用于治療和預(yù)防慢性傷口的裝置、方法以及組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年4月6日，申請(qǐng)?zhí)枮?01180015381. 5,發(fā)明名稱為"用 于治療和預(yù)防慢性傷口的裝置、方法以及組合物"的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明總體上涉及醫(yī)學(xué)治療系統(tǒng)，且更具體而言，涉及使用α -硫辛酸和其藥學(xué) 上可接受的鹽及其衍生物的醫(yī)用敷料、系統(tǒng)以及方法，用于將制劑和組合物施用到用于治 療和預(yù)防慢性傷口的一個(gè)基底上。
【背景技術(shù)】
[0003] 治療慢性傷口（例如像靜脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍以及壓瘡）的典型程序包括使 用吸收性敷料或水狀膠體凝膠。另外，因?yàn)榇蠖鄶?shù)慢性傷口會(huì)被感染，許多傷口敷料含有抗 微生物劑，如銀或碘，以便產(chǎn)生針對(duì)微生物的一個(gè)屏障或者降低微生物負(fù)荷。這些治療更多 的是用于控制傷口環(huán)境以及水分平衡，而不是積極促進(jìn)傷口愈合。
[0004] 炎癥和活性氧簇（ROS)的及時(shí)釋放對(duì)于正常的傷口修復(fù)是關(guān)鍵的，并且連同蛋白 水解酶以及其他細(xì)胞毒酶，用于殺死攝入細(xì)菌以及防止傷口感染。然而，由于其他情況如 患者營(yíng)養(yǎng)、并存?。ㄎ鼰?、糖尿病）或由于患者定位導(dǎo)致的不良血液循環(huán)，發(fā)炎期可能持續(xù) 太長(zhǎng)以致產(chǎn)生過(guò)多的R0S，過(guò)多的ROS實(shí)際上損傷了周圍組織，包括在傷口中形成的健康組 織。過(guò)多的R0S，也稱為"自由基"，可以對(duì)組織是有害的，因?yàn)樗麄円矒p傷細(xì)胞和細(xì)胞外基 質(zhì)成分如膠原蛋白。另外，ROS可以起信號(hào)分子的作用以將基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP)和其他蛋 白酶募集到傷口部位。MMP的正常內(nèi)源水平對(duì)于傷口愈合過(guò)程中的組織重塑是重要的。然 而，在過(guò)量時(shí)，它們會(huì)不斷地破壞形成的新組織。這導(dǎo)致傷口不能迅速愈合或變?yōu)?停止"。 過(guò)量水平的ROS和MMP會(huì)造成一種持續(xù)的炎癥狀態(tài)，由此阻止正常傷口愈合的進(jìn)展。
[0005] MMP水平的升高已經(jīng)可以通過(guò)阻止MMP的激活或通過(guò)使用MMP抑制劑來(lái)補(bǔ)救。市 場(chǎng)上的一些傷口敷料使用不同形式的天然膠原蛋白作為MMP的犧牲底物，因?yàn)槟z原蛋白也 能提供形成敷料的所需的機(jī)械性能（完整性）。將抗氧化劑局部施用到傷口上可以降低ROS 水平，隨后幫助慢性傷口重新進(jìn)入一個(gè)正常的愈合狀態(tài)。
[0006] 概述
[0007] 根據(jù)一個(gè)說(shuō)明性的實(shí)施方案，提供了用于促進(jìn)傷口愈合的一種方法，該方法包括 使一個(gè)傷口部位與一種生物活性組合物相接觸，該組合物包括一種硫辛酸衍生物以及（任 選地）明膠。生物活性組合物，如那些所提供的，可以被配制成例如一種溶液、一種乳膏或 一種凝膠。在某些方面，一種生物活性組合物被涂敷在一種傷口敷料（例如一個(gè)多孔支架） 的表面，該傷口敷料可以被定位在一個(gè)傷口部位。本發(fā)明還提供了用于生產(chǎn)涂覆有一種生 物活性組合物的一種支架的方法。
[0008] 根據(jù)另一個(gè)說(shuō)明性的實(shí)施方案，提供了用于治療患者的組織部位上的傷口的系 統(tǒng)，該系統(tǒng)包括用于供給減壓的一個(gè)減壓源，一個(gè)分配歧管以及一個(gè)支架，該支架被適配成 鄰近傷口而放置。該系統(tǒng)還包括一個(gè)布單以便覆蓋密封劑，并且進(jìn)一步形成基本上密封的 空間。該支架涂覆有一種生物活性組合物，該組合物包含用于治療或預(yù)防慢性傷口的一種 硫辛酸衍生物或任何它的藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。該支架也可以包括一個(gè)膠原蛋白涂 層，這樣的涂層包含明膠。
[0009] 根據(jù)另一個(gè)說(shuō)明性的實(shí)施方案，一種裝置包括一個(gè)分配歧管和一個(gè)支架，該支架 被適配成臨近傷口而放置。該支架涂覆有一種生物活性組合物，該組合物包含一種硫辛酸 衍生物或它的任何藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。
[0010] 根據(jù)另一個(gè)說(shuō)明性的實(shí)施方案，用于處理患者的組織部位的一種方法包括對(duì)傷口 施用一種敷料。一種敷料可以包括一種組合物，該組合物包含一種硫辛酸衍生物和（任選 地）明膠。該敷料包括，在一些方面，一個(gè)分配歧管和一個(gè)支架，該支架被適配成鄰近傷口 而放置。在某些實(shí)施方案中，該敷料還包括一個(gè)布單，用于覆蓋該敷料并且進(jìn)一步形成基本 上密封的空間。
