一種曲普瑞林緩釋微粒及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物緩釋微粒，具體涉及一種曲普瑞林緩釋微粒及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 曲普瑞林是一種人工合成的促性腺素釋放激素類似物，可有效的用于前列腺癌、 子宮內(nèi)膜異位、性早熟等疾病。常規(guī)的曲普瑞林制劑生物半衰期較短、制劑穩(wěn)定性差、口服 給藥難以吸收、且服藥后副作用大。
[0003] 通過生物可降解材料PLGA作為骨架材料，將曲普瑞林藥物包裹成微球(粒)，作為 一種緩控釋制劑，其常見的制備技術(shù)有乳化-液中干燥法、噴霧干燥法、相分離法等，上述 曲普瑞林微球?qū)崿F(xiàn)了可持續(xù)釋藥。但是，其微球(粒）均一性差，載藥量與包封率較低，在釋 藥過程中容易產(chǎn)生突釋現(xiàn)象。
[0004] 熱熔擠壓法最初廣泛應(yīng)用于塑料和橡膠工業(yè)，主要用于塑料袋，軟管等的成型工 藝。從熔融擠壓法首次被應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域開始，熱熔擠壓法受到了更多關(guān)注。逐漸應(yīng) 用于更多的領(lǐng)域，比如制備固體分散劑，制備骨架型給藥體系，制備成微管材料等，儼然已 經(jīng)成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)技術(shù)。
[0005]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是為了提供一種包封率高、釋放穩(wěn)定、合成工藝簡單的曲普瑞林緩 釋微粒及其制備方法。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 本發(fā)明的一種曲普瑞林緩釋微粒，包括曲普瑞林〇. 5%~20%、PLGA79%~99%、泊洛沙姆 0· 1%~1%〇
[0008] 優(yōu)選的，所述曲普瑞林1%~10%、PLGA89%~98 %、泊洛沙姆0. 3%~1%。物料比直接影 響微粒成型和微粒釋放度。例如，當(dāng)曲普瑞林投料量少時，載藥量低，只有3. 4%，30天內(nèi)累 計釋放度75% ;當(dāng)曲普瑞林投料量過高，載藥量達(dá)峰值后不再增加，包封率開始降低，低于 70%。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例中，曲普瑞林4. 5%、PLGA為95%、泊洛沙姆0. 5%，制備得到曲普 瑞林PLGA微粒，其載藥量、包封率高，藥物釋放適宜。
[0009] 優(yōu)選的，所述PLGA中乳酸和羥基乙酸的質(zhì)量比為50%~85% : 15%~50%。選擇乳酸比 例50%~85%，羥基乙酸比例為15%~50%的PLGA，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，85:15型和50:50型PLGA制備 出的微粒釋藥時間過長，要45天以上，而75:25和52 :48型PLGA制備出的微粒釋放時間均 為30天左右，測定其制備出微粒的載藥量和包封率，其中75 :25規(guī)格的PLGA在釋放時間符 合預(yù)期要求的前提下，包封率、載藥量也高于52 :48的PLGA制出的微粒，因此選擇75:25型 PLGA作為本發(fā)明中制備方法中最佳的骨架聚合物種類。
[0010] 優(yōu)選的，所述微粒的粒徑范圍為30~90Pm。更為優(yōu)選的，所述微粒的粒徑范圍為 53~67郵。
[0011] 本發(fā)明的一種上述曲普瑞林緩釋微粒的制備方法，采用熱熔擠出工藝。
