn)定性。課題組前期試驗 結(jié)果表明，伴隨貼劑中有效成分的加速降解，其抗腹瀉的藥效亦有明顯下降，因此含有不穩(wěn) 定性有效成分貼劑的穩(wěn)定化措施，具有重要的成藥性價值和意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種治療小兒腹瀉的貼劑，該貼劑不僅藥味少， 而且穩(wěn)定性好，療效顯著。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的方案如下：
[0007] -種治療小兒腹瀉的貼劑，該貼劑包括具有防漏圈的空白膏藥貼和涂布于所述防 漏圈內(nèi)的藥膏，所述的藥膏由有效成分、維生素 E和基質(zhì)組成，其中，
[0008] 所述的有效成分由以下重量百分量的揮發(fā)油組成：砂仁揮發(fā)油20. 5~25. 2%，蒼 術(shù)揮發(fā)油20. 7~25. 2%，肉桂揮發(fā)油17. 0~21. 2%，丁香揮發(fā)油29. 1~35. 4% ;組成所 述有效成分的揮發(fā)油由以下方法制得：分別取砂仁、蒼術(shù)、肉桂和丁香的藥材粉末，加入15 倍量水浸泡30分鐘，在KKTC的條件下回流提??；收集揮發(fā)油，分別得到砂仁揮發(fā)油、蒼術(shù) 揮發(fā)油、肉桂揮發(fā)油和丁香揮發(fā)油；
[0009] 所述的維生素 E的用量為有效成分重量的1. 5%~3. 0% ;
[0010] 所述的基質(zhì)為羊毛脂。
[0011] 上述藥膏中，所述的有效成分的最佳配比為砂仁揮發(fā)油23. 43%，蒼術(shù)揮發(fā)油 23. 85%，肉桂揮發(fā)油20. 08%，丁香揮發(fā)油32. 64%。
[0012] 本發(fā)明所述的貼劑，其中所述的空白膏藥貼為市售的空白膏藥貼，該空白膏藥貼 的特點是中部設(shè)有防漏圈。上述空白膏藥貼具體可以是山東笑康生物科技有限公司、安國 市弘盛醫(yī)療器械有限公司、高唐縣嘉銘醫(yī)療器械有限公司或北京天元杏林醫(yī)藥科技有限公 司的產(chǎn)品。
[0013] 本發(fā)明所述的貼劑可采用常規(guī)的方法制得，本發(fā)明人推薦的方法如下：
[0014] (1)取所述的有效成分加入維生素 E并攪拌均勻；
[0015] (2)取所述的基質(zhì)，置于KKTC水浴鍋，水浴至熔融狀態(tài)，取出放至50°C，按有效成 分：基質(zhì)=1 : 9的質(zhì)量比加入步驟（1)所制得的含有維生素 E的有效成分混合均勻，制 得藥膏；
[0016] (3)按每貼0.2g的用量趁熱將藥膏涂布于空白膏藥貼的防漏圈內(nèi)，冷卻后，蓋上 防黏層，即得。
[0017] 本發(fā)明所述的貼劑按中醫(yī)的配伍原則由砂仁、蒼術(shù)、肉桂和丁香四味的揮發(fā)油組 成，具有化濕運脾，溫中止瀉的效果。與現(xiàn)有的丁桂兒臍貼相比，本發(fā)明明顯減少了小鼠番 瀉葉致瀉模型的濕便次數(shù)和扭體次數(shù)，治療小兒腹瀉的總有效率高達92%，顯著高于丁桂 兒臍貼和思密達的蒙脫石散。此外，本發(fā)明所述的有效成分中加入了抗氧化劑維生素 E，所 得成品在儲存過程中，指標成分桂皮醛、丁香酚、蒼術(shù)素保留率顯著提高，穩(wěn)定化效果好。
【具體實施方式】
[0018] 下面將通過藥效實驗、穩(wěn)定性實驗、臨床實驗來證明本發(fā)明所具有的技術(shù)效果。
[0019] -.制劑穩(wěn)定性與止瀉藥效影響實驗
[0020] 1制劑穩(wěn)定性對止瀉藥效影響的探討
[0021] 1.1實驗材料
[0022] I. I. 1中藥復(fù)方揮發(fā)油的制備
[0023] 取砂仁、蒼術(shù)、肉桂和丁香的藥材粉末，分別加入15倍量水浸泡30分鐘，在100°C 的條件下回流提??；收集揮發(fā)油，分別得到砂仁揮發(fā)油、蒼術(shù)揮發(fā)油、肉桂揮發(fā)油和丁香揮 發(fā)油。精密稱取砂仁揮發(fā)油5. 6g、蒼術(shù)揮發(fā)油5. 7g、肉桂揮發(fā)油4. 8g、丁香揮發(fā)油7. 8g，置 100mL棕色量瓶中，超聲處理5分鐘，搖勻，放冷，即得。
