協(xié)同組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明描述了一種協(xié)同組合物，其包含一種或多種抑制素、或者一種或多種二膚 基膚酶IV值PPIV)抑制劑、或者一種或多種雙脈抗高血糖劑、和式（I)的PPAR激動(dòng)劑，用于 治療糖尿病，特別是非膜島素依賴型糖尿?。∟IDDM)或2型糖尿病W及與糖尿病相關(guān)的病 況，并且設(shè)及適于在此種病況中使用的組合物。本發(fā)明還描述了此類組合物的制備。本發(fā) 明還設(shè)及式（I)的PPAR激動(dòng)劑的某些新型鹽、用于制備運(yùn)些新型鹽的方法及它們的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 高脂血癥已經(jīng)被公認(rèn)為由于動(dòng)脈粥樣硬化引起的屯、血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。動(dòng) 脈粥樣硬化和其它此類周圍血管疾病影響了全世界較大人口的生活質(zhì)量。治療的目的是降 低提高的血漿LDL膽固醇、低密度脂蛋白和血漿甘油=醋，從而防止或降低屯、血管疾病的 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
[0003] 作為PPAR調(diào)節(jié)劑的降血脂劑已被公開于WO91/19702、WO94/01420、WO 94/13650、WO95/03038、WO95/17394、WO96/04260、WO96/04261、WO96/33998、 WO97/25042、WO97/36579、WO98/28534、WO99/08501、WO99/16758、WO99/19313、 W099/20614、WO00/23417、W0 00/23445、W0 00/2345UW0 01/53257 中。
[0004]WO03009841公開了W下通式的化合物：
[0005]
[0006] 運(yùn)些化合物被報(bào)道為降血脂劑。WO03009841還公開了某些鹽，包括其中公開的一 些化合物的鋼鹽。然而，運(yùn)些鹽由于快速降解而難W分離，或者吸收不好而限制了它們的效 能W及進(jìn)一步開發(fā)的可能性，或者發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)期膽存過程中降解，由此也限制了它們用于進(jìn) 一步藥物開發(fā)的適合性?，F(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些化合物W及它們的選定鹽在進(jìn)一步藥 物開發(fā)中是有效的并且比一些早期已知鹽更有效。
[0007] 本發(fā)明提供了某些式（Ia)的低血脂和降膽固醇的化合物（其中'M+'表示巧、儀、 鋼、鐘、鋒和裡，優(yōu)選儀）與下文所描述的一種或多種治療劑組合的協(xié)同組合物。
[0008]
[0009] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明描述了式（I)的化合物，
[0010]
[0011] 其中'R'選自徑基、徑基烷基、酷基、烷氧基、烷基硫基、硫代烷基、芳氧基、芳基硫 基且r表示巧、儀、鋼、鐘、鋒、裡、k精氨酸、氨基下=醇、k賴氨酸、葡甲胺、苯乙節(jié)胺、贓 嗦、節(jié)胺、二節(jié)胺、二環(huán)己基胺、二乙胺、二苯胺、a-糞胺、鄰亞苯基二胺、1，3-二氨基丙烷、 (S)-Q-糞基乙胺、（巧-3-甲氧基苯基乙胺、（巧-4-甲氧基苯基乙胺、（巧-4-氯苯基乙胺、 (S)-4-甲基苯基乙胺、辛可寧、辛可尼下、（-)-奎寧、節(jié)星青霉素、乙醇胺、二乙醇胺、S乙 醇胺、咪挫、二乙胺、亞乙基二胺、膽堿、依泊胺、嗎嘟4-(2-?基乙基）、N-N-二乙基乙醇胺、 丹醇、哈胺、甜菜堿、氨、金剛燒胺、k金剛燒甲胺和S苯甲胺。許多的運(yùn)些鹽還顯示出優(yōu)越 的藥物和/或化學(xué)性質(zhì)。
[0012] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，'R'表示硫代烷基或烷氧基或徑基烷基；在還優(yōu)選的實(shí)施方 式中，'R'表示-SCHs或-OCH3基團(tuán)。