[0012] 優(yōu)選的，所述熱熔擠出工藝具體實(shí)現(xiàn)為：將各組分混合后送入熱熔擠出機(jī)，在熱熔 擠出機(jī)內(nèi)進(jìn)行加熱熔融、擠出、低溫粉碎。加熱熔融前，分別設(shè)置轉(zhuǎn)速、熔融擠出溫度、熱熔 擠出時間。
[0013] 優(yōu)選的，所述熱熔溫度低于100°C;更為優(yōu)選的，所述熱熔溫度為75~85°C。選擇不 同溫度加熱控溫，使混合物達(dá)到熱熔狀態(tài)，曲普瑞林與PLGA同質(zhì)混勻后考察微粒的性質(zhì)以 及雜質(zhì)情況，選擇適宜的熱熔溫度，盡可能減少產(chǎn)品降解，保證產(chǎn)品的純度。經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng) 選擇較低的熱熔溫度，產(chǎn)生的雜質(zhì)較少，雜質(zhì)總量低于2%，但此時藥物包封率較低；熱熔溫 度較高時，雜質(zhì)總量大于2%。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)75°C ~85°C為本發(fā)明中制備曲普瑞林微粒制 備工藝中的最佳熱熔擠出溫度范圍。
[0014] 優(yōu)選的，熱熔擠出時間為5~40分鐘；更為優(yōu)選的，熱熔擠出時間為10~20分鐘。選 擇不同的時間長度進(jìn)行熱熔擠出，考察該指標(biāo)對微粒制備的影響。當(dāng)熱熔擠出時間較長，超 過20分鐘時，PLGA和曲普瑞林易降解產(chǎn)生雜質(zhì)，雜質(zhì)總量超過2%。時間低于10分鐘，制備 得到微粒載藥量和包封率較低。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)10~20分鐘為本發(fā)明中制備曲普瑞林微 粒制備工藝中的最佳熱熔擠出時間范圍。
[0015] 優(yōu)選的，低溫粉碎溫度為_80°C以下低溫粉碎；更為優(yōu)選的，低溫粉碎溫度 為-80°C ~-100°C。微粒熱熔擠出后，需要冷卻、低溫粉碎，保證微粒的外觀形態(tài)和粒徑均一 度良好。因此考慮到設(shè)備參數(shù)和包封率、外觀形態(tài)，選擇-80°C到-KKTC之間作為本發(fā)明中 制備曲普瑞林微粒制備工藝中的最佳粉碎溫度范圍。
[0016] 本發(fā)明的一種藥物組合物，包括上述曲普瑞林緩釋微粒和藥用載體。所述藥用載 體可以根據(jù)預(yù)期的配方選擇適用的公知藥用載體。
[0017] 本發(fā)明提出的處方條件和制備工藝進(jìn)行重現(xiàn)，制備不同批次樣品，比較其理化性 質(zhì)，驗(yàn)證該制備工藝的重現(xiàn)性。測定各批次微粒載藥量，包封率，釋放度，穩(wěn)定性等，對制備 出微粒的質(zhì)量進(jìn)行評價，認(rèn)為該工藝條件制備出的微粒，理化性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量優(yōu)良，該技術(shù) 成熟可靠。
[0018] 對制備出的微粒進(jìn)行釋放度及突釋現(xiàn)象的研究，微粒的降解過程應(yīng)符合藥物釋放 時間一個月的預(yù)期，本發(fā)明中提出的熱熔擠出法制備出的曲普瑞林微粒，主要用于治療子 宮內(nèi)膜異位等性激素有關(guān)疾病，預(yù)期一個周期釋放時間為30天左右，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，制備出 的微粒，在30天時累計釋放可超過90%，符合預(yù)期要求。PLGA微球(粒）類制劑常在開始釋 藥時發(fā)生突釋，在釋藥后期有部分藥物不釋放，本發(fā)明經(jīng)過研究，在處方中增加了 0. 3~0. 5% 的泊洛沙姆，可以促進(jìn)釋放后期曲普瑞林的釋放。與以復(fù)乳法制備出曲普瑞林PLGA微粒相 比，與本發(fā)明中所制備微粒極大地改善了藥物的突釋效應(yīng)。
