一種葉酸固體分散體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種葉酸固體分散體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 葉酸（FolicAcid)屬于B族維生素，又稱維生素M、維生素Be、維生素B9,化學(xué)名 為N- [4- [ (2-氨基-4-氧代-1，4-二氫-6-蝶啶）甲氨基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸，通常稱 蝶酰谷氨酸，分子式為C19H19N70s (結(jié)構(gòu)式如下圖），分子量441. 4,熔點(diǎn)250°C，幾乎不溶于水 (溶解度約為〇. 〇〇16mg/mL)和大多數(shù)有機(jī)溶劑，能夠溶于稀酸和堿性溶液。
[0003]
[0004] 葉酸的臨床應(yīng)用歷史由來已久，楊玉柱、王儲炎等在"葉酸的研究進(jìn)展"一文中概 述了其發(fā)現(xiàn)應(yīng)用歷史：早在1931年，印度孟買產(chǎn)科醫(yī)院的醫(yī)生LucyWills博士即發(fā)現(xiàn)，酵 母或肝臟抽提物可以改善婦女的巨幼紅細(xì)胞貧血，因此認(rèn)為這些抽提物中含有某種抗貧血 因子；1935年，有人在酵母和肝臟濃縮物中發(fā)現(xiàn)抗猴子貧血的因子；1939年又有人在肝臟 中發(fā)現(xiàn)了抗雞貧血的因子；1941年，美國學(xué)者M(jìn)itchell等人在菠菜中發(fā)現(xiàn)了乳酸鏈球菌的 一個(gè)生長因子，因主要來源于植物葉中，故命名為葉酸；1945年，Angier等人在合成蝶酰谷 氨酸時(shí)發(fā)現(xiàn)，上述發(fā)現(xiàn)均為同一種物質(zhì)，同時(shí)完成了葉酸結(jié)構(gòu)的測定。
[0005] 隨著臨床醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展，葉酸在臨床實(shí)踐中得到更為深入廣泛的應(yīng)用， 特別是在預(yù)防新生兒神經(jīng)管畸形、巨幼細(xì)胞貧血的預(yù)防和治療方面體現(xiàn)了確切的療效與優(yōu) 勢，產(chǎn)生了積極的臨床效果和廣泛的社會效益；同時(shí)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)研究表明葉酸在降低高 同型半胱氨酸方面也具有良好的作用，高同型半胱氨酸通常被醫(yī)學(xué)界定義為心腦血管疾病 的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，因此，越來越多的研究聚焦于葉酸在心腦血管疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，現(xiàn)已積累 的證據(jù)顯示葉酸在心腦血管疾病方面具有令人振奮的前景；當(dāng)前，葉酸的潛在醫(yī)學(xué)價(jià)值還 在不斷的被發(fā)現(xiàn)發(fā)覺，例如其在抗氧化、抗腫瘤方面也體現(xiàn)出一定的臨床效應(yīng)。
[0006] 葉酸臨床的巨大價(jià)值是不容否認(rèn)和質(zhì)疑的，然而，眾所周知，一個(gè)藥物臨床價(jià)值的 體現(xiàn)與活性成分的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)及臨床制劑形式有著極大的關(guān)系。對于葉酸來講， 其難溶于水和絕大多數(shù)有機(jī)溶劑的理化特點(diǎn)，給其體外溶出度、體內(nèi)生物利用度帶來了難 以逾越的障礙，最終限制了其臨床價(jià)值的充分發(fā)揮，因此，提高和解決葉酸口服體內(nèi)生物利 用度低的問題成為醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域十分必要且具有巨大意義的工作。
[0007] 目前，葉酸臨床上的主要給藥形式為普通口服固體片劑，現(xiàn)有技術(shù)中北京華安佛 醫(yī)藥研究中心有限公司申請的"葉酸滴丸及其制備方法"（【申請?zhí)枴?00610099026. 1)，廣 東世信藥業(yè)有限公司申請的"一種葉酸泡騰片及其制備方法"（【申請?zhí)枴?00710107195. X)，天津市弗蘭德醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司申請的"一種葉酸微丸及其制備方法"（【申請?zhí)枴?200810182808. 0)，均采用新的制劑技術(shù)以改善葉酸的體外溶出度情況，但，經(jīng)分析并未發(fā) 現(xiàn)所述技術(shù)具有改善葉酸口服生物利用度的切實(shí)證據(jù)和有益效果。
[0008] 綜上可知，目前尚無有效的技術(shù)手段為臨床上提供一種更具優(yōu)勢的葉酸藥物，因 此，當(dāng)前迫切需要提供一種具有含量均勻、溶出度良好、生物利用度高、穩(wěn)定性好綜合優(yōu)勢 的臨床藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種葉酸固體分散體及其制備方法。
[0010] 這種葉酸固體分散體一種具有含量均勻、溶出度高、生物利用度高并且穩(wěn)定性良 好的特性。
[0011]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案，一種葉酸固體分散體，包含葉酸 和親水性載體，所述葉酸與親水性載體的重量比為1 : 5~1 : 50。
[0012] 優(yōu)選地，所述葉酸與親水性載體的重量比為1 : 10~1 : 30,進(jìn)一步優(yōu)選為 1 : 15。
[0013] 所述親水性載體為泊洛沙姆、聚乙二醇、聚維酮、甘露醇中的一種或一種以上組合 物。