[0013] 2型糖尿病是一種慢性進(jìn)行性疾病，其是由設(shè)及膜島素抵抗和膜島素分泌受損的 雙內(nèi)分泌缺陷的復(fù)雜的病理生理學(xué)引起的。2型糖尿病的治療典型地W飲食與鍛煉為起 始，隨后為口服抗糖尿病單一治療。對(duì)于許多患者，運(yùn)些方案在長(zhǎng)期治療中不能充分地控 制血糖，導(dǎo)致在確診后需要在多年內(nèi)聯(lián)合治療。但是，共同處方的兩種或更多種口服抗糖 尿病藥可能產(chǎn)生復(fù)雜且使許多患者難W遵循的治療方案。將兩種或更多種口服抗糖尿病 劑組合到單一片劑中，提供了遞送聯(lián)合治療的潛在手段，而無需增加患者每日方案的復(fù)雜 性。此種制劑已經(jīng)在其它疾病指征中得到了良好的接受，諸如高血壓（HYZAAR?，其為氯沙 坦鐘Qosartanpotassium)和氨氯嚷嗦化y化ochlorothiazide)的組合）和降膽固醇藥 (VYTORIN?，其為辛伐他汀（simvastatin)和依折麥布（ezetimibe)的組合）。有效的和耐受 性良好的治療的選擇在組合片劑的設(shè)計(jì)中是關(guān)鍵步驟。此外，必不可少的是，運(yùn)些組分具有 互補(bǔ)的作用機(jī)制和相容的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。上市的含有兩種口服抗糖尿病劑的組合片劑的 例子包括Glucovance?(二甲雙脈（Metformin)和格列本脈（Glyburide))、Avandamet?(二 甲雙脈和羅格列酬（Rosiglitazone))、Metaglip?(二甲雙脈和格列[I比嗦（Glipizide))、 Janumet?(含有西他列汀和二甲雙脈）等。
[0014] 雙脈抗高血糖劑通常用于治療NIDDM(或II型糖尿病）。1，1-二甲基雙脈（或二 甲雙脈）是雙脈抗高血糖劑的一個(gè)例子。
[0015] 二甲雙脈代表了唯一被證明降低微血管和大血管糖尿病并發(fā)癥的總負(fù)擔(dān)并且延 長(zhǎng)2型糖尿病患者的壽命的口服抗糖尿病劑。另外，二甲雙脈治療經(jīng)常與超重患者的體重 減少和血脂異?；颊叩闹|(zhì)曲線的改善相關(guān)聯(lián)。二甲雙脈鹽酸鹽W具有500、750、850和 1000毫克的片劑劑量濃度的立即釋放或延長(zhǎng)釋放制劑上市。二甲雙脈的延長(zhǎng)釋放制劑在提 供血漿活性藥物濃度的更均勻的維持W及通過降低所需的給藥頻率而提供更好的患者依 從性方面比立即釋放更具優(yōu)勢(shì)。
[0016] 現(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，式（Ia)的化合物與雙脈抗高血糖劑（諸如二甲雙脈）的組 合提供了對(duì)血糖控制的特別是有益的影響，未觀察到副作用；因此，運(yùn)種組合特別有用于治 療糖尿病，特別是II型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的病況。
[0017] 抑制素（或HMG-CoA還原酶抑制劑）是一類用于通過抑制酶HMG-CoA還原酶而 降低膽固醇水平的藥物，所述酶在肝中的膽固醇的生產(chǎn)中發(fā)揮中屯、作用。增加的膽固醇水 平已經(jīng)與屯、血管疾病相關(guān)聯(lián)，因此，抑制素用于預(yù)防運(yùn)些疾病。已經(jīng)批準(zhǔn)多種抑制素用于 治療屯、血管疾病，包括洛伐他?。∕EVAC0R，美國(guó)專利號(hào)4, 231，938)、辛伐他汀狂OCOR;美 國(guó)專利號(hào)4, 444, 784)、普伐他汀鋼鹽（PRAVACH0L;美國(guó)專利號(hào)4, 346, 227)、氣伐他汀鋼鹽 (LESO)L;美國(guó)專利號(hào)5, 354, 772)、阿托伐他汀巧鹽化IP口OR;美國(guó)專利號(hào)5, 273, 995)和 羅蘇伐他汀巧（CREST0R;USRE37314)。上述公開通過引用并入本文。
[001引本發(fā)明還基于運(yùn)樣的驚奇發(fā)現(xiàn)，抑制素可W提高式（Ia)的PPAR激動(dòng)劑化合物的 活性并且可W用來治療或預(yù)防血脂異常和2型糖尿病W及對(duì)PPAR激活劑或PPAR活化起反 應(yīng)的其它病癥，而不會(huì)增加副作用的風(fēng)險(xiǎn)，諸如橫紋肌溶解、體液滯留、水腫和充血性屯、臟 衰竭。