[0011] 本發(fā)明提供了 α -硫辛酸及其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物用于制備治療或預(yù)防 慢性傷口的一種組合物的用途。在某些方面，一種硫辛酸衍生物與明膠配制在用于治療傷 口的一種組合物中。
[0012] 在另外一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含傷口敷料組件的一種試劑盒或小藥 袋。這樣一種試劑盒可以，例如，包含一個(gè)或多個(gè)傷口敷料，該敷料包含一種生物活性組合 物（包含Ct-硫辛酸和，任選地，明膠）、一個(gè)布單、一個(gè)減壓歧管、一個(gè)或多個(gè)流體導(dǎo)管（例 如，管）以及針對(duì)試劑盒組件的使用的說(shuō)明書。在某些方面，該試劑盒或該小藥袋中的組件 是已滅菌的（例如通過(guò)伽馬輻照）。
[0013] 根據(jù)一個(gè)說(shuō)明性的實(shí)施方案，提供了一種用于將治療施用于組織部位的傷口敷 料，該傷口敷料包括：一種多孔聚氨酯材料，該材料具有一個(gè)接觸組織部位的部分；以及 一種組合物，該組合物包含一種硫辛酸衍生物和一種犧牲蛋白水解酶底物（sacrificial proteolytic enzyme substrate)，其沉積在該多孔聚氨酯材料的該部分上。
[0014] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該硫辛酸衍生物可以包含以下結(jié)構(gòu)：
[0016] 其中nl和n2獨(dú)立地是C1-C1。烷基；并且R屬H、C。烷基、C 6-C14芳基、烷基銨 或質(zhì)子化氨基酸。
[0017] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該硫辛酸衍生物可以是一種二氫硫辛酸，該二氫硫辛酸 包含以下結(jié)構(gòu)：
[0019] 其中nl和n2獨(dú)立地是C1-C1。烷基；R i是氫、C「C1(]烷基、C 6-C14芳基、烷基銨或質(zhì) 子化氨基酸；并且R2是氫、C ^C1。烷基或C 6-C14芳基。
[0020] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該硫辛酸衍生物可以被提供為一種藥學(xué)上可接受的鹽。
[0021] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該硫辛酸衍生物可以是α -硫辛酸或α -硫辛酸的一種 藥學(xué)上可接受的鹽。
[0022] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該犧牲蛋白水解酶底物可以包括角蛋白或其水解產(chǎn)物。
[0023] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該犧牲蛋白水解酶底物可以包括膠原蛋白或其水解產(chǎn) 物。
[0024] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該犧牲蛋白水解酶底物可以包括彈性蛋白或其水解產(chǎn) 物。
[0025] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該犧牲蛋白水解酶底物可以包括明膠或其水解產(chǎn)物。
[0026] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該犧牲蛋白水解酶底物可以包括酪蛋白或其水解產(chǎn)物。
[0027] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該犧牲蛋白水解酶底物可以包括白蛋白或其水解產(chǎn)物。
[0028] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該犧牲蛋白水解酶底物可以包括纖維蛋白原或其水解產(chǎn) 物。
[0029] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該犧牲蛋白水解酶底物可以包括纖連蛋白或其水解產(chǎn) 物。
[0030] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該犧牲蛋白水解酶底物可以包括大豆蛋白或其水解產(chǎn) 物。
[0031 ] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該犧牲蛋白水解酶底物可以包括小麥蛋白或其水解產(chǎn) 物。
[0032] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該犧牲蛋白水解酶底物可以包括玉米蛋白或它水解產(chǎn) 物。
[0033] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該犧牲蛋白水解酶底物可以包括乳蛋白或其水解產(chǎn)物。
[0034] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該犧牲蛋白水解酶底物可以不包括膠原蛋白。
[0035] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該犧牲蛋白水解酶底物可以包括明膠。
