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      靶向極性分子Par3抑制前列腺癌侵潤及轉移的制作方法

      文檔序號:9497086閱讀:774來源:國知局
      靶向極性分子Par3抑制前列腺癌侵潤及轉移的制作方法
      【技術領域】
      [0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域,具體涉及一種真核細胞表達的極性分子partitioning defective3homolog(Par3)。在前列腺癌細胞中使用特異性shRNA穩(wěn)定地革巴向敲降Par3 可以有效地抑制前列腺癌的侵潤和轉移,提示了將Par3作為一種潛在的藥物靶點可應用 于針對前列腺癌侵潤、轉移的靶向基因治療中。
      【背景技術】
      [0002] 前列腺癌是老年男性中常見的惡性腫瘤,在世界范圍內,其發(fā)病率在男性腫瘤中 位居第二位。在我國,前列腺癌的罹患率在60歲以后顯著提高,在75-79歲時達到高峰[1]。 近年來的數(shù)據(jù)顯示,局限性的前列腺癌患者5年生存率幾乎達到100%,而發(fā)生遠處轉移的 患者5年生存率僅為29% [2],揭示了前列腺癌的轉移發(fā)生嚴重威脅病人的預后存活。因 此,系統(tǒng)詳盡地研究前列腺癌轉移相關的機制,篩選鑒定有效的藥物靶點,對前列腺癌轉移 的臨床診治和預后評估將提供積極的指導意義。
      [0003] 極性是上皮細胞的主要特征之一,它是指細胞的胞質成分按一定的空間順序呈現(xiàn) 不均等的梯度分布。上皮頂-底極性的建立和維持主要依靠三個進化保守的復合體"PAR復 合體(Par3/PAR6/aPKC)","crumbs復合體(CRB/MPP5/PATJ) "和"SCRIB復合體(scribble/ Lgl/Dlg)"協(xié)同或拮抗的相互作用來完成[3]。正常的極性分布對于上皮細胞行使分泌、吸 收、物質運輸、屏障等生理功能至關重要。同時由于人類多數(shù)癌變均起源于上皮組織,因此 上皮極性的異常(包括極性分子的表達和分布異常)同樣與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關[4, 5]〇
      [0004] 最近的研究表明,作為調節(jié)極性的關鍵分子,PAR復合體中的Par3分子缺失與乳 腺癌和皮膚癌的發(fā)生密切相關[4, 5]。McCaffrey等人通過小鼠移植瘤實驗發(fā)現(xiàn),在Notch 和H-Ras過表達的背景下,在乳腺上皮細胞中敲除Par3可以促進乳腺上皮腫瘤的發(fā)生[4]。 Iden等人首先構建了在皮膚組織中特異敲除Par3的小鼠。體內試驗表明,組織特異性敲 除Par3后可以抑制表皮來源的皮膚乳頭狀瘤的進展但卻促進真皮來源的皮膚角化棘皮瘤 的進展,提示了極性分子調控腫瘤發(fā)生發(fā)展的復雜性和組織特異性[5]。臨床病例分析則 表明,Par3的表達量與胰腺癌患者的預后和食管鱗癌患者的淋巴結轉移呈負相關[6,7], 與腎透明細胞癌患者的預后則呈正相關[8]。上述動物實驗結果及臨床資料表明Par3表達 下調對不同組織來源腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有組織特異地調控作用。作為同樣是上皮組織來源 的前列腺癌,截止目前,尚未系統(tǒng)地報道該腫瘤的侵潤/轉移與Par3表達及分布的關聯(lián)性, 以及相應的分子機制。
      [0005]Hippo-YAP通路最早是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的與個體發(fā)育過程密切相關的一條信號通 路[9];在哺乳動物中,該通路與果蠅中的通路高度同源,主要由兩部分:Hippo復合物 (MSTl/2,Latsl/2)及下游效應分子YAP組成[10]。在正常生理狀態(tài)下,當Hippo通路被胞 內外信號通過磷酸化MST1/2的方式激活后,進一步磷酸化Latsl/2并最終磷酸化YAP。磷 酸化的YAP與14-3-3及α-catenin結合后被滯留在細胞質中阻止其入核發(fā)揮轉錄調控功 能。反之,當Hippo通路靜息時,細胞質中的YAP處于非磷酸化的狀態(tài)并進入細胞核中,通 過與轉錄因子TEAD家族互作,啟動多種細胞增殖相關基因的轉錄[11]。最近的研究表明除 調控個體發(fā)育外,Hippo-YAP通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展及侵襲/轉移、耐藥等方面也發(fā)揮重要作 用[12]。雖然Hippo-YAP通路本身的分子機制已基本明確,但是對于激活該通路的上游信 號及信號傳導的調控機制仍然不明,不僅如此,關于該通路調控前列腺癌轉移的具體機制 也尚未明確。然而對果蠅及線蟲胚胎發(fā)育的相關研究暗示了細胞極性變化似乎是該通路的 一個可能的上游信號來源,而在人類的前列腺癌細胞中尚未有相關的報道。
