用于重復(fù)的鞘內(nèi)施用的基于氯普魯卡因的藥物組合物的制作方法
【專利說明】用于重復(fù)的鞘內(nèi)施用的基于氯普魯卡因的藥物組合物
[0001] 描述 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于重復(fù)的鞘內(nèi)施用的基于氯普魯卡因的藥物組合物。
[0003] 本發(fā)明起源于適合于脊髓或鞘內(nèi)麻醉的可注射藥物制品的方面。
[0004] 具體地，本發(fā)明涉及基于氯普魯卡因的可注射溶液用于鞘內(nèi)麻醉的用途。 現(xiàn)有技術(shù)
[0005] 脊髓麻醉是一種中樞局部區(qū)域麻醉（central loco-regional anesthesia)技術(shù)， 其中將包含局部麻醉劑作為活性成分的注射溶液注射進入硬腦膜，即保護脊髓的外腦膜的 膜。通常，使用專用的細針在兩個椎骨的棘突之間進行注射。
[0006] 注入后，包含局部麻醉劑的溶液與包圍脊髓的腦脊液混合，并位于脊髓（cord)和 硬腦膜之間，阻斷神經(jīng)脈沖至大腦的傳導(dǎo)且引起敏感性的可逆性損失，其可以或可以不伴 隨有運動麻痹。在所有情況下脊髓都保持被軟腦膜保護，所述軟腦膜為最里面的腦膜的膜。
[0007] 通過與腦脊液混合，包含局部麻醉劑的溶液引起脊髓的前后部，即運動和敏感纖 維起源的區(qū)域的麻醉。因此麻醉劑溶液的施用引起在由有關(guān)的神經(jīng)根支配的區(qū)域中敏感性 的不存在并同時抑制肌肉活動。
[0008] 通常，脊髓麻醉用于對下腹部的器官和下肢的手術(shù)。脊髓麻醉的應(yīng)用的代表性實 例是闌尾切除術(shù)、疝修補術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)、膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、拇囊炎修正等。
[0009] 當用于脊髓麻醉的麻醉劑是等比重的，即與腦脊液或溶液（liquor)具有相同的 比重時，全部區(qū)段（segments)都是普遍相關(guān)的，因此產(chǎn)生與注射的藥物的量相稱的響應(yīng)。 [0010] 根據(jù)使用的局部麻醉劑的類型，脊髓麻醉的效應(yīng)可持續(xù)從一至約三小時。
[0011] 局部脊髓麻醉技術(shù)可進一步分為硬膜外注射和鞘內(nèi)注射。在后一種情況下，包含 局部麻醉劑的溶液被局部注射到所謂的蛛網(wǎng)膜下腔。
[0012] 盡管鞘內(nèi)技術(shù)比硬膜外技術(shù)更具有侵入性，因為注射涉及脊髓的更為內(nèi)部的區(qū) 域，其具有需要局部麻醉劑的相當?shù)偷膭┝浚s1/10)的優(yōu)勢。因為局部麻醉藥具有給定 的神經(jīng)毒性，這方面通常是有利的。
[0013] 盡管這樣，局部麻醉劑的鞘內(nèi)施用還可能意味著神經(jīng)毒性并且不免于缺陷。這些 副作用在重復(fù)劑量的局部麻醉劑的情況下甚至變得更明顯。
[0014] 此外，并非所有的局部麻醉劑在脊髓或鞘內(nèi)施用的情況下都提供適當?shù)捻憫?yīng)。 例如，Hodgson PS, Liu SS，Batra MS 等人（Procaine compared with lidocaine for incidence of transient neurologic symptoms, Reg. Anesth. Pain Med, 2000 ；25:218-22) 報道了對用普魯卡因的局部麻醉難治性的病例的百分比等于17%。
[0015] 其他局部麻醉劑，諸如利多卡因，為脊髓施用提供更加適當?shù)捻憫?yīng)。然而，其在脊 髓麻醉中的應(yīng)用意味著在所有情況下對患者的健康的給定風(fēng)險。
