一種治療高血壓的復(fù)方利血平藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域關(guān)于藥物制劑技術(shù)，特別是涉及一種治療高血壓的復(fù)方利血 平藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利血平是腎上腺素能神經(jīng)元阻斷性抗高血壓藥，通過耗竭周圍交感神經(jīng)末梢的腎 上腺素，心、腦及其他組織中的兒茶酚胺和5-羥色胺達(dá)到抗高血壓、減慢心率和抑制中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的作用。廣泛用于輕度和中度高血壓的治療；降血壓及安定藥，降壓作用起效慢， 但作用持久，停藥后作用消失也慢，特別是與噻嗪類利尿藥合用有良效，是常用的復(fù)方降壓 藥的主要成分之一。鹽酸肼屈嗪為血管擴(kuò)張藥，對(duì)中度原發(fā)性高血壓，肼屈嗪合并應(yīng)用利 尿藥和(6-受體阻滯劑則可以獲得良好療效。環(huán)戊噻嗪為中效利尿藥，還具有降壓作用， 用藥早期由于利尿，降低血容量而降壓，用藥后期體內(nèi)輕度失鈉，小動(dòng)脈壁細(xì)胞低鈉，通過 Na +-Ca2+交換機(jī)制使細(xì)胞內(nèi)Ca 2+量減少，血管對(duì)縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低，而致血管舒張， 血壓下降；本品還具有增強(qiáng)其它降壓藥的降壓作用。氫氯噻嗪為噻嗪類利尿藥、抗高血壓 藥，與降壓藥合用時(shí)，降壓作用明顯加強(qiáng)。將利血平與血管擴(kuò)張藥，利尿藥聯(lián)合應(yīng)用有顯著 地協(xié)同作用，促進(jìn)血壓下降，提高了療效，降低各藥的劑量和不良反應(yīng)；另外氫氯噻嗪和環(huán) 戊噻嗪均能增加利血平和鹽酸肼屈嗪的降壓作用，降低水鈉潴留的副作用。鹽酸異丙嗪為 抗組胺藥，能競爭性阻斷氏受體而產(chǎn)生抗組胺作用，具有中樞鎮(zhèn)靜作用。蘆丁屬維生素類 藥，有降低毛細(xì)血管通透性和脆性的作用，保持及恢復(fù)毛細(xì)血管的正常彈性，用于防治高血 壓腦溢血，能有效抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用。
[0003] 富馬酸為最簡單的不飽和二元羧酸，又稱延胡索酸，最早從延胡索中發(fā)現(xiàn)，常作為 一種食品添加劑一一酸味劑，用于清涼飲料、水果糖、果凍、冰淇淋等，也常作為藥用輔料用 于制藥行業(yè)，可作為酸度調(diào)節(jié)劑、抗氧化助劑等。據(jù)MD INDIA網(wǎng)站報(bào)道，富馬酸鹽一直用于 治療嚴(yán)重銀肩病。如今，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種藥物還可以幫助防止多發(fā)性硬化癥（MS)。這項(xiàng) 研究發(fā)表在現(xiàn)期的神經(jīng)病學(xué)雜志《Brain》上。現(xiàn)在，波鴻魯爾大學(xué)（RUB)的神經(jīng)學(xué)家發(fā)現(xiàn)， 富馬酸鹽在清除炎癥過程中釋放自由基，從而保護(hù)神經(jīng)和膠質(zhì)細(xì)胞。
[0004] 復(fù)方利血平組合物通常是由利血平、氫氯噻嗪、維生素B6、氯化鉀、維生素B1、肼屈 嗪、鹽酸異丙嗪等多種成分組成的復(fù)方組合物制劑，該類復(fù)方組合物制劑臨床上已經(jīng)應(yīng)用 多年，有效性和安全性已經(jīng)得到了充分的驗(yàn)證。但由于處方中存在維生素B 6、維生素B1、肼 屈嗪、蘆丁等，穩(wěn)定性較差，易受外界環(huán)境影響(如溫度，光照，氧氣等）而發(fā)生變化，藥物含 量降低。有研究人員針對(duì)復(fù)方利血平組合物藥物不穩(wěn)定性情況進(jìn)行了研究，但取得的結(jié)果 往往是差強(qiáng)人意。
[0005] 申請(qǐng)?zhí)朇N201110369547的中國專利申請(qǐng)采用加入酸性物質(zhì)磷酸二氫鹽來維 持復(fù)方利血平制劑中有效成分的穩(wěn)定性，但是經(jīng)過嘗試，該無機(jī)酸性物質(zhì)雖然能夠提高 維生素BjP維生素B :的穩(wěn)定性，但卻對(duì)肼屈嗪和蘆丁的穩(wěn)定性提高無能為力。申請(qǐng)?zhí)?〇吧01210455548的中國專利申請(qǐng)采用對(duì)維生素隊(duì)進(jìn)行包衣的方式來提高維生素8 1穩(wěn)定性， 但確對(duì)不穩(wěn)定性活性成分維生素B6、肼屈嗪、蘆丁等未加考慮，同時(shí)對(duì)維生素B1進(jìn)行包衣也 增加了工藝步驟流程，增加了大量的工作。