[0019]二膚基膚酶-4值PP-4)抑制劑代表了新類型的試劑，它們被開發(fā)用于在患 有2型糖尿病的患者中治療或改善糖血控制。目前在臨床試驗(yàn)中用于治療2型糖尿 病的具體DPP-4抑制劑包括西他列汀憐酸鹽（MK-0431)、維格列?。↙AF-237)、沙格 列汀度MS-47718)、阿格列汀狂)、卡格列汀狂)、美格列汀狂)、度格列汀狂)、地那 列汀狂）、利拉利汀狂）、P93/01(Prosidion)、SYR322 燈akeda)、GSK823093、Roche 0730699、TS021aaisho)、E3024 (Eisai)和PHX-1149fhenomix)。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)向 人類2型糖尿病口服給藥維格列汀或西他列汀降低了空腹血糖和餐后血糖波動(dòng)W及 顯著降低的化Ai。水平。已經(jīng)公布了多篇關(guān)于DPP-4抑制劑用于治療2型糖尿病的應(yīng) 用的綜述，諸如H. -U.Demuth等人，"Type2di油etes-Hierapywithdip巧tidyl peptidaseIVinhibitors" ,Biochim.Biophys.Acta, 1751:33-44 (2005) ;K.Augustyns等 人，"Inhibitorsofproline-specificdipeptidylpeptidases:DPPIVinhibitors 曰S曰novel曰ppro曰chforthetre曰tmentofType2di曰betes"，ExpertOpin.Ther. 化tents, 15:1387-1407(2005)等。
[0020] 目前批準(zhǔn)的或在臨床試驗(yàn)中用于治療2型糖尿病的DPP-4抑制劑包括西他列汀 憐酸鹽、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、卡格列汀、美格列汀、度格列汀、地那列汀、利拉利 汀、P93/01 (Prosidion)、SYR322 燈akeda)、GSK823093、Roche0730699、TS02UTaisho)、 E3024(Eisai)和PHX-1149〇%enomix)等。
[0021] 西他列汀游離堿（Sitagliptin化eebase)及其藥學(xué)上可接受的鹽公開于美國(guó)專 利號(hào)6, 699,871中，其內(nèi)容在此通過引用整體并入本文。結(jié)晶西他列汀憐酸鹽一水合物公 開于國(guó)際專利公開WO2005/0031335中。
[0022] 維格列汀是做-1-[(3-徑基-1-金剛烷基）氨基]乙酷基-2-氯基-化咯燒的 通用名稱。維格列汀具體地公開于美國(guó)專利號(hào)6, 166, 063中，其內(nèi)容在此通過引用整體并 入本文。
[0023] 沙格列汀是甲醇基脯氨酸臘（methanoprolinenitrile)衍生物，具體地公開于美 國(guó)專利號(hào)6, 395, 767中，其內(nèi)容在此通過引用整體并入本文。
[0024] 阿格列汀是研究的用于治療2型糖尿病的DPP-IV抑制劑，具體地公開于EP 1586571中，其內(nèi)容在此通過引用整體并入本文。
[00巧]利拉利汀是批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病的DPP-IV抑制劑，具體地公開于US7407955 中，其內(nèi)容在此通過引用整體并入本文。
[0026] 在本發(fā)明的制劑中有用的其它DPP-IV抑制劑包括但不限于阿格列汀、卡格列汀、 美格列汀、度格列汀、地那列汀。
[0027] 本發(fā)明還基于運(yùn)樣的驚人發(fā)現(xiàn)，DPPIV抑制劑可W增加式（Ia)的PPAR激動(dòng)劑的 活性并且可W用來治療或預(yù)防血脂異常和2型糖尿病W及對(duì)PPAR活化劑或PPAR活化起反 應(yīng)的其它疾病，不會(huì)增加副作用的風(fēng)險(xiǎn)，諸如橫紋肌溶解、體液滯留、水腫和充血性屯、臟衰 竭。
[002引鋼-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2 (SGLT2)抑制劑是新類型的指示僅用于治療2型糖尿病的 糖尿病藥物。SGLT-2抑制劑通過降低被吸收到腎臟中W便其在尿中排出的葡萄糖的量并且 還降低血液中的葡萄糖的量而發(fā)揮作用。它們?cè)谂R床實(shí)踐中的使用與改善的血糖控制、體 重減輕和較低風(fēng)險(xiǎn)的低血糖相關(guān)聯(lián)。達(dá)格列凈、卡格列凈、依帕列凈是是被批準(zhǔn)或處于臨床 試驗(yàn)W用于治療糖尿病及相關(guān)疾病的一些SGLT-2抑制劑。
