一種消炎鎮(zhèn)痛外用劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及消炎鎮(zhèn)痛藥，詳細(xì)而言，涉及含有非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥和作為局麻劑 的左旋布比卡因或藥學(xué)上可接受的鹽類作為藥效成分而制成的、消炎鎮(zhèn)痛效果得到顯著改 善的外用劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 迄今為止，人們開(kāi)發(fā)了多種非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥以代替副作用多的甾體類消炎鎮(zhèn) 痛藥，并逐漸應(yīng)用于臨床。
[0003] 這些非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥雖然發(fā)揮優(yōu)異的消炎、鎮(zhèn)痛效果，但通過(guò)口服給藥，其胃 腸功能紊亂的副作用強(qiáng)，因此人們?cè)谘芯孔鳛闇p輕了副作用的給藥途徑的經(jīng)皮吸收制劑， 作為含有非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥的外用劑，人們?cè)谶M(jìn)行例如軟膏劑、硬膏劑（粘貼劑）、巴布 劑、貼劑、懸浮劑、乳劑、洗劑等液體制劑、氣溶膠劑等的開(kāi)發(fā)，有幾種制劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床。
[0004] 但是，通常非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥的經(jīng)皮吸收性不夠理想，以外用劑的形式進(jìn)行給 藥時(shí)，與口服給藥相比，其效果有降低的趨勢(shì)。
[0005] 于是，為了提高其經(jīng)皮吸收性，人們進(jìn)行了各種研究，例如在提高作為有效成分的 非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥在制劑中的含量或混合經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑上下工夫。
[0006] 最近，作為其研究?jī)?nèi)容之一，有人提出了在非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥中添加局麻劑以 謀求提高經(jīng)皮吸收性等的提案。例如，在國(guó)際公開(kāi)W001/47559號(hào)中，有人提案了同時(shí)混 合有作為非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥的例如吲哚美辛、酮洛芬等和作為局麻劑的利多卡因或苯佐 卡因等的外用貼劑，特別指出這是對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis)或變形性 關(guān)節(jié)病（也稱骨性關(guān)節(jié)炎，osteoarthritis)、腰痛病等伴有炎癥的疼痛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)異 的外用貼劑。在日本特開(kāi)2003-335663號(hào)公報(bào)中，有人提案了混合有雙氯芬酸鈉和作為 局麻劑的利多卡因或苯佐卡因等的外用劑；在日本特開(kāi)2004-123632號(hào)公報(bào)中，有人提案 了同時(shí)混合有吡羅昔康和利多卡因的外用劑；在日本特開(kāi)2004-323502號(hào)公報(bào)、日本特開(kāi) 2005-068035號(hào)公報(bào)和日本特開(kāi)2005-145932號(hào)公報(bào)中，有人還提案了同時(shí)混合有作為非 甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥的例如吲哚美辛、雙氯芬酸等和作為局麻劑的利多卡因或丁卡因等的外 用貼劑。
[0007] 以上所提案的外用劑，其目的在于例如減輕非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥的皮膚刺激性、 或提高藥物在組織中的滲透性或擴(kuò)散性，是有效發(fā)揮非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥所具有的消炎、 鎮(zhèn)痛效果的外用劑。
[0008] 但是，當(dāng)考慮實(shí)際的皮膚應(yīng)用時(shí)，這些外用劑的現(xiàn)實(shí)狀況是：非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥 所具有的消炎、鎮(zhèn)痛效果不夠理想，需要進(jìn)一步的改良。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明人鑒于所述現(xiàn)狀，以提供有效發(fā)揮非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥所具有的消炎鎮(zhèn)痛 效果、緩和對(duì)貼附部位的皮膚刺激、同時(shí)對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或變形性關(guān)節(jié)病以及腰痛病等 伴有炎癥的疼痛具有優(yōu)異的效果的外用劑為課題。
[0010] 為了解決上述課題，本發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，研究了在迄今為止提案的混合 有非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥和局麻劑的外用劑中特別是局麻劑的混合效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：將局麻 劑中的左旋布比卡因和非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥結(jié)合使用時(shí)，具有有效提高非留體類消炎鎮(zhèn)痛 藥所具有的鎮(zhèn)痛、消炎效果的作用。
[0011] 即，制備同時(shí)含有作為局麻劑的左旋布比卡因和非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛、止 癢用外用劑，之后將該制劑應(yīng)用于伴有疼痛的皮膚患處或伴有炎癥和疼痛的皮膚患處時(shí)， 發(fā)現(xiàn)皮膚刺激性得到緩和，同時(shí)與作為局麻藥的左旋布比卡因的鎮(zhèn)痛作用相輔相成，確認(rèn) 到極高的鎮(zhèn)痛、消炎效果，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 因此，作為本發(fā)明的基本方案，涉及外用劑，含有非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥和左旋布比 卡因或藥學(xué)上可接受的鹽類作為藥效成分而制成。
