能夠恢復(fù)在胃酸過多的藥物治療期間喪失的胃的屏障效應(yīng)的包含益生菌的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及包含益生菌的組合物，其用于胃酸過多的藥物治療。所述組合物能夠 恢復(fù)在胃酸過多的藥物治療期間喪失的胃的屏障效應(yīng)并使由于所述藥物治療造成的副作 用最小化。
【背景技術(shù)】
[0002] 在過去的幾十年里，已開發(fā)出用于藥物治療胃酸過多的各種藥理學(xué)方法，胃酸過 多為如果W加重形式并長時間存在則可引起各種并發(fā)癥或病理如消化性潰瘍和胃食管返 流疾病的病況。
[0003] 在最廣泛使用的藥物中，有基于能夠抑制組胺&受體抑制劑的活性成分的那些藥 物諸如西咪替下、法莫替下、尼扎替下和雷尼替下等，或者基于能夠抑制前列腺素的活性成 分的那些藥物諸如米索前列醇等。另一類藥物基于起到胃粘膜保護(hù)劑功能的活性成分，諸 如祕鹽、硫糖侶或者基于狐侖西平和贓徑苯醋的抗毒葦堿或抗副交感神經(jīng)的藥物等。最后， 還有諸如碳酸氨鋼、氨氧化侶或氨氧化儀等的抗酸劑，和基于蘭索拉挫、埃索美拉挫、雷貝 拉挫、泮托拉挫和奧美拉挫的質(zhì)子累抑制劑。
[0004] 質(zhì)子累抑制劑（PPI)為其主要作用典型為使胃液酸性明顯減少相當(dāng)長的一段時 間（18至24小時）的一組分子。
[0005] 包含PPI的組為&抗組胺的繼承者，且考慮到其更大的效力PPI抑制劑比后者更 為普遍。
[0006] 上述藥品用于各種綜合征例如（i)消化不良；和（ii)胃十二指腸潰瘍的對癥治 療和對因治療。PPI用于治療或預(yù)防胃和十二指腸潰瘍。它們還與幾種抗菌劑聯(lián)合用于 治療由幽口螺桿菌化elicobacterp^ori)引起的胃炎；（iii)佐林格-埃利森綜合征 狂ollinger-Ellisonsyn化ome)和（iv)胃食管返流疾病。
[0007]PPI還用于用乙酷水楊酸或其它長期NSAID治療的患者。此類藥物通過抑制環(huán)氧 酶l(COXl)的酶功能具有減少前列腺素合成（正是依賴于該酶的過程）的副作用。由于前 列腺素的功能包括使胃黏膜免受酸性的影響，因此PPI用于減少酸性和保護(hù)胃黏膜。
[000引運(yùn)種藥品抑制胃酶H7ir-ATPase(質(zhì)子累），H邢K+離子交換的催化劑。運(yùn)造成 酸分泌的有效抑制。
[0009] 在抑低（接近2)的微通道中，運(yùn)些抑制劑離子化并轉(zhuǎn)變成能夠與累亞單位的半 脫氨酸的琉基（SH)建立共價雙鍵的分子。因此，累不可逆地受到抑制。累活性的恢復(fù)意味 著新累的產(chǎn)生，該事件需要平均18至24小時。因此，單一劑量的PPI使得胃液分泌能夠被 抑制約24小時。
[0010] 抑制劑僅在酸性環(huán)境下是活化的事實解釋了為什么它們對處于直腸和結(jié)腸水平 的胃外部的H7K+-ATPase的作用最小。
[0011] 總之，超出它們具體的作用機(jī)制，幾乎所有運(yùn)些類治療胃酸過多或W上提及的其 它病理狀態(tài)的藥物的最終作用都是增加胃的pH，其動力學(xué)和強(qiáng)度依賴于所采用的特定的藥 物分子及其劑量。運(yùn)方面的例外是前列腺素和胃粘膜保護(hù)劑藥物，它們不是減少管腔內(nèi)的 氨離子濃度，而是通過胃壁細(xì)胞增加粘液和碳酸氨鹽離子的合成，從而增加粘膜免受內(nèi)腔 (lumen)酸性的影響?？傊?，在消化性潰瘍或胃食管返流病例中能夠減少胃酸過多的藥物構(gòu) 成治療選項，而粘膜保護(hù)劑代表了輔助治療。
[0012] 盡管眾所周知，正常的胃酸性構(gòu)成了對正常飲食攝取的潛在有害的或病原微生物 的有效屏障。事實上，它們中的許多對酸性特別敏感，且在低于3的抑值下不能存活超過 5分鐘，有時甚至更短。于是包括屬于沙口氏菌屬（Salmonella)的許多病原體不會活著到 達(dá)腸道，除非通過已經(jīng)存在于食物中的分泌的毒素介導(dǎo)對人體的有害作用，否則它們不能 引起腸道感染W(wǎng)及因此的全面爆發(fā)的食物中毒。
[0013] 然而，應(yīng)該說，在服用藥物W減少或治療胃酸過多的受試者中典型地發(fā)現(xiàn)胃抑值 的提高使得該受試者更加暴露在尤其是由攝取生食，特別是魚、肉和蛋所引起的食物毒素 感染的風(fēng)險中。
[0014] 服用諸如質(zhì)子累抑制劑等藥物W減少或治療胃酸過多的受試者顯示約5的胃pH 值。