[0029] 本發(fā)明還基于運(yùn)樣的驚人的發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑可W提高式（Ia)的PPAR激動(dòng) 劑化合物的活性并且可W用來治療或預(yù)防血脂異常和2型糖尿病W及對(duì)PPAR活化劑或 PPAR活化起反應(yīng)的其他病癥，不會(huì)增加副作用的風(fēng)險(xiǎn)，諸如橫紋肌溶解、體液滯留（fluid retention)、水腫和充血性屯、臟衰竭。
[0030] 高血糖素樣膚-1 (Glucagone-like-peptide-1)激動(dòng)劑或GLP-I激動(dòng)劑是一類用 于治療2型糖尿病的藥物。高血糖素樣膚-I(GLP-I)在其從腸道釋放到循環(huán)中后增強(qiáng)葡萄 糖依賴性膜島素分泌。GLP-I受體激動(dòng)劑通過膜腺0細(xì)胞增強(qiáng)葡萄糖依賴性膜島素分泌， 抑制不適當(dāng)?shù)厣叩哪じ哐撬氐姆置冢蜏p慢胃排空。GLP-I激動(dòng)劑與其它抗糖尿病藥物 組合用于2型糖尿病。
[003。本發(fā)明還基于運(yùn)樣的驚人的發(fā)現(xiàn)，GLP-I受體激動(dòng)劑可W提高式（Ia)的PPAR激 動(dòng)劑化合物的活性并且可W用來治療或預(yù)防血脂異常和2型糖尿病W及對(duì)PPAR活化劑或PPAR活化起反應(yīng)的其它病癥，不會(huì)增加副作用的風(fēng)險(xiǎn)，諸如橫紋肌溶解、體液滯留、水腫或 充血性屯、臟衰竭。
[0032] 式（I)的酸是一種粘稠液體，其難W分離、純化和開發(fā)成藥物制劑。因此，有必要 W易于純化、處理、放大和開發(fā)為適合的藥物制劑的形式分離所述酸。轉(zhuǎn)化為適合的鹽代表 了一種運(yùn)樣的方式。
[0033] 鹽通常改善母體化合物的物理和生物學(xué)特性而不會(huì)改變基于化合物的作用的機(jī) 理的原發(fā)性藥理活性（primary地armacologicalactivity)。因此，持續(xù)需要獲得具有改 善的物理和/或化學(xué)性質(zhì)的式（I)的新鹽。本發(fā)明通過提供式（I)的新鹽滿足了運(yùn)種需求。
[0034] 在一個(gè)實(shí)施方式中，式（I)的新鹽提供了一個(gè)新的機(jī)會(huì)W改善化學(xué)和手性純形式 的式（I)酸的合成的性能。運(yùn)些新鹽W固態(tài)生產(chǎn)，具有改善的特性，諸如穩(wěn)定性、流動(dòng)性，因 此在工件規(guī)模上易于處理。運(yùn)使得運(yùn)些新鹽適合用作用于制備化學(xué)和手性純形式的式（I) 化合物的中間體，盡管運(yùn)些鹽的一些可能不是藥學(xué)上有用。運(yùn)些鹽的一些比式（I)的一種 或多種已知鹽具有更優(yōu)異的生物學(xué)性質(zhì)。
[0035] 運(yùn)些鹽可W基本上結(jié)晶或無定形形式存在，或者可W存在為部分結(jié)晶形式。在優(yōu) 選的實(shí)施方式中，所述鹽W晶體形式存在。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述鹽W無定形形 式存在。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述鹽W非溶劑化/未溶劑化形式或W無溶劑形式存在。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，所述鹽W溶劑化/水合形式存在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0036] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，提供了用于治療糖尿病及其相關(guān)疾病的協(xié)同組合 物，其包含式（Ia)的化合物與一種或多種DPPIV抑制劑。
[0037] 在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式中，提供了用于治療糖尿病及其相關(guān)疾病的協(xié)同組合 物，其包含式（Ia)的化合物與一種或多種抑制素。
[0038] 在本發(fā)明的還進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供了用于治療糖尿病及其相關(guān)疾病的協(xié)同 組合物，其包含式（Ia)的化合物與一種或多種雙脈抗高血糖劑。