[0016] 例 如， 從 Pollock JE. (Transient neurologic symptoms:etiology, risk factors, and managements, Reg. Anesth. Pain Med. 2002;27:581-6)已知，利多卡因在脊髓 麻醉學(xué)實踐中的應(yīng)用與短暫性神經(jīng)綜合征（TNS)的發(fā)病相關(guān)。
[0017] 因此，臨床研究已解決了可替代的局部麻醉劑，諸如布比卡因的應(yīng)用。根據(jù)體內(nèi) (in vivo)大鼠模型，Sakura 等.于 Anesth. Analg. 2005;101:541-7 觀察到，當兩種麻醉 劑以等效濃度鞘內(nèi)注射施用時，布比卡因比利多卡因引起較不嚴重的形態(tài)學(xué)損傷和功能惡 化。
[0018] 然而，布比卡因是具有長效作用的局部麻醉劑，并由于這個原因，其在脊髓麻醉中 的應(yīng)用常與尿潴留的現(xiàn)象相關(guān)。因此它的應(yīng)用限于其中需要長效脊髓麻醉的情況。
[0019] 在短效局部麻醉劑中，氯普魯卡因的應(yīng)用也是已知的。然而，現(xiàn)今這種局部麻醉劑 的應(yīng)用限于鞘內(nèi)施用。事實上，目前市場上最多的氯普魯卡因制劑（氯普魯卡因鹽酸鹽注 射液，由 Bedford Laboratories, Boehringer Ingelheim 制造的 USP 以及由 AstraZeneca 制造的Nesacain?-MPF )被授權(quán)用于硬膜外并非鞘內(nèi)應(yīng)用。因此，目前氯普魯卡因僅少 量地用于鞘內(nèi)施用。
[0020] 從本申請人的意大利專利號1366154已知不含防腐劑的單次劑量的氯普魯卡因 水溶液用于鞘內(nèi)施用的用途。
[0021] 直到今天，推測的氯普魯卡因的神經(jīng)毒性已構(gòu)成對這種藥物以重復(fù)劑量的鞘內(nèi)施 用的嚴重妨礙。
[0022] 事實上，根據(jù)當前麻醉實踐，不但不建議而且相反應(yīng)避免氯普魯卡因的重復(fù)脊髓 施用或鞘內(nèi)施用，以限制與該藥物的神經(jīng)毒性相關(guān)的風(fēng)險。
[0023] 由于這個原因，在其中氯普魯卡因的脊髓施用或鞘內(nèi)施用必須重復(fù)的這種情況 下，目前的醫(yī)療實踐要求在首次給藥后使用不同的局部麻醉劑用于給藥。
[0024] 然而，在麻醉學(xué)領(lǐng)域，脊髓麻醉和鞘內(nèi)麻醉用于一日手術(shù)的屢現(xiàn)應(yīng)用，已增加了對 具有適合于重復(fù)的鞘內(nèi)施用而沒有顯著增加的神經(jīng)毒性風(fēng)險的局部麻醉作用的藥物的需 求。
[0025] 概述
[0026] 本發(fā)明的申請人意外地發(fā)現(xiàn)，2-氯普魯卡因可沿著脊骨/鞘內(nèi)注射反復(fù)施用而沒 有發(fā)現(xiàn)歸因于該藥物的神經(jīng)毒性。
[0027] 根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及用于在以重復(fù)劑量通過鞘內(nèi)施用的中樞局部區(qū)域麻醉 中使用的2-氯普魯卡因及其鹽和/或衍生物和/或酯。
[0028] 以鹽酸鹽（鹽酸氯普魯卡因 （chloroprocaine HCl))形式的氯普魯卡因，或2-(二 乙氨乙基）4-氨基_2_氯苯甲酸（CAS 3858-89-7)是麻醉物質(zhì)。氯普魯卡因特別是以鹽酸 鹽形式的氯普魯卡因的藥物譜與利多卡因的類似，具有5-15分鐘的典型的短暫起效和等 于30-60分鐘的典型的短暫持續(xù)效果。
