二巰丙醇脂肪乳注射液的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明主要涉及一種二巰丙醇脂肪乳注射液 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 二巰丙醇是一種幾乎無色易流動的液體，呈酸性，比重1. 238 - 1. 240,有似蔥 蒜的惡臭（一般巰基化合物均有此氣味）?？諝庵心苈趸购拷档?。在水中溶解 度為1:13,但在水溶液中易于分解失效，能在苯甲酸芐酯中溶解，并能增加共穩(wěn)定性， 故在配制注射液時多用苯甲酸芐酯與麻油同做溶媒（〈藥學通報〉，第5卷第5期）。二巰 丙醇注射液，適應癥為主要用于治療砷、汞和金中毒，與依地酸鈣鈉合用治療兒童急性鉛腦 病。但是，二巰丙醇的氣味難聞，配制后的器皿、工作衣應用佛水加入肥皂煮洗，方能除去 惡臭。上述缺陷的存在一定程度上限制了二巰丙醇在臨床的應用和推廣。
[0003] 二巰丙醇具脂溶性而不溶于水。將難溶或微溶于水的藥物制成靜脈注射制劑，常 用的解決方法有：1.制成可溶性鹽；2.加入助溶劑；3.使用混合溶劑；4.使用增溶劑。
[0004] 自1961年空白脂肪乳Intralipid在瑞典被正式批準用于臨床以來，靜脈注射用 營養(yǎng)型脂肪乳已得到廣泛應用，它用作腸外營養(yǎng)的重要組成部分，為危重患者提供營養(yǎng)。而 近年來，隨著疾病治療的需要以及研究的進一步深入，脂肪乳的研究不再局限在腸外營養(yǎng) 的應用上，將藥物溶于脂肪油中經(jīng)卵磷脂乳化再分散于水相中制成IOO-1000 nm的載藥脂 肪乳，可以增加給藥途徑的選擇性，大量應用于靜脈注射、肺部、眼部和鼻腔給藥等方面。含 藥脂肪乳注射液中，大部分藥物分布在油相或油水界面，避免與水直接接觸，對于易水解或 對水敏感的藥物，起到了增加穩(wěn)定性的作用。脂肪乳避免了引入有機溶劑產(chǎn)生靜脈注射刺 激性。
[0005] 然而，并不是所有的難溶性藥物都可制成脂肪乳注射液，并且也可能出現(xiàn)稀釋時 藥物析出、注射部位疼痛或引發(fā)靜脈炎、附加劑對人體產(chǎn)生毒性等問題。因此，開發(fā)二巰丙 醇的脂肪乳注射液是有價值的，同時需要克服大量的技術(shù)問題。
[0006] 技術(shù)方案
[0007] 二巰丙醇脂肪乳注射液，由如下組分制備而得：
[0008] 二巰丙醇1-10克，大豆油20-50克，卵磷脂10-40克，甘油4-10克，EDTA1-10克， 注射用水850-990克。
[0009] 二巰丙醇1-10克，大豆油20-50克，卵磷脂10-40克，油酸鈉1-10克，甘油4-10 克，EDTA1-10克，注射用水850-990克。
[0010] 二巰丙醇1-10克，大豆油20-50克，卵磷脂10-40克，油酸1-10克，甘油4-10克， EDTA1-10克，注射用水850-990克。
[0011] 二巰丙醇1-10克，大豆油20-50克，卵磷脂10-40克，油酸鈉1-10克，甘油4-10 克，維生素E1-10克，EDTA1-10克，注射用水850-990克。
[0012] 二巰丙醇1-10克，大豆油20-50克，卵磷脂10-40克，油酸1-10克，甘油4-10克， 維生素El-IO克，EDTAl-IO克，注射用水850-990克。
[0013] 二巰丙醇1-10克，大豆油5-80克，中鏈甘油三酯5-80克，卵磷脂10-40克，甘油 4-10 克，EDTA1-10 克，注射用水 850-990 克。
[0014] 二巰丙醇1-10克，大豆油5-80克，中鏈甘油三酯5-80克，卵磷脂10-40克，油酸 鈉1-10克，甘油4-10克，EDTA1-10克，注射用水850-990克。
[0015] 二巰丙醇1-10克，大豆油5-80克，中鏈甘油三酯5-80克，卵磷脂10-40克，油酸 1-10克，甘油4-10克，EDTA1-10克，注射用水850-990克。
[0016] 二巰丙醇1-10克，大豆油5-80克，中鏈甘油三酯5-80克，卵磷脂10-40克，油酸 鈉1-10克，甘油4-10克，維生素E1-10克，EDTA1-10克，注射用水850-990克。
[0017] 二巰丙醇1-10克，大豆油5-80克，中鏈甘油三酯5-80克，卵磷脂10-40克，油酸 1-10克，甘油4-10克，維生素E1-10克，EDTA1-10克，注射用水850-990克。
[0018] 卵磷脂優(yōu)選蛋黃卵磷脂。