[0039] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了用于治療需要其的人類及其它哺乳動(dòng)物的藥物組合 物，其包含式（Ia)的化合物和一種或多種來自上述那些的治療劑。
[0040] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了用于治療需要其的人類及其它哺乳動(dòng)物的藥物組合 物，其包含式（Ia)的化合物與一種或多種嚷挫燒二酬抗高血糖劑。
[0041] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了用于治療需要其的人類及其它哺乳動(dòng)物的藥物組合 物，其包含式（Ia)的化合物與一種或多種橫酷脈。
[0042] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了用于治療需要其的人類及其它哺乳動(dòng)物的藥物組合 物，其包含式（Ia)的化合物和一種或多種SGLT-2抑制劑。
[0043] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了用于治療需要其的人類及其它哺乳動(dòng)物的藥物組合 物，其包含式（Ia)的化合物和一種或多種膜島素增敏劑。
[0044] 在還進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供了藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)本發(fā)明 制備的式（Ia)的化合物W及至少一種合適的藥學(xué)上可接受的載體（carrier)、稀釋劑、載 體物（vehicle)或賦形劑。
[0045] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供了式（I)的化合物的新型鹽。
[0046] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供了用于制備式（I)的化合物的新型鹽的方 法。
【附圖說明】
[0047] 圖1為根據(jù)本發(fā)明的（S) 2-乙氧基-3- (4- {2-[2-甲基-5- (4-甲基硫代苯基）-化 咯-1-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸巧鹽的無定形形式的粉末X-射線衍射狂RPD)圖案。
[0048] 圖2為根據(jù)本發(fā)明的（S) 2-乙氧基-3- (4- {2-[2-甲基-5- (4-甲基硫代苯基）-化 咯-1-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸鋼鹽的無定形形式的粉末X-射線衍射狂RPD)圖案。
[0049] 圖3為根據(jù)本發(fā)明的（S) 2-乙氧基-3- (4- {2-[2-甲基-5- (4-甲基硫代苯基）-化 咯-1-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸鐘鹽的無定形形式的粉末X-射線衍射狂RPD)圖案。
[0050] 圖4為根據(jù)本發(fā)明的（S) 2-乙氧基-3- (4- {2-[2-甲基-5- (4-甲基硫代苯基）-化 咯-1-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸鋒鹽的無定形形式的粉末X-射線衍射狂RPD)圖案。
[0051] 圖5為根據(jù)本發(fā)明的（S) 2-乙氧基-3- (4- {2-[2-甲基-5- (4-甲基硫代苯基）-化 咯-1-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸裡鹽的無定形形式的粉末X-射線衍射狂RPD)圖案。
[0052] 圖6為根據(jù)本發(fā)明的（S) 2-乙氧基-3- (4- {2-[2-甲基-5- (4-甲基硫代苯基）-化 咯-1-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸贓嗦鹽的無定形形式的粉末X-射線衍射狂RPD)圖案。
[0053] 圖7為根據(jù)本發(fā)明的（S) 2-乙氧基-3- (4- {2-[2-甲基-5- (4-甲基硫代苯基）-化 咯-1-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸氨基下S醇鹽的無定形形式的粉末X-射線衍射狂RPD) 圖案。