[0015] 該抑值使得腸桿菌科巧nterobacteriaceae)和大腸桿菌巧.Coli)的特定菌株 具有明顯的脫簇酶活性，從而完整地通過退化的胃屏障。飲食中攝取的蛋白質(zhì)被酶促降解 為氨基酸，在脫簇酶活性的存在下運(yùn)些氨基酸被修飾為一系列從潛在危險到非常危險范圍 內(nèi)的生物胺，諸如組胺、酪胺、腐胺和尸胺。運(yùn)些生物胺可引起的最常見的癥狀與使用質(zhì)子 累抑制劑（PPI)引起的副作用完全類似，副作用為：腹瀉、頭痛、惡屯、、腹痛和腸胃氣脹。此 夕F，當(dāng)某一生物胺與亞硝酸鹽反應(yīng)時，我們便具有了形成的N-亞硝胺。運(yùn)些亞硝胺通過使 DNA烷基化而引起基因突變，并且它們的存在與胃癌、腸癌、膜腺癌和膀脫癌化及白血病相 關(guān)。
[0016] 暫停藥物治療不代表運(yùn)些受試者的可行解決方案，由于那會再次使胃或食管暴露 于由胃液介導(dǎo)的有害作用。另一方面，繼續(xù)藥物治療和使患者暴露于此類感染風(fēng)險中是不 可想象的。
[0017]因此，仍有必要使需要服用藥物的受試者能夠減少或治療胃酸過多，另一方面能 夠避免暴露于高度危險的病原感染或另一方面暴露于病原感染復(fù)發(fā)的風(fēng)險中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[001引由于能夠恢復(fù)對病原或有害微生物具有保護(hù)作用的胃屏障功能的組合物，本申請 人已提供了上述必要性的答案。
[0019] 本發(fā)明的組合物能夠恢復(fù)通常由胃液行使的并特別在服用藥物W減少或治療胃 酸過多的受試者中減少的胃屏障功能。所述組合物能夠使與基于質(zhì)子累抑制劑藥物（簡寫 為PPI)的藥物治療相關(guān)的副作用最小化。
[0020] 本發(fā)明的組合物可有效地用于消化性潰瘍或胃食管返流的治療。
[0021] 在深入的研究活動后，本申請人驚奇地發(fā)現(xiàn)，所選的益生菌組合能夠使需要服用 藥物的受試者能夠減少或治療胃酸過多，在一方面，能夠避免暴露于高度危險的病原感染 或者另一方面暴露于復(fù)發(fā)病原感染的風(fēng)險中。
【具體實施方式】
[0022] 因此，本發(fā)明的主題為具有如所附獨(dú)立權(quán)利要求中所記載的特征的組合物。
[0023] 本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方案記載于下文中，并在所附從屬權(quán)利要求中要保護(hù)。
[0024] 表1 W實例示出有效地應(yīng)用于本發(fā)明的情況中的一組微生物。
[0025] 申請人進(jìn)行了深入的研究和篩選活動，最后發(fā)現(xiàn)，屬于選自包括嗜酸乳桿 菌（X.acido地ilus)、卷曲乳桿菌（X.crispatus)、格氏乳桿菌（X.gasseri)、德氏乳桿 菌（X.de化rueckii)、唾液乳桿菌（X.salivarius)、干酪乳桿菌（X.casei)、副干酪乳 桿菌（X.paracasei)、植物乳桿菌（L.plantarum)、鼠李糖乳桿菌（L.rhamnosus)、羅伊 氏乳桿菌化.reuteri)、短乳桿菌化.brevis)、布氏乳桿菌（L.buchneri)、發(fā)酵乳桿 菌（L.fermentum)、乳酸乳桿菌（L.lactis)、戊糖乳桿菌（L.pentosus)、青春雙歧桿菌 化adolescentis)、角形雙歧桿菌化angulatum)、兩歧雙歧桿菌化bifidum)、短雙歧桿 菌度.breve)、鏈狀雙歧桿菌度.catenulatum)、嬰兒雙歧桿菌度.infantis)、乳雙歧桿菌 (B.lactis)、長雙歧桿菌度.longum)、假小鏈雙歧桿菌度.pseudocatenulatum)和嗜熱鏈 球菌僅thermo地ilus)的組的益生菌菌株有效地應(yīng)用于服用藥物W減少或治療胃酸過多 的受試者的治療中。
[0026] 選擇運(yùn)些細(xì)菌菌株是因為它們能夠在抑值4. 5和5之間的胃中定殖。在該抑值 下，所選菌株通過產(chǎn)生活性物質(zhì)如細(xì)菌素和/或代謝物和/或過氧化氨來起作用。
[0027] 本發(fā)明的組合物可為食物組合物，例如共生組合物（symbioticcomposition)、或 者增補(bǔ)或藥物組合物或醫(yī)療設(shè)備。
[0028] 在優(yōu)選的實施方案中，該組合物可包括選自表1所列的那些中的一種W上的菌 株。
[0029]表1
[0030]








[0042] 優(yōu)選地，該組合物包括表1所列的那些中的1至6種菌株、甚至更優(yōu)選2至5種菌 株。
[0043