      [0006] [1]RenSC,ChenR,SunYH.ProstatecancerresearchinChina.AsianJ Androl2013;15(3) :350-353.
      [0007] [2]ZhangBY,LiYF,LaiY,LiYS,ChenZJ.EffectofcompoundChinese traditionalmedicinePC-SPESIIininhibitingproliferationofhumanprostate cancercellLNCaPandonexpressionsofARandPSA.ZhongguoZhongYaoZaZhi 2015 ;40 (5) :950-956.
      [0008] [3]MartinBelmonteF,PerezMorenoM.Epithelialcellpolarity,stemcells andcancer.NatRevCancer2011 ;12(1) :23-38.
      [0009] [4]McCaffreyLM?MontalbanoJ?MihaiC?MacaraIG.LossofthePar3polarity proteinpromotesbreasttumorigenesisandmetastasis.CancerCell2012 ;22 (5): 601-614.
      [0010] [5]IdenS,vanRielWE,SeMfcrR,SongJY,HiroseT,OhnoS,CollardJG.Tumor type-dependentfunctionofthepar3polarityproteininskintumorigenesis. CancerCell2012 ;22 (3) :389-403.
      [0011] [6]GuoX,WangM,ZhaoY,WangX,ShenM,ZhuF,etal.Par3regulatesinvasion ofpancreaticcancercellsviainteractionwithTiam1.ClinExpMed2015Jun 18.[Epubaheadofprint]
      [0012] [7]ZenK,YasuiK,GenY,Dohi0,WakabayashiN,MitsufujiS,etal.Defective expressionofpolarityproteinPAR_3gene(PARD3)inesophagealsquamouscell carcinoma.Oncogene2009 ;28 (32) :2910-2918.
      [0013] [8]DugayF,LeGoffX,Rioux-LeclerqN,ChesnelF,JouanF,HenryC, etal.OverexpressionofthepolarityproteinPAR-3inclearcellrenalcell carcinomaisassociatedwithpoorprognosis.IntJCancer2014 ; 134 (9): 2051-2060.
      [0014] [9]TumanengK,RussellRC,GuanKL.OrgansizecontrolbyHippoandTOR pathways.CurrBiol2012 ;22 (9) :R368-R379.
      [0015] [10]HuangJ,WuS,BarreraJ,MatthewsK,PanD.TheHipposignalingpathway coordinatelyregulatescellproliferationandapoptosisbyinactivatingYorkie, theDrosophilaHomologofYAP.Cell2005 ;122(3) :421-434.
      [0016] [ll]ZengQ,Hongff.Theemergingroleofthehippopathwayincell contactinhibition,organsizecontrol,andcancerdevelopmentinmammals.Cancer Cell2008 ;13(3) :188-192.
      [0017] [12]ChenD,SunY,WeiY,ZhangP,RezaeianAH,etal.LIFRisabreast cancermetastasissuppressorupstreamoftheHippo-YAPpathwayandaprognostic marker.NatMed2012 ;18(10) :1511-1517.

      【發(fā)明內容】

      [0018] 本發(fā)明的目的是提供一種抑制前列腺癌的轉移的靶點。
      [0019] 本發(fā)明的技術方案如下:
      [0020]Par3作為藥物靶點在制備抑制前列腺癌轉移的藥物中的應用。
      [0021 ]Par3作為藥物靶點在制備抑制前列腺癌侵潤的藥物中的應用。
      [0022] 所述的抑制前列腺癌
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