基于絲的膠囊的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時申請?zhí)朥S61/790, 890的優(yōu)先權(quán)，將 該文獻完整地引入本文參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 公開了包含殼和填充材料的硬膠囊或軟膠囊，其中所述殼包含絲聚合物和成膜聚 合物。
[0004] 背景
[0005] 硬膠囊和軟膠囊通常為患者優(yōu)選的劑型。在硬膠囊和軟膠囊中，藥物-填充物被 包含在膠囊殼中，通常產(chǎn)生無味和無嗅的遞送系統(tǒng)。此外。許多患者發(fā)現(xiàn)吞咽膠囊比其它 口服劑型例如片劑更為容易。
[0006] 從配制者的觀點來看，硬膠囊和軟膠囊為劑型設(shè)計和配制提供能力和選擇。例如， 硬膠囊無需設(shè)計能夠經(jīng)受住產(chǎn)生壓制片所需操作的壓緊設(shè)計。在一些情況中，能夠用另外 需要壓片復(fù)雜制粒操作的活性劑直接填充膠囊。此外，現(xiàn)代的裝膠囊機允許用珠、顆粒、片、 粉末和可累送的液體填充硬膠囊。運種能力為配制者提供了設(shè)計遞送系統(tǒng)的大量選擇或便 利地分離單一膠囊內(nèi)的不相容物質(zhì)。
[0007] 類似地，軟膠囊是富有吸引力的劑型。特別地，軟膠囊用于遞送許多液體制劑，包 括混懸液和糊劑。液體成分難W包括在任意其它固體劑型（例如片劑）中。因此，軟膠囊 是配制許多液體活性藥物成分（APIs)，包括丙戊酸、苯佐那醋和油，例如魚油的唯一方式。 軟膠囊還特別地充分適合于配制許多有效的APIs(例如，其中劑量<100yg)。高度可再現(xiàn) 的填充方法有助于確保每粒軟膠囊包含相同劑量的API。此外，可W在適度條件下制備軟膠 囊。作為結(jié)果，它們對于遞送例如溫度敏感性活性劑而言是富有吸引力的。
[0008] 盡管它們存在許多優(yōu)點，但是現(xiàn)存的硬膠囊和軟膠囊不能與所有類型的藥物制劑 都相容。例如，許多具有低生物利用度的活性藥物成分（APIs)(例如在生物藥劑學(xué)分類系 統(tǒng)度io地armaceuticalClassificationSystem)度C巧中被分類為IV類的APIs)需要使 用聚乙氧基化表面活性劑的自乳化遞藥系統(tǒng)（S邸D巧或自微乳化遞藥系統(tǒng)（SMEDD巧。許多 現(xiàn)存的軟膠囊殼與高HLB-值表面活性劑不相容。特別地，高-HLB-值表面活性劑可W使軟 膠囊的接縫脆弱，導(dǎo)致填充物隨時間滲漏。
[0009] 此外，許多控釋制劑使用結(jié)合API并且提供期望的緩釋特性的高烙點蠟?，F(xiàn)存軟 膠囊中的運種制劑的包囊存在問題，因為現(xiàn)存軟膠囊的組成需要包囊在窄的溫度范圍內(nèi)進 行。高于該溫度范圍，凝膠塊的粘度變得過低而難W可靠地形成具有適合的穩(wěn)定性的軟膠 囊（例如具有適合的密封接縫）。
[0010] 此外，腸溶劑型用于防止劑型的內(nèi)容物接觸胃的胃液條件和/或防止胃組織受到 包含在劑型中的刺激性材料影響。腸溶包衣的劑型典型地通過薄膜涂敷方法生產(chǎn)，其中將 酸不能溶解的（腸溶）聚合物的薄膜層涂布于預(yù)先制備的劑型表面上。然而，常規(guī)的硬膠 囊和軟膠囊化ardandcapsules)的腸溶包衣層存在問題。硬膠囊和軟膠囊在涂敷過程中 可能經(jīng)歷熱誘導(dǎo)膠囊殼聚集和變形。此外，膠囊表面的平滑性和彈性使得它在沒有改善涂 敷膠囊表面涂敷的打底衣步驟的情況下難W形成完整粘附的包衣層。最終，腸溶衣導(dǎo)致許 多膠囊殼通常的光澤和澄清外觀缺失，而光澤和澄清外觀是其普及性和可接受性的主要原 因。
[0011] 概述
[0012] 提供基于絲的硬膠囊和軟膠囊遞送載體。所述硬膠囊和軟膠囊包含膠囊殼和填充 材料。所述膠囊殼可W由增溶的絲聚合物和成膜聚合物形成。所述殼還可W包含增塑劑、 腸溶聚合物、膠凝劑、保濕劑、防腐劑、著色劑、遮光劑、矯味劑、糖、pH-調(diào)節(jié)劑或其組合。