[0054] 圖8為根據(jù)本發(fā)明的（S) 2-乙氧基-3- (4- {2-[2-甲基-5- (4-甲基硫代苯基）-化 咯-1-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸k賴氨酸鹽的無定形形式的粉末X-射線衍射狂RPD) 圖案。
[0055] 圖9為根據(jù)本發(fā)明的（S) 2-乙氧基-3- (4- {2-[2-甲基-5- (4-甲基硫代苯基）-化 咯-1-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸葡甲胺鹽的無定形形式的粉末X-射線衍射狂RPD)圖 案。
[0056] 圖10為根據(jù)本發(fā)明的（S) 2-乙氧基-3- (4- {2-[2-甲基-5- (4-甲基硫代苯 基）-化咯-1-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸苯乙節(jié)胺鹽度enethaminesalt)的晶體形式 的粉末X-射線衍射狂RPD)圖案.
[0057] 圖11為根據(jù)本發(fā)明的（S) 2-乙氧基-3- (4- {2-[2-甲基-5- (4-甲基硫代苯 基）-化咯-1-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸節(jié)胺鹽的晶體形式的粉末X-射線衍射狂RPD) 圖案。
[0058] 圖12為根據(jù)本發(fā)明的（S) 2-乙氧基-3- (4- {2-[2-甲基-5- (4-甲基硫代苯 基）-化咯-1-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸二節(jié)胺鹽的晶體形式的粉末X-射線衍射狂RPD) 圖案。
[0059] 圖13為根據(jù)本發(fā)明的（S) 2-乙氧基-3- (4- {2-[2-甲基-5- (4-甲基硫代苯 基）-化咯-1-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸精氨酸鹽的無定形形式的粉末X-射線衍射 狂RPD)圖案。
[0060] 圖14為根據(jù)本發(fā)明的（S) 2-乙氧基-3- (4- {2-[2-甲基-5- (4-甲基硫代苯 基）-化咯-I-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸咪挫鹽的晶體形式的粉末X-射線衍射狂RPD) 圖案。
【具體實(shí)施方式】
[006^ 如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"DIPE"是指二異丙酸；如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"DMSO" 是指二甲基亞諷；如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"MTBE"是指甲基叔下基酸；如本文中所使用的， 術(shù)語(yǔ)"THF"是指四氨巧喃；如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"DMF"是指N，N-二甲基甲酯胺；如本文 中所使用的，術(shù)語(yǔ)"DMA"是指N，N-二甲基乙酷胺；如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"MIBK"是指甲 基異下基酬；如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"MEK"是指甲基乙基酬。
[0062] 在所述實(shí)施方式的一個(gè)中，本發(fā)明描述了用于治療糖尿病、血脂異常W及它們的 相關(guān)病癥的協(xié)同組合物，其包含式（Ia)的化合物W及從一種或多種DPPIV抑制劑或者一 種或多種雙脈抗高血糖劑或者一種或多種抑制素或者一種或多種嚷挫燒二酬或者一種或 多種橫酷脈或者一種或多種SGLT2抑制劑或者一種或多種膜島素增敏劑或者一種或多種 GLP-I激動(dòng)劑中選擇的至少一種或多種治療劑。
[0063]
[0064] 其中'M+'表示巧、儀、鋼、鐘、鋒和裡，優(yōu)選儀。
[0065] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式（I)的化合物，
[0066]