[0036] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該傷口敷料可以包含0.01 %至10%或更優(yōu)選0. 1 %至 5 % w/w的硫辛酸衍生物。
[0037] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該生物活性組合物可以包含至少4% w/w的一種犧牲蛋 白水解酶底物。
[0038] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該生物活性組合物可以包含至少6 % w/w的犧牲蛋白水 解酶底物。
[0039] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該生物活性組合物可以包含至少8 % w/w的犧牲蛋白水 解酶底物。
[0040] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該生物活性組合物可以包含至少10% w/w的犧牲蛋白水 解酶底物。
[0041] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該生物活性組合物可以包含至少15% w/w的犧牲蛋白水 解酶底物。
[0042] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該生物活性組合物可以包含至少20% w/w的犧牲蛋白水 解酶底物。
[0043] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該生物活性組合物可以進(jìn)一步包含一種抗微生物劑。
[0044] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該生物活性組合物進(jìn)一步包含一種生長(zhǎng)因子。
[0045] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該生物活性組合物可以進(jìn)一步包含一種蛋白酶抑制劑。
[0046] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該生物活性組合物可以進(jìn)一步包含一種螯合劑。
[0047] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該生物活性組合物可以進(jìn)一步包含一種防腐劑。
[0048] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該抗微生物劑可以是非離子銀。
[0049] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該抗微生物劑可以是聚六亞甲基雙胍。
[0050] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該抗微生物劑可以是氯己定。
[0051 ] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該抗微生物劑可以是苯扎氯銨。
[0052] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該抗微生物劑可以是三氯生。
[0053] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該螯合劑可以是乙二胺四乙酸。
[0054] 在本發(fā)明的傷口敷料中，該多孔聚氨酯材料可以是一種開(kāi)孔泡沫，該開(kāi)孔泡沫可 以包括使在該材料中的孔隙互相連接的多個(gè)通道。
[0055] 根據(jù)一個(gè)說(shuō)明性的實(shí)施方案，提供了一種用于將減壓治療施用于組織部位的傷口 敷料，該傷口敷料包括一種多孔聚氨酯材料，該材料具有多個(gè)通道以便將減壓分配至組織； 以及一種組合物，該組合物包含一種硫辛酸衍生物和一種犧牲蛋白水解酶底物，其沉積在 該多孔聚氨酯材料上。
[0056] 根據(jù)一個(gè)說(shuō)明性的實(shí)施方案，提供了一種減壓治療系統(tǒng)，包括：一個(gè)支架，該支架 具有多個(gè)通道以便將減壓分配至一個(gè)組織，該支架具有多個(gè)外表面，該支架進(jìn)一步具有沿 著該多個(gè)通道的多個(gè)內(nèi)表面；一種生物活性組合物，該組合物均勻地覆蓋該支架的外表面 以及該支架的沿著這些通道的內(nèi)表面，其中該生物活性組合物包含一種硫辛酸衍生物；一 個(gè)布單，該布單被適配成定位在該支架之上，以便在傷口之上保持一個(gè)可密封的空間；以及 一個(gè)真空源，該真空源與該可密封的空間處于流體連通，以便將該減壓遞送到該可密封的 空間。
[0057] 在本發(fā)明的系統(tǒng)中，該生物活性組合物可以允許該硫辛酸衍生物被釋放到組織。
[0058] 在本發(fā)明的系統(tǒng)中，施加至該支架上的減壓可以引起該支架與組織之間的增加的 接觸面積，由此增加組織對(duì)該生物活性組合物的暴露。
[0059] 在本發(fā)明的系統(tǒng)中，在組織中的炎癥活動(dòng)度可以通過(guò)引起該增加的接觸面積而減 弱。
[0060] 在本發(fā)明的系統(tǒng)中，該減壓可以壓迫泡沫墊使其抵在組織上以形成該增加的接觸 面積。
[0061 ] 在本發(fā)明的系統(tǒng)中，在組織中的炎癥活動(dòng)度可以通過(guò)將體液從組織中去除進(jìn)入這 些通道中并