[0029] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，"氯普魯卡因"意指按原樣或以成鹽形式作為氯普魯卡因鹽酸 鹽或氯普魯卡因衍生物的物質(zhì)。
[0030] 氯普魯卡因的抵消（offset)是迅速的；事實上其血漿半衰期包含在從45至60秒 的范圍內(nèi)，這使其成為具有現(xiàn)今已知的臨床使用的那些的最快抵消的麻醉劑。
[0031] 根據(jù)其他方面，本發(fā)明延伸至鹽酸氯普魯卡因的不含防腐劑的可注射水溶液，其 用于以重復(fù)劑量通過鞘內(nèi)施用的中樞局部區(qū)域麻醉。
[0032] 根據(jù)另一個實施方案，以重復(fù)劑量通過鞘內(nèi)施用的鹽酸氯普魯卡因是具有從3至 4的pH的可注射水溶液。
[0033] 在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明以重復(fù)劑量施用的氯普魯卡因具有按重量計從 0. 5%至1. 5%的濃度。
[0034] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，"重復(fù)劑量"意指在初始劑量后至少一個劑量的氯普魯卡因的 鞘內(nèi)施用。
[0035] 在一些實施方案中，氯普魯卡因的重復(fù)劑量是從2至10,例如從3至7個后續(xù)劑 量，其中每一個通?？擅刻煲淮问┯?。
[0036] 在一些實施方案中，以氯普魯卡因的重復(fù)劑量的處理包括每天鞘內(nèi)施用，持續(xù)連 續(xù)七天。
[0037] "氯普魯卡因的劑量"意指當鞘內(nèi)施用時有效引起中樞局部區(qū)域麻醉的氯普魯卡 因和/或其鹽或衍生物的量。
[0038] 附圖簡述
[0039] 以下將參考附圖詳細描述本發(fā)明，其中：
[0040] 圖1是顯示了一組大鼠的運動功能評分的圖，所述大鼠根據(jù)以下實施例1中闡述 的方案持續(xù)連續(xù)七天鞘內(nèi)施用日劑量的媒介物、氯普魯卡因0. 5 %、氯普魯卡因1 %、氯普 魯卡因2%和布比卡因0. 5% ;
[0041] 圖2是顯示了根據(jù)實施例1中的測試用以下的重復(fù)的日劑量通過鞘內(nèi)施用持續(xù)連 續(xù)七天處理的大鼠的體重變化的圖：媒介物、氯普魯卡因0. 5%、氯普魯卡因1 %、氯普魯卡 因2%和布比卡因0. 5%。數(shù)據(jù)表示為6只大鼠的土SEM平均值；
[0042] 圖3是顯示了根據(jù)實施例1中的測試用以下的日劑量通過鞘內(nèi)施用持續(xù)連續(xù)7天 處理的大鼠的甩尾潛伏期（tail flick latency)的圖：媒介物、氯普魯卡因0.5%、氯普魯 卡因1 %、氯普魯卡因2%和布比卡因0.5%。數(shù)據(jù)表示為6只大鼠的土SEM平均值；
[0043] 圖4是顯示了從根據(jù)實施例1中的測試用以下的重復(fù)劑量通過鞘內(nèi)施用持續(xù)7天 處理的大鼠的脊髓圓錐的IOmm尾端部分（脊尾）獲得的切片中的神經(jīng)損傷評分的圖：媒介 物、氯普魯卡因0.5%、氯普魯卡因1%、氯普魯卡因2%和布比卡因0.5%。從0至3的損 傷評分歸因于每一個切片。將用于每一個橫截面的損傷評分計算為每一個切片中全部集群 的平均評分。數(shù)據(jù)表示為6只大鼠的土SEM平均值。
[0044] 本發(fā)明現(xiàn)將參考以下實施例來描述，所述實施例僅通過舉例的方式提供并不以任 何方式限制本發(fā)明。
[0045] 發(fā)明詳述
[0046] 本發(fā)明的一些實施方案包括氯普魯卡因或其衍生物/鹽，特別是氯