[0024] I. 1. 2含13. 0%處方揮發(fā)油膏劑的制備
[0025] 稱取羊毛脂8. 70g(熔點36_42°C )，置100°C水浴鍋，水浴至熔融狀態(tài)，取出放至適 宜溫度，加入I. I. 1項下處方揮發(fā)油I. 30g，混合均勻，放冷，即得。
[0026] I. 1. 3受熱0、10、15、20天處方揮發(fā)油膏劑的制備
[0027] 取上述含13.0%處方揮發(fā)油膏劑各適量，裝填于玻璃瓶中，密封，用純鋁袋包裝， 即得。在60°C條件下放置20天，于0、10、15、20天取樣，測定，計算上述指標成分保留率。
[0028] I. I. 4對照試驗組
[0029] 模型對照組：羊毛脂基質(zhì)
[0030] 1 · 1 · 5番瀉葉浸出液制備
[0031] 取番瀉葉藥材粉末10g(20目），置200ml量瓶中，加10倍量的蒸餾水，90°C浸泡 0. 5小時，濾過，取續(xù)88液，即得。
[0032] I. 1. 6 動物：
[0033] NIH小鼠由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供，SPF級，實驗動物質(zhì)量許可證號：
[0034] SCXK (粵）2008-0020,雄性，體重18~22g。飼養(yǎng)環(huán)境：室溫23 2°C，相對濕度為 75 10%〇
[0035] I. 1. 7器械試劑：
[0036] 番瀉葉（購自廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥房）；藥用植物油；怡寶純凈水，怡 寶純凈水有限公司；精密電子分析天平，F(xiàn)A/JA系列，上海良平儀器儀表有限公司；一次性 注射器等，鼠罩40個；鼠盒1個；實驗臺。
[0037] 1. 2實驗方法
[0038] 1. 2. 1不同藥物對番瀉葉所致小鼠腹瀉的影響
[0039] 雄性小鼠60只，隨機分成5組，禁食，同時給予蒸餾水喂養(yǎng)，4小時后，稱定重量， 模型對照組按0. 2g/只涂貼空白基質(zhì)，受熱0天處方揮發(fā)油膏劑組、受熱10天處方揮發(fā)油 膏劑組、受熱15天處方揮發(fā)油膏劑組、受熱20天含處方揮發(fā)油膏劑組按0. 2g/只涂貼含藥 不同的膏劑，兩個小時后，模型對照組、受熱〇天處方揮發(fā)油膏劑組、受熱10天處方揮發(fā)油 膏劑組、受熱15天處方揮發(fā)油膏劑組、受熱20天含處方揮發(fā)油膏劑組按0. 3ml/10g體重灌 番瀉葉浸出液，小鼠單籠觀察，下鋪吸水紙作濕糞計數(shù)，以濕糞多少表示腹瀉程度。及時更 換吸水紙或清理濕糞，每小時記錄累計濕糞數(shù)，計算模型對照組、受熱〇天處方揮發(fā)油膏劑 組、受熱10天處方揮發(fā)油膏劑組、受熱15天處方揮發(fā)油膏劑組、受熱20天含處方揮發(fā)油膏 劑組各鼠4小時內(nèi)濕糞總數(shù)。以各組濕糞數(shù)均數(shù)進行組間t檢驗，結(jié)果如下。
[0040] 1. 2. 2統(tǒng)計學(xué)處理
[0041] 實驗數(shù)據(jù)以X ±s表示，采用t檢驗，使用SPSS17. 0軟件統(tǒng)計包進行統(tǒng)計學(xué)分析， *P〈0. 05表示差異顯著；**P〈0. 01表示差異較顯著；***P〈0. 001表示差異極顯著。
[0042] 1. 2. 3實驗結(jié)果
[0043] 表1各組與模型對照組比較結(jié)果（η = 12)
[0044] CN 105126007 A 說明書 4/21 頁
[0045] * 注：與模型對照組比較：*Ρ〈0· 05 ;#Ρ〈0· 01 ;#*Ρ〈0· 001 ;
[0046] 與受熱0天處方揮發(fā)油膏劑組比較：+表示Ρ〈0. 0 ;++表示Ρ〈0. 01 ;+++表示 Ρ〈0.001。