包含利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的抗結(jié)核病的組合物及其制備方法
【專利說明】包含利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的抗結(jié)核病的組 合物及其制備方法
[0001]
[0002] 本發(fā)明涉及穩(wěn)定的呈單層片劑形式的抗結(jié)核病的藥物組合物，其包含四種活性劑 即利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或其藥用鹽。
[0003] 結(jié)核病為一種由桿菌屬結(jié)核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis)引起的傳 染性疾病。其通常影響肺部，但是也可影響其它部位。根據(jù)WH0,世界上約三分之一的人口 感染有該疾病。亞洲和非洲的發(fā)展中國家占感染數(shù)目中的大部分。2011年，世界范圍內(nèi)估 計(jì)有870萬結(jié)核病病例發(fā)生。
[0004] 耐藥性結(jié)核病的發(fā)生為主要的公眾健康問題，這是因?yàn)槠渫{了結(jié)核病控制的未 來成功。結(jié)核病患者中的耐藥性主要是由于患者對治療的差的順應(yīng)性。當(dāng)使用單一藥物組 合物時，患者需要每日一次空腹服用6-8個片劑。不能完全順應(yīng)治療導(dǎo)致結(jié)核病的多藥耐 藥菌株的發(fā)展。
[0005] 為了控制耐藥性結(jié)核病的發(fā)生，WHO推薦使用呈片劑形式的固定劑量組合（FDC)， 其在同一個制劑中包含固定比例的四種不同的活性劑即利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺 丁醇。
[0006] 然而，上述FDC的制備和使用存在以下缺陷：
[0007]-片劑的尺寸非常大且這使其對于患者而言難于吞咽；
[0008] -利福平的生物利用度不能令人滿意，這是因?yàn)槠渌苄圆睢⒃谥破^程中其晶形 發(fā)生變化且其與其它三種活性劑特別是異煙肼不相容。
[0009] 防止活性劑之間的不期望的相互作用的一種方式是如下使活性劑物理分離：將每 種不相容的活性劑引入到不同的層中或?qū)⒉幌嗳莸幕钚詣┓珠_制粒。
[0010] TAIWANBIOTECHCO.，LTD的US2012/0027853披露了用于制備呈雙層片劑形式的 包含利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的組合物的方法，其中異煙肼和利福平在不同的 層中。
[0011] LUPINLABORATORIESLIMITED的W0 02/087547披露了用于制備呈單層片劑形式 的包含利福平、乙胺丁醇、異煙肼和吡嗪酰胺的抗結(jié)核病的組合物的方法，其中將四種活性 劑各自分開制?；蚱渲袑⒗Ｆ胶瓦拎乎０贩珠_制粒且將異煙肼和乙胺丁醇一起制粒。
[0012] 這些申請中披露的組合物和方法不是令人滿意的，這是因?yàn)樗鼈冃枰獜?fù)雜的制備 方法，其中許多不同的步驟是耗費(fèi)時間和能量的。
[0013]PANACEABIOTECHLIMITED的W0 02/11728披露了呈泡騰單層片劑形式的包含利 福平、乙胺丁醇、異煙肼和吡嗪酰胺的抗結(jié)核病的組合物，其中異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁 醇呈粉末形式，而利福平呈腸溶包衣的顆粒形式。然而，腸溶包衣的存在需要額外的開支且 腸溶包衣的活性劑的生物利用度不同于活性劑在胃中釋放的生物利用度。
[0014]LAB0RAT0IRESPHARMA的W0 2012/013756披露了用于制備呈單層片劑形式的包 含利福平、乙胺丁醇、異煙肼和吡嗪酰胺的抗結(jié)核病的組合物的方法，其中將異煙肼、吡嗪 酰胺和乙胺丁醇一起制粒且利福平呈粉末形式。然而，該申請沒有披露重要的參數(shù)諸如賦 形劑的量及所得片劑的尺寸。
[0015] 因此，仍然需要呈單層片劑形式的包含利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或其 藥用鹽的抗結(jié)核病的滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的組合物：
[0016]-片劑的尺寸盡可能小以有助于其被患者服用；
[0017]-組合物隨時間是穩(wěn)定的；
[0018]-根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，每種活性劑的生物利用度是可接受的；
[0019]-制備方法是簡單和節(jié)約成本的；
[0020] -在40°C和75%相對濕度老化2個月后，由于包衣片劑中的利福平和異煙肼之間 的不期望的相互作用所產(chǎn)生的雜質(zhì)（3-甲?；?利福平-異煙肼加合物）的量小于1%。
[0021] 申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣的片劑可如下獲得：將異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇一起制 粒且在顆粒外加入呈粉末形式的利福平，降低顆粒的尺寸且降低在顆粒中及在顆粒外基質(zhì) 中使用的賦形劑的量。