[0013]在一些實施方案中，所述成膜聚合物包含天然成膜聚合物。在一些實施方案中，所 述天然成膜聚合物包含明膠。所述成膜聚合物可WW20%- 70%重量的量存在于膠囊殼 中，W干燥的膠囊殼重量為基準(zhǔn)。
[0014]增溶的絲聚合物可W包含得自天然絲纖維例如家蠶度ombyxmori)絲纖維的絲屯、 蛋白（S巧。在一些實施方案中，增溶的絲聚合物包含絲屯、蛋白粉末。增溶的絲聚合物可W 具有SOkDa- 450kDa(例如SOkDa- 200kDa)的平均分子量。在一些實施方案中，增溶的 絲聚合物基本上不含具有6,OOODa或W下分子量的膚類（例如增溶的絲聚合物基本上不含 具有3,OOODa或W下分子量的膚類）。增溶的絲蛋白可WW20%或W下重量的量存在于膠 囊殼中，W干燥膠囊殼的重量為基準(zhǔn)。例如，增溶的絲蛋白可WW高于〇%- 10%重量的量 存在于膠囊殼中，W干燥膠囊殼的重量為基準(zhǔn)。
[0015]如上所述，所述膠囊殼由增溶的絲聚合物和成膜聚合物形成。增溶的絲聚合物可W是絲聚合物，例如絲屯、蛋白（SF)，其已經(jīng)被加工，使得它主要采用在溶液中的無定形（無 規(guī)則螺旋）構(gòu)象。當(dāng)與成膜聚合物一起固化成軟膠囊或硬膠囊殼時，增溶的絲聚合物可W 進行從無規(guī)則螺旋（可溶形式）到0-片形式（不溶形式）的構(gòu)象遷移，產(chǎn)生相互滲透的網(wǎng) 狀構(gòu)造（IPN)，其包含絲聚合物和成膜聚合物。在一些實施方案中，根據(jù)絲聚合物與成膜聚 合物之間不存在可觀察到的相分離證實存在IPN(例如當(dāng)使用掃描電子顯微鏡檢查（SEM) 進行殼成像時）。
[0016]基于絲的硬膠囊和軟膠囊與沒有增溶的絲聚合物制備的類似膠囊相比可W更穩(wěn) 定、顯示更好的接縫并且在儲存中具有改善的穩(wěn)定性。此外，IPN可W起交聯(lián)膠囊殼的作用， 運可W阻止膠囊殼內(nèi)包囊的填充物釋放，運對于延長釋放制劑而言是高度期望的（例如用 于在結(jié)腸中遞送活性成分）。
[0017]還提供了制備基于絲的硬膠囊和軟膠囊的方法?？蒞通過下列步驟制備基于絲的 硬膠囊和軟膠囊：將絲蛋白溶于溶劑體系W形成增溶的絲蛋白溶液；混合增溶的絲蛋白溶 液與成膜聚合物W形成均勻殼材料；和用該均勻殼材料包囊填充材料。任選地，可W向所述 均勻殼材料中加入一種或多種添加劑，例如增塑劑。
[0018] 附圖簡述
[0019]圖1顯示作為時間（W分鐘計）的函數(shù)的從明膠軟膠囊（正方形軌跡）和基于絲 的軟膠囊（菱形軌跡）中釋放的填充物百分比的示意圖。
[0020] 圖2顯示作為時間（W分鐘計）的函數(shù)的從在30°C/65%RH儲存1個月的明膠 軟膠囊（正方形軌跡）、在30°C/65%RH儲存1個月的基于絲的軟膠囊（菱形軌跡）和在 40°C/75%RH儲存1個月的基于絲的軟膠囊（圓形軌跡）中釋放的填充物百分比的示意 圖。
[0021] 圖3是在3-階段溶出實驗過程中作為時間的函數(shù)的從明膠軟膠囊（正方形軌跡） 和基于絲的軟膠囊（圓形軌跡）中釋放的填充物百分比的示意圖。抑在1.2(前2小時） 至4. 5 (接下來的4小時）至7. 2 (最后的18小時）之間改變。
[002引詳細描述
[0023] 公開了基于絲的硬膠囊和軟膠囊及其制備方法。所述硬膠囊和軟膠囊包括由增溶 的絲聚合物和成膜聚合物形成的膠囊殼。所述膠囊殼確定了具有預(yù)定體積的可W包含填充 物的包囊空間。所述填充物可W是液體、半固體或固體制劑，其包含一種或多種活性成分和 任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0024] 所述膠囊殼由增溶的絲聚合物和成膜聚合物形成。將所述增溶的絲聚合物加入到 所述成膜聚合物中W形成均勻塊體。當(dāng)固化成軟膠囊或硬膠囊殼時，增溶的絲聚合物可W 進行從無規(guī)則螺旋（可溶形式）到0-片形式（不溶形式）的構(gòu)象遷移，W誘導(dǎo)結(jié)晶并且 產(chǎn)生相互滲透的網(wǎng)狀構(gòu)造（IPN)。得到的軟膠囊或硬膠囊殼可W包含IPN，其包含絲聚合物 和成膜聚合物。