[0019] 微球類藥物由于其多是蛋白質(zhì)類大分子，易發(fā)生降解產(chǎn)生雜質(zhì)，影響微球質(zhì)量。本 發(fā)明中對制備出微粒進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，以保證微粒質(zhì)量。本發(fā)明中所制備出的微粒，經(jīng)過長 期穩(wěn)定性試驗(yàn)，理化性質(zhì)基本穩(wěn)定，微粒的外觀形態(tài)，粒徑分布等均沒有受到影響。載藥量 保持穩(wěn)定，曲普瑞林微粒含量沒有太大改變，有關(guān)物質(zhì)均符合限度要求。30天時累積釋放度 高于90%，符合釋放度要求。
[0020] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，本發(fā)明中所提出的曲普瑞林緩釋微粒的處方中，增加了泊洛 沙姆作為增塑劑和藥物釋放速率調(diào)節(jié)劑，幫助制備出的微粒形態(tài)良好，體外藥物釋放良好。 曲普瑞林、PLGA、泊洛沙姆三者之間恰當(dāng)?shù)奶幏奖壤?，使得制出的微粒包封率高、載藥量良 好、釋放穩(wěn)定。同時使用的骨架材料PLGA，是一種乳酸和羥基乙酸的聚合物，單體來源廣泛， 合成工藝簡單，自身無毒害，降解以后產(chǎn)物無毒，合成后質(zhì)量穩(wěn)定。通過改變PLGA的單體組 成比例，可以很好地調(diào)節(jié)其降解速度，具良好的可塑性。最主要的是，通過PLGA的降解以及 泊洛沙姆共同來控制藥物的釋放速率，在長達(dá)一個月的時間內(nèi)都能維持血藥濃度達(dá)到治療 目的，同時降低患者的順應(yīng)性，減輕治療時的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這也是現(xiàn)代制劑發(fā)展的大方向。另 一個好處在于，常見的微粒制備技術(shù)為復(fù)乳法。復(fù)乳法制備出的微粒，最大的缺點(diǎn)在于，有 有機(jī)溶劑的殘留。有機(jī)溶劑對身體和環(huán)境都存在一定的危害，同時，為了去除制劑有機(jī)溶劑 也需要增加額外的工序。本發(fā)明中提出采用熱熔法制備微粒，工藝簡單。熱熔擠出技術(shù)工 序少，可一步成型，對原輔料進(jìn)行熱熔，擠出成型后進(jìn)行干燥收集，制備成目標(biāo)制劑形式。整 個制備過程，反應(yīng)溫度可控制，使用原輔料種類少，產(chǎn)生的雜質(zhì)在控制限度內(nèi)；制備過程不 使用有機(jī)溶劑，沒有溶劑殘留的問題。較其他的制備方法來說產(chǎn)率高、連續(xù)性強(qiáng)，產(chǎn)品中沒 有二氯甲烷等有機(jī)溶劑的殘留，安全沒有毒害。制劑穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，質(zhì)量優(yōu)良。本 發(fā)明還建立了一套可靠、有效地高效液相色譜分析方法，用于微粒相關(guān)理化性質(zhì)的研究。
[0021]
【附圖說明】 圖1為本發(fā)明的曲普瑞林緩釋微粒的制備方法流程圖； 圖2為本發(fā)明測試?yán)?的曲普瑞林緩釋微粒釋放度曲線圖； 圖3為本發(fā)明比較例1的曲普瑞林緩釋微粒釋放度曲線圖； 圖4為本發(fā)明比較例2-3的曲普瑞林緩釋微粒釋放度對比曲線圖。
[0022]
【具體實(shí)施方式】
[0023] 為使對本發(fā)明的結(jié)構(gòu)特征及所達(dá)成的功效有更進(jìn)一步的了解與認(rèn)識，用以較佳的 實(shí)施例及附圖配合詳細(xì)的說明，說明如下： 實(shí)施例1-3 :根據(jù)不同類型的PLGA制備微粒，其他制備條件相同的情況下，考察所制備 出曲普瑞林微粒的釋放時間、載藥量以及包封率。
[0024] 稱取曲普瑞林50mg (4.572%)，PLGAlg (95.048%) (PLGA型號見表1，不同的型號 表示不同的乳酸和羥基乙酸的質(zhì)量比