一種帕瑞昔布鈉凍干制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體地設(shè)及一種帕瑞昔布鋼凍干制劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕瑞昔布鋼，化學(xué)名為N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡挫基）苯基]橫酷基]丙 酷胺鋼鹽，分子式C19H17N204S化，分子量392. 41。適應(yīng)癥是用于手術(shù)后疼痛的短期治療， 規(guī)格是20mg或40mg(W帕瑞昔布計(jì)）。
[0003]
帕瑞昔布鋼是一種高選擇性的環(huán)氧化酶-2抑制劑，屬于抗關(guān)節(jié)炎藥中的昔布類鎮(zhèn)痛 藥，可用于手術(shù)后疼痛的短期治療。帕瑞昔布鋼起效快且鎮(zhèn)痛作用持久。帕瑞昔布40mg的 止痛作用與肌注酬咯酸60mg或靜注30mg的作用相仿。帕瑞昔布對C0X-2有高度的選擇 性，對C0X-1僅有微弱的選擇性，因此具有較好的安全性，其胃腸道潰瘍發(fā)生率顯著低于傳 統(tǒng)NSAIDs。帕瑞昔布作為全球第一個(gè)注射用C0X-2抑制劑，鎮(zhèn)痛療效好，同時(shí)具備抑制超 敏，根除疼痛的獨(dú)特優(yōu)勢，契合鎮(zhèn)痛新模式，推動(dòng)鎮(zhèn)痛新理念，滿足臨床需求，有望成為術(shù)后 基礎(chǔ)用藥，使更多的患者享受到無痛手術(shù)，從而為術(shù)后鎮(zhèn)痛提供更優(yōu)選擇。
[0004] 帕瑞昔布鋼容易水解為伐地昔布，而伐地昔布水中溶解較差，制成注射劑帶來了 困難。而帕瑞昔布鋼作為伐地昔布的前體藥物，具有較高溶解度，為了避免其在水溶液中迅 速轉(zhuǎn)化為伐地昔布，帕瑞昔布鋼主要被制成凍干制劑。在藥品生產(chǎn)過程中，注射用帕瑞昔布 鋼凍干制劑需嚴(yán)格控制水分，避免造成明顯水解，影響產(chǎn)品穩(wěn)定性。
[0005] 眾所周知，帕瑞昔布鋼注射給藥有效劑量低，當(dāng)藥物濃度低的時(shí)候，會帶來成形性 問題，通常會被認(rèn)為需要添加賦形劑，而運(yùn)會增加制劑困難與成本，同時(shí)更可能帶來安全隱 患。本發(fā)明人在試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鋼與常用的凍干保護(hù)劑，比如甘露醇，存在著配 伍禁忌。此外，帕瑞昔布鋼易于水解，含水量指標(biāo)將是影響其穩(wěn)定性的重要因素。
[0006] 在現(xiàn)有技術(shù)中，帕瑞昔布鋼的外觀成形和含水量偏高等問題是制劑生產(chǎn)中的難 點(diǎn)。由于主藥劑量小，濃度低，凍干產(chǎn)品升華階段的剛性較低，若干燥溫度過高，固體基質(zhì)的 剛性不足W維持蜂窩狀結(jié)構(gòu)，空穴的固形物基質(zhì)壁將發(fā)生塌陷；而溫度過低，含水量較高， 影響產(chǎn)品穩(wěn)定性。因此尋找合適的制劑處方及工藝，尤其是凍干工藝中對溫度，真空度和升 降溫速度等關(guān)鍵因素的把控，是解決現(xiàn)有技術(shù)存在問題的關(guān)鍵。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種新穎的帕瑞昔布鋼的凍干制劑的處方，并且通過改良的凍干工 藝，解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的諸多問題。本發(fā)明制得的帕瑞昔布鋼凍干制劑外觀好，含水量 低，增加其存藏和應(yīng)用的穩(wěn)定性。