[0019] 本發(fā)明涉及二巰丙醇脂肪乳注射液，制備工藝如下：
[0020] 配料系統(tǒng)的準備：整個配料系統(tǒng)用沸水115°C~121°C高溫滅菌處理，排除整個配 料系統(tǒng)內(nèi)的空氣，并以氮氣置換，如此反復3~5次；
[0021] 備用水的制備：向初乳罐中放入適量的注射用水，充氮氣驅(qū)氧，保溫25~30°C，備 用；
[0022] 水相的制備：取注射用水10%、甘油、EDTA，置水相罐內(nèi)，115°C~121°C高溫滅菌 15min，降溫至25~30°C，通過濾器與備用水混合均勻，繼續(xù)充氮氣驅(qū)氧，加入氫氧化鈉溶 液混合均勻，保溫至25~30°C，備用；
[0023] 油相的制備：蒸汽烘干油相罐，稱取二巰丙醇、大豆油于油相罐內(nèi)，打開氮氣從底 部鼓泡，攪拌均勻，加熱至40°C~60°C，在氮氣流的保護下緩緩加入卵磷脂，高速攪拌至卵 磷脂分散均勻；
[0024] 初乳液配制：將油相和水相按照一定比例（1:5-1:20)通過乳化栗混合，補加注射 用水至全量，控制溫度40-45 °C，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)初乳pH至8. 0~8. 5 ;
[0025] 充氮灌裝：均勻乳液經(jīng)過濾器過濾在氮氣流保護下灌裝于用常規(guī)法洗凈輸液瓶 中、乳塞、封口，使瓶中殘氧量小于3 % ;所述過濾是經(jīng)5 y m微孔濾膜過。
[0026] 旋轉(zhuǎn)滅菌：乳蓋后瓶裝乳液置高壓蒸汽旋轉(zhuǎn)滅菌柜中，115°C~121°C熱壓旋轉(zhuǎn)滅 菌30~45分鐘。
[0027] 本發(fā)明涉及二巰丙醇脂肪乳注射液，制備工藝如下：
[0028] 高壓均質(zhì)：使初乳液在氮氣流保護下，在兩罐之間，通過均質(zhì)機，調(diào)節(jié)好一定壓力 和溫度，進行均質(zhì)，壓力采用一級閥壓力150bar，二級閥壓力500bar，將初乳反復均質(zhì)（2-6 次），至藥液pH為8. 0~8. 5,溫度40-45 °C，乳粒合格；
[0029] 低壓勻化：卸下一級壓力，調(diào)節(jié)二級壓力為80bar，經(jīng)熱交換器降溫至28~32°C。
[0030] 本發(fā)明涉及二巰丙醇脂肪乳注射液，制備工藝如下：
[0031] 油相的制備：油相罐蒸汽烘干，稱取二巰丙醇、大豆油、油酸、或、油酸鈉、或、維生 素E于油相罐內(nèi)，打開氮氣從底部鼓泡，攪拌均勻，加熱至40°C~60°C，在氮氣流的保護下 緩緩加入卵磷脂，高速攪拌至卵磷脂分散均勻。
[0032] 工藝優(yōu)選過程：
[0033] 將二巰丙醇原料藥分別放入40°C-80°C的恒溫箱中，分別于第0、5、10天取樣，精 密量取二巰丙醇原料藥適量，加甲醇稀釋至每ImL約含丙泊酚0.Img的溶液。HPLC測定二 巰丙醇的含量變化。
[0034] 二巰丙醇在40°C-80°C溫度條件下，在65°C之后分解產(chǎn)生雜質(zhì)明顯增加。
[0035] 二巰丙醇脂肪乳注射液的用油種類以及用量的優(yōu)化（N= 3,X土s)。
[0036] 二巰丙醇0.4g，注射用大豆油10-100g。
[0037] 二巰丙醇0. 4g，注射用中鏈甘油三酯10-100g。
[0038] 二巰丙醇0. 4g，注射用大豆油5_50g，注射用中鏈甘油三酯5_50g，
[0040] 制備載藥脂肪乳劑，前提條件是主藥應在注射用油中具有一定量的溶解度。否則 無法制備出穩(wěn)定的載藥脂肪乳劑。本發(fā)明的二巰丙醇脂肪乳注射液，擬是一種長期儲存的 載藥脂肪乳劑，至少應在2年內(nèi)穩(wěn)定。故一定要保證所選的注射用油對二巰丙醇有足夠的 溶解度，和穩(wěn)定性，還需要提高注射用油的載藥量。
[0041] 二巰丙醇脂肪乳注射液的卵磷脂用量的優(yōu)化（N= 3,X土s)。
[0042] 二巰丙醇2g，大豆油45g，油酸2g,甘油5g，蛋黃卵磷脂2_32g，注射用水加至 500mL〇
[0043]
[0045] 當?shù)包S卵磷脂的含量增高到一定程度時，脂肪乳粒徑不再降低，而成飽和狀態(tài)， 蛋黃卵磷脂優(yōu)選為16g/1000ml。
[0046] 二巰丙醇脂肪乳注射液的油酸用量的優(yōu)化（N = 3, X土s)。
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