[0067]其中'R'選自徑基、徑基烷基、酷基、烷氧基、烷基硫基、硫代烷基、芳氧基、芳基硫 基，且r表示巧、儀、鋼、鐘、鋒、裡、k精氨酸、氨基下S醇燈romethamine)、k賴氨酸、葡 甲胺、苯乙節(jié)胺度enethamine)、贓嗦、節(jié)胺、二節(jié)胺、二環(huán)己基胺、二乙胺、二苯胺、a-糞 胺、鄰亞苯基二胺（〇-phenylenediamine)、l,3-二氨基丙烷、（巧-a-糞基乙胺、（巧-3-甲 氧基苯基乙胺、（S)-4-甲氧基苯基乙胺、（S)-4-氯苯基乙胺、（S)-4-甲基苯基乙胺、辛可 寧、辛可尼下、（-)-奎寧、節(jié)星青霉素度enzathine)、乙醇胺、二乙醇胺、S乙醇胺、咪挫、二 乙胺、亞乙基二胺（eth}denediamine)、膽堿、依泊胺巧polamine)、嗎嘟4-(2-?基乙基）、 N-N-二乙基乙醇胺、丹醇值eanol)、哈胺（徑基胺，Hy化油amine)、甜菜堿、氨、金剛燒胺、 k金剛燒甲胺、S苯甲胺燈ritylamine)、葡糖胺N-甲基、化咯燒等。
[0068] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，'R'表示硫代烷基、烷氧基或徑基烷基；在還優(yōu)選的實(shí)施方 式中，'R'表示-SCHs或-OCH3基團(tuán)。
[0069] 在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明公開了協(xié)同組合物，其包含從一種或多種DPPIV 抑制劑或者一種或多種雙脈抗高血糖劑或者一種或多種抑制素或者一種或多種嚷挫燒二 酬或者一種或多種橫酷脈或者一種或多種SGLT2抑制劑中選擇的至少一種第二治療劑和 式（Ia)的化合物（其中r表示儀），具有名稱薩格列扎（Saroglitazar)儀和化學(xué)名稱苯丙 酸，a-乙氧基-4-[2-巧-甲基-5-[4-(甲基硫基）苯基]-IH-化咯-1-基]乙氧基]-儀 鹽。
[0070]
[0071] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述DPPIV抑制劑可W選自西他列汀（Sitagliptin)、 維格列?。╒ildagliptin)、沙格列?。⊿axagliptin)、阿格列?。ˋlogliptin)和利拉 利汀化inagliptin)，包括它們的藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物（POIymo巧h)、溶劑化物 和水合物?？蒞使用的其它DPPIV抑制劑包括卡格列?。–armegliptin)、美格列汀 (Melogliptin)、度格列汀值Utogliptin)、地那列汀值enagliptin)、P93/01 (Prosidion)、 SYR322 (Takeda)、GSK823093、Roche0730699、TS021 (Taisho)、E3024 巧isai)、和 PHX-1149fhenomix)等。
[0072] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，DPP IV抑制劑為西他列汀。
[0073] 在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，DPP IV抑制劑為維格列汀。
[0074] 在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，DPPIV抑制劑為沙格列汀。
[00巧]在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，DPPIV抑制劑為阿格列汀。
[0076] 在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，DPP IV抑制劑為利拉利汀。
[0077] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制素（statin)可W選自洛伐他汀化ovastatin)、普 伐他?。╬ravastatin)、氣伐他?。‵luvastatin)、辛伐他?。⊿imvastatin)、阿托伐他汀 (Atorvastatin)、羅蘇伐他?。≧osuvastatin)和匹伐他?。≒itavastatin)。
[0078] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述抑制素為洛伐他汀，也通過創(chuàng)新者品牌名稱 Mevacor(美降脂）而已知。
[0079] 在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述抑制素為普伐他汀，也通過品牌名稱