[0008] 本發(fā)明提供的一種穩(wěn)定的供注射用的帕瑞昔布鋼藥物組合物，包含有帕瑞昔布 鋼，憐酸氨二鋼，凍干保護(hù)劑，凍干添加劑，抑調(diào)節(jié)劑；其特征在于，凍干保護(hù)劑選自甘氨 酸，凍干添加劑選自叔下醇。
[0009] 甘氨酸是本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)摸索所優(yōu)選的凍干保護(hù)劑，其與主藥帕瑞昔布 鋼之間不存在配伍禁忌，即使放置在一起，也不會引起有關(guān)物質(zhì)等雜質(zhì)指標(biāo)上升。不同于甘 露醇，本發(fā)明使用甘氨酸作為凍干保護(hù)劑后，帕瑞昔布鋼分子可連同甘氨酸骨架可形成網(wǎng) 狀骨架結(jié)構(gòu)，干燥后能保持原形，顏色基本不變，且復(fù)溶性很好。
[0010] 本發(fā)明人在試驗(yàn)摸索過程中，意外的發(fā)現(xiàn)加入適量叔下醇，與水形成共溶劑再凍 干，可W使得凍干產(chǎn)品具有很好的外觀和成形性。分析運(yùn)個(gè)意外驚喜的原因可能為：叔下醇 獨(dú)特的理化性質(zhì)，如凝固點(diǎn)高，揮發(fā)性強(qiáng)，能與水任意比例互溶等，使其具備了理想的凍干 添加劑的特性。具體地，叔下醇的溶劑自身在凍結(jié)過程中形成針狀結(jié)晶，能改變?nèi)苜|(zhì)的結(jié)晶 方式，利于升華；而當(dāng)少量的叔下醇加入到水中形成叔下醇-水共溶劑之后，能改變水的結(jié) 晶狀態(tài)，在凍結(jié)過程中形成針狀結(jié)晶，具有更大的表面積，同時(shí)冰晶升華后，留下管狀通道， 使水蒸氣流動(dòng)性阻力大大減小，升華速率顯著提高，因此可采用叔下醇來加快冷凍干燥中 的傳質(zhì)過程。
[0011] 進(jìn)一步地，本發(fā)明處方中所述的憐酸氨二鋼可選自無水憐酸氨二鋼，憐酸氨二鋼 屯水合物或憐酸氨二鋼十二水合物中的一種。憐酸氨二鋼的用量比例大約為Imol憐酸氨 二鋼對應(yīng)地使用帕瑞昔布190~220g;pH調(diào)節(jié)劑是依據(jù)溶液pH值，使用憐酸或者氨氧化鋼 溶液來調(diào)節(jié)。
[0012] 本發(fā)明制成的帕瑞昔布鋼凍干制劑主要是20mg/支和40mg/支運(yùn)兩種規(guī)格。當(dāng)制 成20mg/支的帕瑞昔布鋼凍干制劑時(shí)，其配方組成如下： 帕瑞昔布鋼 0. 43邑， 十二水憐酸氨二鋼 0. 072邑， 甘氨酸 0. 2邑， 叔下醇 0. 1邑， 0. 3M憐酸調(diào)節(jié)抑為8. 15~8. 25之間， 加注射用水至配液總體積20ml。
[0013] 當(dāng)制成40mg/支的帕瑞昔布鋼凍干制劑時(shí)，其配方組成如下： 帕瑞昔布鋼 0. 85邑， 十二水憐酸氨二鋼 0. 15邑， 甘氨酸 0. 4邑， 叔下醇 0.2邑， 0. 3M憐酸調(diào)節(jié)抑為8. 15~8. 25之間， 加注射用水至配液總體積40ml。
[0014] 本發(fā)明所制備的凍干制劑的單劑量制劑灌裝量是1ml或2ml。
[0015] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是還提供一種制備上述藥物組合物的方法，包含如下步驟： (1) 用90%注射用水來溶解輔料十二水憐酸氨二鋼，甘氨酸W及叔下醇，在一定溫度下 加入主藥帕瑞昔布鋼，用0. 3M憐酸溶液調(diào)節(jié)抑至8. 15~8. 25之間，補(bǔ)水至全量，0. 2um聚 酸諷濾膜過濾，灌裝于7ml西林瓶； (2) 預(yù)凍階段：將上述帕瑞昔布鋼凍干制劑中間體溶液采用20°CA的速率降溫，使得 樣品溫度降至-40°C~-50°C，保溫地，將擱板溫度升至-30°C，保持2~化； (3) 升華階段：開啟真空累抽真空，待前箱真空度低于200Pa后，調(diào)節(jié)隔板溫 度至-15~-20 °C，維持真空壓力在80~220Pa，保持2~化；接著，將擱板溫度降 至-30~-35°C，保持1~化；再次將擱板溫度升高-5~0°C，維持真空壓力在80~220Pa， 保持5~1化至水潰線消失； (4) 解析干燥階段1 :擱板溫度升至室溫20°C，保持化，將板層溫度降至0°C，保持化； (5) 解析干燥階段2 :擱板溫度升至45°C，保持地，關(guān)閉真空累； (6) 將制得樣品出箱，社蓋，即得帕瑞昔布鋼凍干制劑。