[0013] 具體而言，本發(fā)明涉及外用劑，其中，非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥的含量相對(duì)于含藥制劑 總重量為0. 1~10% (重量），而左旋布比卡因或藥學(xué)上可接受的鹽類的含量相對(duì)于含藥 制劑總重量為〇· 01~60% (重量）。
[0014] 更具體而言，本發(fā)明涉及外用劑，相對(duì)于1重量份的非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥，含有 0. 1~10重量份的左旋布比卡因或藥學(xué)上可接受的鹽類。
[0015] 具體而言，本發(fā)明涉及外用劑，其中混合的非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥選自吲哚美辛、酮 洛芬、吡羅昔康、聯(lián)苯乙酸、丁苯羥酸、舒洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、布洛芬以及它們的藥理 學(xué)上可接受的鹽。
[0016] 本發(fā)明還涉及上述外用劑，其中，作為外用劑的制劑形式為軟膏劑、溶液劑、懸浮 劑、乳劑、洗劑、巴布劑、貼劑、氣溶膠劑或外用散劑的制劑形式。
[0017] 其中，作為本發(fā)明最優(yōu)選的方案之一，是同時(shí)含有作為非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥的聯(lián) 苯乙酸和左旋布比卡因或藥學(xué)上可接受的鹽類作為有效成分的巴布劑或貼劑的形式的外 用劑。
[0018] 本發(fā)明的有益效果為：根據(jù)本發(fā)明，提供有效發(fā)揮非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥所具有的 消炎鎮(zhèn)痛效果、緩和貼附部位的皮膚刺激、同時(shí)對(duì)伴有炎癥的疼痛具有優(yōu)異的效果的外用 劑。本發(fā)明所提供的外用劑，其經(jīng)皮吸收性優(yōu)異，同時(shí)在體內(nèi)分布后有效成分在組織中的滲 透性以及擴(kuò)散性優(yōu)異。因此，根據(jù)本發(fā)明，提供與左旋布比卡因的作用相輔相成、對(duì)皮膚的 各種疼痛和搔癢具有充分的療效、副作用非常少的具有各種劑型的外用劑，其在醫(yī)療上的 價(jià)值非常大。
[0019] 本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛外用劑，不僅對(duì)例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)病、腰痛病等 慢性疼痛、肩周炎或腱鞘炎等炎癥性疾病、手術(shù)或外傷等引起的疼痛等伴有疼痛的疾病有 效，對(duì)特應(yīng)性皮炎、濕瘆、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、蕁麻瘆、小兒丘疹性蕁麻瘆、蟲(chóng)叮傷、皮 膚瘙癢癥、尿毒癥、慢性腎功能不全等代謝性疾病、糖尿病等內(nèi)分泌疾病等所伴有的瘙癢以 及切傷、術(shù)后創(chuàng)傷、熱創(chuàng)傷等皮膚創(chuàng)傷所伴有的瘙癢等伴有搔癢的疾病、或神經(jīng)源性疼痛也 非常有效。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理 解，以下實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，以便于更好地理解本發(fā)明，因而不應(yīng)視為限定本 發(fā)明的范圍。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可以有各種更改和變化，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換或改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。 下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所用的實(shí)驗(yàn)材料，如無(wú)特殊說(shuō)明， 均為自常規(guī)生化試劑廠商購(gòu)買(mǎi)得到的。
[0021] 如上所述，本發(fā)明的基本內(nèi)容涉及外用劑，該外用劑的特征在于：含有非留體類消 炎鎮(zhèn)痛藥和左旋布比卡因作為藥效成分而制成。
[0022] 作為有效成分而含有的非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥例如有：選自吲哚美辛、酮洛芬、吡羅 昔康、聯(lián)苯乙酸、丁苯羥酸、舒洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、布洛芬以及它們的藥理學(xué)上可接 受的鹽的化合物，但并不限于這些。
[0023] 這些非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥可以只使用1種，也可以將2種以上結(jié)合使用。結(jié)合使 用的典型但非限定性的例子包括：Π 引哚美辛和酮洛芬結(jié)合使用，吲哚美辛和吡羅昔康結(jié)合 使用，吲哚美辛和聯(lián)苯乙酸結(jié)合使用，吲哚美辛和丁苯羥酸結(jié)合使用，吲哚美辛和舒洛芬結(jié) 合使用，吲哚美辛和氟比洛芬結(jié)合使用，吲哚美辛和雙氯芬酸結(jié)合使用，吲哚美辛和布洛芬 結(jié)合使用，酮洛芬和吡羅昔康結(jié)合使用，酮洛芬和聯(lián)苯乙酸結(jié)合使用，酮洛芬和丁苯羥酸結(jié) 合使用，酮洛芬和舒洛芬結(jié)合使用，酮洛芬和氟比洛芬結(jié)合使用，酮洛芬和雙氯芬酸結(jié)合使 用，酮洛芬和布洛芬結(jié)合使用，吡羅昔康和聯(lián)苯乙酸結(jié)合使用，吡羅昔康和丁苯羥酸結(jié)合使 用，吡羅昔康和舒洛芬結(jié)合使用，吡羅昔康和氟比洛芬結(jié)合使用，吡羅昔康和雙氯芬酸結(jié)合 使用，吡羅昔康和布洛芬結(jié)合使用，聯(lián)苯乙酸和丁苯羥酸結(jié)合使用，聯(lián)苯乙酸和舒洛芬結(jié)合 使用，聯(lián)苯乙酸和氟比洛芬結(jié)合使用，聯(lián)苯乙酸和雙氯芬酸結(jié)合使用，聯(lián)苯乙酸和布洛芬結(jié) 合使用，丁苯羥酸和舒洛芬結(jié)合使用，丁苯羥酸和氟比洛芬結(jié)合使用，丁苯羥酸和雙氯芬酸 結(jié)合使用，