[0014] 優(yōu)選地，所述親水性載體為泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種 或一種以上組合物。
[0015] 所述葉酸固體分散體的粒度分布在80~150目范圍內(nèi)。
[0016] 所述葉酸固體分散體臨床上的制劑形式為口服固體制劑。
[0017] 所述口服固體制劑單位制劑中含葉酸0. 2~10.Omg，優(yōu)選為0. 4~5.Omg。
[0018] 所述口服固體制劑包括藥學(xué)上可接受的用于制劑成型的賦形劑。
[0019] 所述口服固體制劑30分鐘的溶出度不低于90%。
[0020] 所述口服固體制劑不局限于片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑。
[0021] 所述葉酸固體分散體的制備方法為熔融法或研磨法。
[0022] 優(yōu)選地，所述制備方法為熔融法，包括如下步驟：
[0023] 1)稱取處方量的葉酸和親水性載體，先將載體于65~80°C條件下完全融化，然后 加入葉酸，攪拌至完全熔融；
[0024] 2)將1)所得熔融完全的葉酸和親水性載體于冰浴、攪拌條件下迅速冷卻至完全 固化，然后在-15~_30°C條件下冷凍4~12小時(shí)；
[0025] 3)取冷凍后的2)所得物料，在35~45°C條件下干燥2~6小時(shí)后取出，粉碎并 篩分80~150目范圍內(nèi)的物料，即得葉酸固體分散體。
[0026] 采用上述技術(shù)方案獲得的本發(fā)明所述葉酸固體分散體，能夠理想的產(chǎn)生本發(fā)明所 要達(dá)到的目的和技術(shù)效果，具體來講，本發(fā)明所述一種葉酸固體分散體及其制備方法能夠 產(chǎn)生：1)含量均勻度高；2)溶出行為良好，體內(nèi)生物利用度高；3)穩(wěn)定性良好的有益技術(shù) 效果。進(jìn)一步，本發(fā)明所述一種葉酸固體分散體及其制備方法，還具有環(huán)境友好，易于工業(yè) 化放大實(shí)現(xiàn)的綜合優(yōu)勢。
[0027]需要說明的是，在此，為了使本發(fā)明所述技術(shù)領(lǐng)域人員能夠更加清楚無誤的理解 本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
和技術(shù)內(nèi)涵，本發(fā)明的發(fā)明人對所述涉及到的專業(yè)術(shù)語、符號，所應(yīng)用到 的試劑耗材和儀器設(shè)備做如下說明：
[0028] "目":指中國藥典2010版中所陳述的粒度計(jì)量單位；
[0029] "儀器設(shè)備":無特別說明均為市售常規(guī)儀器設(shè)備；
[0030] "輔料試劑":無特別說明均為市售常規(guī)試劑耗材；
[0031] "Tmax" :指給藥后藥物達(dá)到最大血藥濃度時(shí)的時(shí)間；
[0032] "Cmax":指給藥后機(jī)體內(nèi)檢測到的最大血藥濃度；
[0033] "單位制劑":指所述葉酸口服固體制劑的每一單位制劑，例如對于片劑是指1片， 膠囊劑指1粒，顆粒劑、散劑指1袋；
[0034] "AUCiJ' :指血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，在生物利用度研究過程中，在給藥劑量 相同的前提下，該數(shù)值高則說明生物利用度高，該數(shù)值低說明生物利用度低，需要進(jìn)一步說 明的是，本發(fā)明所述生物利用度的高低采用此數(shù)值的高低來表示。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0036] 實(shí)施例1
[0037] 葉酸固體分散體的制備：
[0038] 處方：
[0039]
[0040] 工藝：
[0041] 1)稱取處方量的葉酸和泊洛沙姆188,先將泊洛沙姆188于65°C條件下完全融化， 然后加入葉酸，攪拌至完全熔融；
[0042] 2)將1)所得熔融完全的葉酸和親水性載體于冰浴、攪拌條件下迅速冷卻至完全 固化，然后在-15°C條件下冷凍4小時(shí)；
[0043] 3)取冷凍后的2)所得物料，在35°C條件下干燥2小時(shí)后取出，粉碎并篩分80~ 150目范圍內(nèi)的物料，即得葉酸固體分散體。
[0044] 實(shí)施例2
[0045] 葉酸固體分散體的制備：
[0046] 處方：
[0047]
[0048] 工藝：
[0049] 1)稱取處方量的葉酸和聚乙二醇6000,先將聚乙二醇6000于80°C條件下完全融 化，然后加入葉酸，攪拌至完全熔融；
[0050] 2)將1)所得熔融完全的葉酸和親水性載體于冰浴、攪拌條件下迅速冷卻至完全 固化，然后在_25°C條件下冷凍6小時(shí)；
[0051] 3)取冷凍后的2)所得物料，在45°C條件下干燥6小時(shí)后取出，粉碎并篩分80~ 150目范圍內(nèi)的物料，即得葉酸固體分散體。
[0052] 實(shí)施例3
[0053] 葉酸固體分散體的制備：
[0054]處方：
[0055]
[0056] 工藝：
[0057] 1)稱取處方量的葉酸和親水性載體，先將載體于70°C條件下完全融化，然后加入 葉酸，攪拌至完全熔融；
[0058] 2)將1)所得熔融完全的葉酸和親水性載體于冰浴、攪拌條件下迅速冷卻至完全 固化，然后在_20°C條件下冷凍8小時(shí)；
[0059] 3)取冷凍后的2)所得物料，在40°C條件下干燥4小時(shí)后取出，粉碎并篩分80~ 150目范圍內(nèi)的物料，即得葉酸固體分散體。
[0060] 實(shí)施例4
[0061] 葉酸固體分散體的制備：
[0062]處方：
[0064] 工藝：[0065] 1)稱取處方量的葉酸和親水性載體，先將載體于75°C條件下完全融化，然后加入
[0063] 葉酸，攪拌至完全熔