[0006] 在高血壓的治療方面，常規(guī)降壓藥物在高血壓病的降壓過程中血壓波動(dòng)大，藥物 治療效果差，副作用大，起效時(shí)間長，藥效持續(xù)時(shí)間短。另外，復(fù)方利血平組合物配方中，包 括利血平和環(huán)戊噻嗪藥物含量極低，與其他較低含量的活性成分差30倍以上，與其他較高 含量的活性成分差上千倍，極易造成藥物含量均勻度不符合規(guī)定，通過適宜的方法，改善活 性成分的藥物含量均勻度得到各指標(biāo)均符合要求的復(fù)方利血平組合物制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是針對(duì)復(fù)方利血平組合物配方傳統(tǒng)制備方法存在的缺陷，提供一種 以利血平、氫氯噻嗪、維生素B6、氯化鉀、蘆丁等多種活性成分的一種治療高血壓的復(fù)方利 血平藥物組合物制劑及其制備方法。利用本發(fā)明技術(shù)方案制備的復(fù)方利血平藥物組合物制 劑毒副作用少，降壓過程中血壓波動(dòng)小，起效時(shí)間短，藥效持續(xù)時(shí)間長，便于患者長期治療， 提高了用藥安全性，并改善了用藥的依從性。本發(fā)明同時(shí)采用了新處方和新工藝制備治療 高血壓的復(fù)方利血平藥物組合物制劑，顯著降低了制劑批間均勻性及溶出差異和提高樣品 的穩(wěn)定性。
[0008] 為了解決上述問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明的復(fù)方利血平組合物，其特征是：所述復(fù)方利血平組合物是由以下重量份數(shù)的 原輔料組成：利血平0.03份，鹽酸肼屈嗪1份，環(huán)戊噻嗪0.025份，氫氯噻嗪1.5份，鹽酸 異丙嗪2份，氯化鉀30份，蘆丁 5份，磷酸氯喹2. 5份，維生素BI1份，維生素B6 1份， 穩(wěn)定劑富馬酸2-10份和其他任選的一種或多種藥學(xué)可接受的藥用輔料。
[0009] 本發(fā)明的復(fù)方利血平組合物，其特征是：所述復(fù)方利血平組合物是由以下重量份 數(shù)的原輔料組成：利血平0.03份，鹽酸肼屈嗪1份，環(huán)戊噻嗪0.025份，氫氯噻嗪1.5份， 鹽酸異丙嗪2份，氯化鉀30份，蘆丁 5份，磷酸氯喹2. 5份，維生素BI1份，維生素B6 1 份，穩(wěn)定劑富馬酸3-7份和其他任選的一種或多種藥學(xué)可接受的藥用輔料。
[0010] 本發(fā)明的復(fù)方利血平組合物，其特征在于：所述藥學(xué)可接受的藥用輔料為填充劑、 崩解劑、粘合劑和潤滑劑中的任一種或一種以上 本發(fā)明的復(fù)方利血平組合物，其特征在于：所述復(fù)方利血平組合物是由以下重量份數(shù) 的原輔料組成：利血平0.03份，鹽酸肼屈嗪1份，環(huán)戊噻嗪0.025份，氫氯噻嗪1.5份， 鹽酸異丙嗪2份，氯化鉀30份，蘆丁 5份，磷酸氯喹2. 5份，維生素BI1份，維生素B61 份，富馬酸3-7份，填充劑30-80份，崩解劑2-5份，粘合劑3-10份和潤滑劑0. 5-2份。
[0011] 本發(fā)明的復(fù)方利血平組合物，其特征在于： 所述填充劑為甘露醇、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、海藻多糖和殼聚糖中的任 一種或一種以上； 所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素 和羧甲基纖維素鈣中的任一種或一種以上； 所述粘合劑為歐巴代、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙烯醇和羧甲基纖維 素鈉中的任一種或一種以上； 所述潤滑劑為滑石粉、氫化植物油、微粉硅膠、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸鈣、十二烷基硫 酸鈉、硬脂酸鎂和硬脂醇中的任一種或一種以上； 本發(fā)明的復(fù)方利血平組合物，其特征在于： 所述復(fù)方利血平組合物中的填充劑優(yōu)選微晶纖維素和/或乳糖，崩解劑優(yōu)選交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉，粘合劑優(yōu)選羥丙基纖維素，潤滑劑優(yōu)選微粉硅膠和/或硬脂酸鎂。
[0012] 本發(fā)明的復(fù)方利血平組合物，其特征在于：所述復(fù)方利血平組合物是由以下重量 份數(shù)的原輔料組成：利血平0.03份，鹽酸肼屈嗪1份，環(huán)戊噻嗪0.025份，氫氯噻嗪1.5 份，鹽酸異丙嗪2份，氯化鉀30份，蘆丁 5份，磷酸氯喹2. 5份，維生素BI 1份，維生素B6 1份，富馬酸4-6份，微晶纖維素和/或乳糖60-70份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3-4份，羥丙基 纖維素4-6份和微粉硅膠和/或硬脂酸鎂1-2份。
[0013] 本發(fā)明的復(fù)方利血平組合物，其特征在于：所述復(fù)方利血平組合物是由以下重量 份數(shù)的原輔料組成：利血平0.03份，鹽酸肼屈嗪1份，環(huán)戊噻嗪0.025份，氫氯噻嗪1.5 份，鹽酸異丙嗪2份，氯化鉀30份，蘆丁 5份，磷酸氯喹2. 5份，維生素BI 1份，維生素B6 1份，富馬酸5份，乳糖61. 3份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3. 6份，羥丙基纖維素5份和硬脂酸 鎂1份。
[0014] 本發(fā)明的復(fù)方利血平組合物的制備方法，其特征在于：先將處方量的利血平、環(huán)戊 噻嗪和羥丙基纖維素溶于乙醇中，除潤滑劑外的其余輔料加入流化床制粒包衣機(jī)中，流化 混勻后噴入上述乙醇溶液制粒后，烘干，