[0022] 本發(fā)明
[0023] 本發(fā)明的第一個目的是用于治療結(jié)核病的單層片劑，所述片劑包含以下的混合 物：
[0024]-包含異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或其藥用鹽及至少一種制粒粘合劑的顆粒，
[0025]-呈粉末形式的利福平，
[0026]-顆粒外賦形劑，
[0027] 其中所有顆粒所具有的粒度小于0.599mm，優(yōu)選小于0.5mm，更優(yōu)選小于0.422mm。
[0028] 本發(fā)明的另一個目的是制備本發(fā)明片劑的方法，所述方法包括以下步驟：a)將異 煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇與制粒粘合劑的水溶液濕法制粒以得到顆粒。
[0029] 本發(fā)明的組合物呈適于口服給藥以治療結(jié)核病的單層片劑形式。
[0030] 根據(jù)具體實(shí)施方案，所述片劑所顯示的質(zhì)量小于llOOmg，優(yōu)選850至1075mg且更 優(yōu)選 1000 至 1055mg。
[0031] 所述單層片劑包含四種活性劑即利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇或其藥用 鹽。
[0032] 在具體實(shí)施方案中，引入到本發(fā)明組合物中的利福平所顯示的密度為0. 3至1，優(yōu) 選0.4至0.8且更優(yōu)選0.5。
[0033] 在具體實(shí)施方案中，將乙胺丁醇以其藥用鹽的形式引入到組合物中，諸如乙胺丁 醇鹽酸鹽或乙胺丁醇?xì)滗逅猁}，優(yōu)選乙胺丁醇鹽酸鹽。在以下所有內(nèi)容中，術(shù)語乙胺丁醇可 指乙胺丁醇或其藥用鹽。
[0034] 優(yōu)選地，所述片劑包含75mg異煙肼、400mg吡嗪酰胺、275mg乙胺丁醇鹽酸鹽和 150mg利福平。
[0035] 本發(fā)明的組合物包含分散在顆粒外基質(zhì)中的顆粒。所述顆粒包含三種活性劑即異 煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇及制粒粘合劑。
[0036] 本發(fā)明組合物的所有顆粒所顯示的粒度小于0.599mm，優(yōu)選小于0.5mm，更優(yōu)選小 于 0. 422mm。
[0037] 根據(jù)具體實(shí)施方案，所有顆粒所顯示的粒度大于0. 075mm，優(yōu)選大于0. 08mm，更優(yōu) 選大于0. 085mm。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明，小于特定值的粒度為所述顆?？赏ㄟ^的篩網(wǎng)尺寸且可根據(jù)本申請所 述的測試方法來測量。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明，大于特定值的粒度為所述顆粒被保留的篩網(wǎng)尺寸且可根據(jù)本申請所 述的測試方法來測量。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明，表述"所有顆粒"意指組合物中95% ±5%w/w的顆粒。
[0041] 將制粒粘合劑溶于水中，然后與呈粉末形式的三種活性劑混合以通過濕法制粒來 形成顆粒。粘合劑的使用能夠形成有抗性的顆粒，其在干燥時不會破碎，這是由于在粘合劑 和活性劑之間形成連接。制粒粘合劑選自聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮）、聚乙烯醇、玉米淀粉、 預(yù)膠凝淀粉。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，制粒粘合劑為聚維酮。本發(fā)明的組合物可包含0.1至 2%，優(yōu)選0. 5至1. 5%，更優(yōu)選0. 9至1%w/w的制粒粘合劑。
[0042] 除非另有說明，在前述段落及后續(xù)段落中，百分?jǐn)?shù)以相對于片劑的總重量的重量 表不。
[0043] 顆粒外基質(zhì)包含第四種活性劑即利福平及顆粒外賦形劑。顆粒外賦形劑包括至少 一種崩解劑。其它顆粒外賦形劑可選自稀釋劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑或其混合物。在具 體實(shí)施方案中，顆粒外賦形劑包括崩解劑、稀釋劑、潤滑劑和抗氧化劑。根據(jù)具體實(shí)施方案， 本發(fā)明的組合物包含10至17 %，優(yōu)選11至15 %，甚至更優(yōu)選12. 8至13. 3 %w/w的顆粒外 賦形劑。
[0044] 適當(dāng)?shù)南♂寗┑膶?shí)例為微晶纖維素、預(yù)膠凝淀粉、磷酸二鈣。優(yōu)選地，稀釋劑為微 晶纖維素。根據(jù)具體實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物包含6至12 %，優(yōu)選7至10 %，甚至更優(yōu)選 8. 1至8. 6 %w/w的稀釋劑。
[0045] 適當(dāng)?shù)谋澜鈩┑膶?shí)例為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、預(yù)膠凝淀粉、玉米淀粉、 低取代的羥丙基纖維素、海藻酸。優(yōu)選地，崩解劑為交聯(lián)羧