[0016] 優(yōu)選地，具體的是先用90%注射用水來溶解處方量的甘氨酸和叔下醇之后，再加 入適量十二水憐酸氨二鋼調(diào)節(jié)抑在8. 9~9. 1之間，之后維持溫度35~40°C下，快速加入 帕瑞昔布鋼，使之迅速溶解。因?yàn)楦拾彼岷褪逑麓汲藘龈杀Ｗo(hù)和增效作用之外，還能助溶 帕瑞昔布鋼，同時(shí)帕瑞昔布鋼的溶解度與環(huán)境抑值有很大關(guān)系，適量加入的憐酸氨二鋼調(diào) 節(jié)合適抑在8. 9~9. 1間，使其迅速溶解，減少了水解的接觸時(shí)間和降解幾率，避免水解后 形成伐地昔布，產(chǎn)生不溶性沉淀。
[0017] 帕瑞昔布鋼中間體溶液的凍干工藝是決定成品外觀成形性的關(guān)鍵步驟，其中的關(guān) 鍵參數(shù)。例如，擱板的控制溫度，相應(yīng)操作階段的真空度，W及升溫和降溫的速度等因素都 會給最后產(chǎn)品的成形外觀帶來影響。
[0018] 本發(fā)明凍干工藝的新穎且有效之處在于，在升華階段，維持真空壓力在80~ 220化不變，調(diào)節(jié)擱板板溫度-15~-20°C保持2~化，不再繼續(xù)升溫升華，而是掉頭回調(diào)降 溫在-30~-35°C，保持1~化。該操作的原因是，因?yàn)榈谝淮紊A并沒能將凍干物內(nèi)部深 含的微小冰晶完全得升華除去，在逐步升溫的過程中有一些微融現(xiàn)象，如果接著采取常規(guī) 升溫升華方式，將使得冰晶不能升華徹底，導(dǎo)致終產(chǎn)品的含水量偏高，穩(wěn)定性下降。另外，我 們驚喜地發(fā)現(xiàn)，在降溫升華方式的基礎(chǔ)同時(shí)輔助W叔下醇作為凍干添加劑的使用，可W使 得凍干產(chǎn)品的外觀飽滿，沒有裂紋，含水量控制在最小限度。
[0019] 因此，本發(fā)明的凍干工藝中，優(yōu)選地，制備方法的步驟（3)中，升華階段的真空壓力 維持在200~220Pa。
[0020] 優(yōu)選地，制備方法的步驟（4)和（5)中，解析階段的真空壓力維持在140~160Pa。
[0021] 進(jìn)一步優(yōu)選地，在升溫或降溫的速率方面，步驟（4)中，擱板的升溫速率為10°C/ h，擱板的降溫速率為20°CA;步驟（5)中，擱板的升溫速率為15°CA。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)： 1)本發(fā)明所提供的新的帕瑞昔布鋼組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的注 射用帕瑞昔布鋼藥物組合物對光穩(wěn)定，穩(wěn)定性好。本發(fā)明經(jīng)過反復(fù)摸索，優(yōu)化了制劑工藝， 是其制劑穩(wěn)定性顯著優(yōu)于市售樣品的決定性因素。
[0023] 2)本發(fā)明所提供的新的帕瑞昔布鋼組合物經(jīng)放大生產(chǎn)及穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品質(zhì) 量穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對血管無刺激，無過敏