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      長春胺的藥物用圖

      文檔序號:9586482閱讀:839來源:國知局
      長春胺的藥物用圖
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體而言,本發(fā)明涉及化合物長春胺用作二肽基肽酶IV(DPP-1V)抑制劑的藥物用途。
      【背景技術(shù)】
      [0002]二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一種II型膜蛋白,在文獻中以多種名稱提及,包括DPP4、DP4、DAP-1V、FAP β、腺苷脫氨酶復(fù)合蛋白2、腺苷脫氨酶結(jié)合蛋白(ADAbp)、二肽基氨基肽酶IV、Xaa-Pro- 二肽基-氨基肽酶、Gly-Pro萘基酰胺酶、后脯氨酸(postproline) 二肽基氨基肽酶IV、淋巴細(xì)胞抗原⑶26、糖蛋白GP110、二肽基肽酶IV、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、X-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pep X、白細(xì)胞抗原CD26、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽基-氨基肽酶IV、DPP IV/⑶26、氨基酰基-脯氨酰二肽基氨基肽酶、T細(xì)胞觸發(fā)分子Tpl03、X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中稱為“DPP-1V”。
      [0003]DPP-1V是一種非經(jīng)典絲氨酸氨基肽酶,其從多肽和蛋白質(zhì)的氨基末端(Ν-末端)除去Xaa-Pro 二肽。有些天然存在的肽也已報道有X_Gly或X_Ser型二肽的DPP-1V依賴性緩慢釋放。
      [0004]本發(fā)明涉及能抑制二肽基肽酶_IV(Dipeptidyl peptidase IV,DPP_IV)活性的化合物和/或藥學(xué)上可接受的溶劑化物,這類化合物可用于治療糖尿病,如2型糖尿病、高血糖、代謝綜合癥、高胰島素血癥、肥胖、心血管疾病和異常如動脈粥樣硬化、腦血管疾病,中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或異常包括精神分裂癥、焦慮癥、雙向抑郁癥、抑郁癥、失眠癥、認(rèn)知障礙,胃腸疾病和異常,癌癥,炎癥和炎性疾病,呼吸系統(tǒng)疾病和異常,骨骼肌異常,骨質(zhì)疏松、更年期癥狀或異常,牙周疾病如牙齦炎,和各種免疫調(diào)節(jié)疾病。
      [0005]DPP-1V屬于絲氨酸肽酶家族,與其共同屬于該家族的還有DPP2、DPP8、DPP9、FAP和POP等。動物模型實驗結(jié)果顯示,抑制DPP8/9會引起例如貧血、禿頭癥、血小板減少及脾腫大等毒性反應(yīng)[Lankas GR, Leiting B, et al.Dipeptidyl peptidaseIV inhibit1n for the treatment of type2diabetes:potential importance ofselectivity over dipeptidyl peptidases8and9.Diabetes,2005,54:2988-2994] 0 因此,針對DPP-1V單一革E點的選擇性抑制劑的設(shè)計和開發(fā)具有重要意義[Bhumika DP, ManjunathDG.Recent approaches to medicinal chemistry and therapeutic potential ofdipeptidyl peptidase-4(DPP-4)inhibitors.European Journal of MedicinalChemistry, 2014,74:574-605],這也是新型選擇性DPP-1V抑制劑研發(fā)的難點和關(guān)鍵點。
      [0006]因此,本領(lǐng)域仍然需要結(jié)構(gòu)新穎、活性強的選擇性DPP-1V抑制劑以滿足臨床治療的需求。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0007]二肽基肽酶 IV (Dipeptidyl peptidase IV,DPP-1V, CD26,EC 3.4.14.5)是一類能特異性水解多肽或蛋白質(zhì)N末端Xaa-Pro或Xaa_Ala 二肽的絲氨酸蛋白酶。DPP-1V是非典型絲氨酸蛋白酶,其C末端區(qū)域的Ser-Asp-His催化三聯(lián)體與典型絲氨酸蛋白酶不同,為逆序排列。DPP-1V為II型膜整合蛋白,廣泛分布于哺乳動物各組織。DPP-1V在腸、肝臟、腎近端小管、前列腺、黃體的分化上皮細(xì)胞表面和白細(xì)胞亞型如淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)。血清中存在DPP-1V的可溶性蛋白形式,其結(jié)構(gòu)和功能與膜結(jié)合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜結(jié)構(gòu)域。
      [0008]抑制DPP-1V可成為2型糖尿病和肥胖的具有吸引力的療法。盡管DPP-1V抑制劑能有效改善2型糖尿病患者的糖耐量,但許多抑制劑的半衰期較短,或毒性較大。因此,需要開發(fā)在藥物活性、穩(wěn)定性、選擇性、毒性、藥動學(xué)或藥代特性至少一個方面更具優(yōu)勢的DPP-1V抑制劑用于2型糖尿病治療。因此,本發(fā)明提供了一類新型DPP-1V抑制劑。
      【具體實施方式】
      [0009]以下的試驗例是用于說明本發(fā)明的。
      [0010]本發(fā)明所用的化合物長春胺為商務(wù)采購所得。
      [0011]生物學(xué)評價
      [0012]試驗例1
      [0013]本發(fā)明化合物對DPP-1V酶抑制活性測試:
      [0014]儀器:
      [0015]酶標(biāo)儀,Envis1n(PerkinElmer, USA).
      [0016]材料:
      [0017]人源DPP-1V,為利用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)得到。
      [0018]底物,Ala-Pro-AMC。
      [0019]過程:
      [0020]DPP-1V可特異性水解底物Ala-Pro-AMC生成產(chǎn)物AMC,AMC經(jīng)355nm的紫外光激發(fā)產(chǎn)生460nm的發(fā)射光,動態(tài)測量單位時間內(nèi)460nm波長處熒光值線性變化,計算得到DPP4活性。實驗采用MERK-0431作為對照化合物。
      [0021 ] 樣品用DMS0溶解,低溫保存,DMS0在最終體系中的濃度控制在不影響檢測活性的范圍之內(nèi)。
      [0022]化合物MERK-0431 對 DPP-1V 的抑制作用是 IC50 [nM]為 17.57。
      [0023]化合物長春胺在濃度為20 μ g/mL時對DPP-1V的抑制作用是13.35%。
      [0024]結(jié)論:本發(fā)明中的化合物長春胺對DPP-1V酶具有一定的抑制作用。
      [0025]本發(fā)明可用其他的不違背本發(fā)明的精神或主要特征的具體形式來概述。因此,無論從哪一點來看,本發(fā)明的上述實施方案都只能認(rèn)為是對本發(fā)明的說明而不能限制本發(fā)明。
      【主權(quán)項】
      1.化合物長春胺在制備二肽基肽酶IV(DPP-1V)抑制劑藥物中的應(yīng)用。
      【專利摘要】本發(fā)明涉及長春胺或其藥物學(xué)上可接受的溶劑化物及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶-IV抑制劑的用途。
      【IPC分類】A61K31/4375, A61P25/18, A61P9/10, A61P25/28, A61P37/00, A61P25/22, A61P3/04, A61P19/10, A61P9/00, A61P15/12, A61P29/00, A61P35/00, A61P25/24, A61P1/00, A61P3/00, A61P1/02, A61P21/00, A61P11/00, A61P25/00, A61P3/10, A61P25/20
      【公開號】CN105343069
      【申請?zhí)枴緾N201510929786
      【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
      【申請人】上海壹志醫(yī)藥科技有限公司
      【公開日】2016年2月24日
      【申請日】2015年12月14日
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