用于治療慢性支氣管肺病的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】用于治療慢性支氣管肺病的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療呼吸道疾病，具體地具有支氣管阻塞組分（broncho-obstructive component) 的慢性支氣管 肺病的 經(jīng)皮給藥系統(tǒng) （transdermal administration system)，其特征在于使用多索茶堿(Doxofylline)作為活性成分。
[0002] 本發(fā)明還涉及在上下文中其用于上述疾病的治療性處理（治療性治療）的經(jīng)皮給 藥的多索茶堿。
[0003] 多索茶堿，2_(7'_茶堿甲基)_1，3_二氧戊環(huán)（2-(7'_theophylline methyl)_l ,3-dioxolane)是黃嘌呤衍生物。黃嘌呤是因它們作為溫和興奮劑和支氣管擴(kuò)張劑的效果，具 體地用于治療哮喘癥狀的通常使用的生物堿的組。許多藥物，包括茶堿乙酸哌嗪、安布茶 堿、氨苯堿、巴米茶堿、茶堿膽堿、二羥丙茶堿、恩丙茶堿、依他茶堿、乙羥茶堿、guatilline、 羥丙茶堿、可可堿、茶堿(theophylline)和多索茶堿屬于黃嘌呤家族。
[0004] 黃嘌呤衍生物是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的溫和興奮劑并且還刺激呼吸中樞。由于它們的廣 譜效應(yīng)(spectrum of effect)，它們的治療指數(shù)略微受限；它們的血清治療水平一般為10-20mg/ml的數(shù)量級(jí)并且中毒癥狀包括震顫、惡心、神經(jīng)緊張和心動(dòng)過速/心律不齊。
[0005]在最近幾十年中也已經(jīng)開發(fā)和提出了用于黃嘌呤的各種調(diào)節(jié)釋放系統(tǒng)，包括具體 地在對(duì)患者部分的依從性方面和在治療反應(yīng)的療效方面潛在地提供有價(jià)值的方案的經(jīng)皮 釋放系統(tǒng)。
[0006] 雖然對(duì)經(jīng)皮給藥途徑有相當(dāng)多的興趣，但由于主要與表皮的外角質(zhì)層相關(guān)的穿透 皮膚的顯著障礙，自然地限制了將這種給藥途徑應(yīng)用至寬的藥物范圍。通?？梢酝ㄟ^例如 經(jīng)皮貼劑（transdermal patch)給予的藥物的日劑量略微受限（例如5-10mg)，限制了此方 法對(duì)大多數(shù)強(qiáng)效藥的給予。
[0007] 從90年代開始許多科學(xué)研究已經(jīng)檢驗(yàn)了黃嘌呤衍生物在人類皮膚中的經(jīng)皮吸收 特性，使用茶堿作為對(duì)照藥物，試圖獲得用于開發(fā)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的有用信息。
[0008] 由Ademola J. I ·等人在Journal of Investigative Dermatology(1992)，98(3)， 310-14中的出版物推斷，經(jīng)皮的茶堿制劑能夠在血漿中產(chǎn)生治療濃度需要高水平的吸收增 強(qiáng)。因此該研究目的在于確定增強(qiáng)經(jīng)皮滲透的試劑。由Thakur R . A .在 Drug·Dev · IncLPharm. 2007，May; 33(5): 513-21中的出版物檢查了咖啡因、茶堿和可可堿借 助包括油酸的各種化學(xué)增效劑通過人類皮膚的體外滲透。然而可可堿和茶堿的給藥流 (administered flow)依然不足。
[0009] 本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)了以下事實(shí)，以完全出乎意料的方式，多索茶堿具有較高的經(jīng)上 皮滲透特性，其在黃嘌呤的環(huán)境中使其成為用于特別是成年人的呼吸道疾病的治療性處理 的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)實(shí)施的理想的活性成分。
[0010] 具體地，作為本發(fā)明主題的含有多索茶堿作為活性成分的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，一起帶 來為此給藥形式典型的在患者部分的依從性和治療反應(yīng)的療效方面的優(yōu)勢，連同多索茶堿 在全身給藥時(shí)已知的治療益處。
[0011] 具體地，已知即使對(duì)具有相關(guān)并發(fā)癥(morbidities)并接受多重治療(綜合治療， multiple therapy)的患者，多索茶堿也具有較高的支氣管擴(kuò)張活性以及罕見的并生作用 (collateral effect)?；钚猿煞值陌踩詳?shù)據(jù)和對(duì)具有支氣管阻塞組分的慢性支氣管肺 病的慢性治療的療效使多索茶堿成為長期治療中極其有用的藥物。除此之外，長期治療需 要患者部分的高依從性，眾所周知其依從性通過減少給藥并通過時(shí)間調(diào)節(jié)的給藥系統(tǒng)而改 善。因此用于各種劑量的多索茶堿的經(jīng)皮給藥途徑對(duì)夜間哮喘、具有支氣管阻塞組分的慢 性肺病和所有形式的支氣管炎性疾病繼發(fā)的支氣管阻塞反應(yīng)，包括心血管病(所謂的慢性 肺心病)繼發(fā)的那些的長期治療，以及使用對(duì)心血管系統(tǒng)有活性的藥物的多重治療是特別 有用的。