[0025] 得到的膠囊殼與沒有增溶的絲聚合物制備的類似膠囊相比可W更穩(wěn)定、顯示更好 的接縫并且在儲存中具有改善的穩(wěn)定性。此外，IPN可W起交聯(lián)膠囊殼的作用，運可W阻止 膠囊殼內(nèi)包囊的填充物釋放，運對于延長釋放制劑而言是高度期望的（例如用于在結(jié)腸中 遞送活性成分）。
[002引增溶的絲聚合物
[0027] 所述硬膠囊和軟膠囊殼由絲聚合物形成。絲聚合物是天然的生物材料且顯示許多 有益的特性，包括高強度和柔初性、生物相容性、血液相容性、透水性和氧滲透性。
[0028]生絲線、本文稱作"絲纖維"是直接取自天然來源的絲纖維，例如蠶、例如僵蠶（家 蠶度ombyxmori))的幼蟲形成的雖。
[0029] 絲纖維是近純蛋白纖維，其由纖絲核屯、蛋白、絲屯、蛋白（S巧和絲膠蛋白的非絲性 蛋白的膠樣涂層組成。SF的特征在于重復(fù)的疏水性和親水性膚序列。根據(jù)絲纖維來源的不 同（例如雖品種），絲纖維的SF含量可W在約66. 5%- 73. 5%重量，且絲膠蛋白含量可W 在約26. 5%- 33. 5%重量，W絲纖維的總重為基準(zhǔn)。
[0030]SF由分別為~390kDa和~26kDa的通過兩個亞單位的C-末端上的二硫鍵 連接的重鏈和輕鏈多膚類組成。家蠶SF的主要結(jié)構(gòu)的特征在于存在約3:2:1之比 的：甘氨酸（45%)、丙氨酸（30%)和絲氨酸（12%)的3種氨基酸；且序列主要為 [Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-Ser]。。SF鏈還包含帶有龐大和極性側(cè)鏈的氨基酸特別是酪氨酸、 鄉(xiāng)氨酸和酸性氨基酸。
[0031] 疏水性殘基的重復(fù)序列在0-片結(jié)構(gòu)中占主要，形成SF纖維和薄膜中的結(jié)晶區(qū)。 形成運些0-片導(dǎo)致在水中的不溶性。在水溶液中絲屯、蛋白的疏水區(qū)通過疏水相互作用W 物理方式組裝且最終構(gòu)造成水凝膠。
[0032] 在一些實施方案中，所述絲聚合物包含絲屯、蛋白。在一些實施方案中，絲屯、蛋白衍 生自絲纖維（例如得自家蠶幼蟲的雖的絲纖維），其已經(jīng)被脫膠W除去絲膠蛋白與其它痕 量雜質(zhì)，包括蠟物質(zhì)、碳水化合物、無機物（例如無機鹽）和色素。
[0033] 可W使用本領(lǐng)域公知的方法給絲纖維脫膠。參見，例如Lock的美國專利 US5, 252, 285。絲膠蛋白不溶于冷水；然而。它易于被水解W便將絲膠蛋白鏈分解成低分子 量片段，它們易于分散或溶于熱水，產(chǎn)生純化的絲屯、蛋白。例如，可W通過在酸水、堿水（例 如0.02MNazCOs水溶液）或包含一種或多種裂解絲膠蛋白聚合物鏈的酶（例如蛋白酶）的 溶液中加熱絲纖維給絲纖維脫膠。
[0034] 在一些實施方案中，所述絲聚合物包含分離自絲纖維的絲屯、蛋白，所述絲纖維已 經(jīng)被脫膠W除去絲膠蛋白。例如，在一些實施方案中，所述絲聚合物包含低于5%重量的 絲膠蛋白，W增溶的絲聚合物為基準(zhǔn)（例如低于4. 5%重量的絲膠蛋白、低于4. 0%重量的 絲膠蛋白、低于3. 5 %重量的絲膠蛋白、低于3. 0 %重量的絲膠蛋白、低于2. 5 %重量的絲膠 蛋白、低于2. 0%重量的絲膠蛋白、低于1. 5%重量的絲膠蛋白或低于1. 0%重量的絲膠蛋 白）。
[0035] 在一些實施方案中，所述絲聚合物包含分絲纖維，其已經(jīng)被脫膠W除去蠟物質(zhì)、碳 水化合物、無機物、色素或其組合。在一些實施方案中，所述絲聚合物可W基本上不含蠟物 質(zhì)、碳水化合物、無機物、色素或其組合（即增溶的絲聚合物包含低于0.01%重量的蠟物 質(zhì)、低于0.Ol%重量的碳水化合物、低于0.Ol%重量的無機物、低于0.Ol%重量的色素或 其組合）。
[0036] 在一些實施方案中，所述絲聚合物包含絲屯、蛋白粉末。適合的絲屯、蛋白粉末是商 購的且包括，例如絲屯、蛋白粉末，其購自ArchChemicals,Inc(Atlanta,GA,USA)，在商品名 FIBRO-MLK?下銷售。
[0037]其它適合的絲聚合物包括蜘蛛絲，例如，其得自蜘蛛絲（化地ilaclavipes)、遺傳 改造的絲，例如得自細菌、酵母、哺乳動物細胞、轉(zhuǎn)基因動物或轉(zhuǎn)基因植物的那些