[0012] 本發(fā)明的范圍包括所有用于多索茶堿給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)，使其可以在治療的個(gè)體中 達(dá)到0.1和300mg/ml之間的血清水平。
[0013] 本發(fā)明涉及的經(jīng)皮給藥形式可以以例如具有雙層(整體貼劑）、三層的經(jīng)皮貼劑的 形式，或以儲(chǔ)存器(儲(chǔ)器，r es ervo ir)的形式提供。
[0014] 三層經(jīng)皮貼劑的制劑包括：
[0015]-聚合物材料的支撐阻擋層（supporting barrier layer)(襯底），其是柔性的并 且總體上不閉塞的，其保護(hù)下面的層免受外來試劑的影響；該阻擋層可以使用聚合物材料 如聚氨酯或聚酰胺或無紡布(人造絲)構(gòu)造；
[0016]-含有多索茶堿的聚合物基質(zhì)的第二層；
[0017]-含有例如聚乙稀吡略燒酮或丙稀酸酯或聚異丁稀的壓敏粘合劑（pressure-sensitive adhesive) (PSA) 的第三層 ，其可以由 在存儲(chǔ)過程中保護(hù)其并在使用之前移除的 硅酮膜保護(hù)。
[0018]目前構(gòu)成實(shí)施的優(yōu)選形式的整體貼劑(monolithic patch)，包括上述類型的第一 襯底層(first backing layer)和賦予系統(tǒng)粘附力和受控釋放的第二層。聚合物基質(zhì)材料， 其中活性成分多索茶堿分散在實(shí)施的整體貼劑形式或三層貼劑中，通常包含聚合物材料如 丙烯酸酯、硅酮(硅樹脂，silicones)、嵌段共聚物，具體地包括聚苯乙烯衍生物;可以用于 整體貼劑的具有粘合性能的苯乙烯嵌段共聚物的實(shí)例包括，例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯 (SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)和苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯(SEBS)嵌段共聚物。
[0019] 在本身已知的儲(chǔ)存器制劑中，多索茶堿包含在與控制其釋放至皮膚的膜接觸的溶 液/凝膠中。
[0020] 在一個(gè)實(shí)施方式中，多索茶堿的高滲透性使得可以將其配制為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，所 述經(jīng)皮給藥系統(tǒng)不包括增強(qiáng)上皮滲透的化學(xué)試劑，即，通過液化角膜層(corneal layer)的 脂質(zhì)結(jié)構(gòu)來增加滲透性的那些試劑，諸如例如氮酮(azone)、DMS0、醇、脂肪酸、砲稀、類砲、 香精油和它們的混合物。然而，旨在使經(jīng)皮給藥系統(tǒng)包含一種或多種增效劑，如上述的那些 并且它們的混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0021] 已經(jīng)使用以下步驟進(jìn)行涉及測定多索茶堿相比于對(duì)照活性試劑的滲透性的測試。
[0022] 1.滲透性測試
[0023] 1.1多索茶堿與標(biāo)準(zhǔn)藥物的比較
[0024] 將MDCK細(xì)胞保持在含有10 %FBS、2nM的新鮮L-谷氨酰胺和2nM的青霉素-鏈霉素的 最低必需培養(yǎng)基(EMEM)中。用664000個(gè)細(xì)胞/cm2播種培養(yǎng)插件(culture insert) (0· 33cm2/ 插件）。在使用之前培養(yǎng)單層的MDCK三天。用Hanks平衡鹽溶液(HBSS+10nM Hepes pH 7.4) 轉(zhuǎn)運(yùn)培養(yǎng)基(運(yùn)輸介質(zhì)，transport medium)清洗該單層;在37°C下使用Mi 11 i cel I ERS-2 (微孔(Millipore))測量每個(gè)單層的電阻。從處理的單層孔的電阻值中減去背景電阻值。將 得到的值乘以膜的面積(〇. 33cm2)以計(jì)算每個(gè)單層的經(jīng)上皮電阻值(TEER( Ω cm2))。TEER值 表示單層的匯合(confluence)和緊密連接發(fā)展的程度。如果電阻〈200 Ω cm2,則繼續(xù)測試。 不使用具有>200 Ω cm2的TEER值的MDCK單層。轉(zhuǎn)運(yùn)測試中的供體溶液包括含有IOOnM的異氰 酸酯熒光素-葡聚糖的轉(zhuǎn)運(yùn)培養(yǎng)基中1〇〇μΜ的測試化合物。使用0.250ml的頂端供體溶液 (apical donor solution)和Iml的基底側(cè)受體溶液（basolateral acceptor solution) (轉(zhuǎn)運(yùn)培養(yǎng)基，pH 7.4