用于預(yù)防和/或治療i型慢性創(chuàng)傷性腦病的方法
【專利說明】用于預(yù)防和/或治療I型慢性創(chuàng)傷性腦病的方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療慢性創(chuàng)傷性腦病的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 在美國、澳大利亞和世界上其他地方腦震蕩已經(jīng)成為重要的公共健康問題。其在 許多接觸運(yùn)動(dòng)中常見，所述接觸運(yùn)動(dòng)包括澳大利亞足球規(guī)則諸如AFL和NRL、冰球、美式足球 及拳擊，以及其他。單在美國，每年發(fā)生超過300，000起運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦震蕩，且數(shù)量在世界范圍 內(nèi)正在增長（ElIenbogen等，2010 ,World Neurosurg · 74，560-575)。在軍事和工業(yè)現(xiàn)場中， 震蕩性損傷也是個(gè)問題。在前者的情況下，由暴露于爆炸造成的震蕩性損傷引發(fā)導(dǎo)致神經(jīng) 病理學(xué)和后遺癥的相似的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制，該神經(jīng)病理學(xué)和后遺癥與慢性創(chuàng)傷性腦病不可 區(qū)分(Goldstein等（2012)Sci. Transl.Med. 4(134): 1-16)。腦震蕩不引起明顯病理，諸如出 血，且不引起結(jié)構(gòu)性腦成像異常(McCrory等，2009，Phys · Sportsmed · 37，141-159)。也可能 無知覺喪失，但已報(bào)道了許多其他不適，諸如頭暈、惡心、降低的注意力和集中力、記憶問題 和頭痛。失去知覺的更大可能伴隨更嚴(yán)重的腦震蕩發(fā)生。這些類型的震蕩性頭部沖擊在美 式足球中非常頻繁，美式足球的運(yùn)動(dòng)員特別是鋒線隊(duì)員和后衛(wèi)球員每賽季可暴露于超過1， 〇〇〇次撞擊(Crisco等，2010，J. Athl. Train.45，549-559)。這些職業(yè)足球運(yùn)動(dòng)員中的多次腦 震蕩的影響正在被更好的認(rèn)知，但關(guān)于反復(fù)腦震蕩在業(yè)余的少年和青少年腦部的長期影響 所知甚少。此外，足球的業(yè)余規(guī)則比專業(yè)守則規(guī)定更少，且青少年腦部可更易遭受腦震蕩傷 害。職業(yè)足球運(yùn)動(dòng)員的更加發(fā)達(dá)的頸部肌肉組織，更加嚴(yán)格的受控制的裝備，和腦震蕩專業(yè) 人員的更好的病后調(diào)養(yǎng)意味著運(yùn)動(dòng)中腦震蕩的長期公共健康問題被顯著低估。
[0004] 經(jīng)歷過腦震蕩的軍事人員經(jīng)歷一系列有害和慢性的醫(yī)學(xué)狀況。在伊拉克部署的士 兵之中發(fā)生的腦震蕩與士兵歸家后3到4個(gè)月的PTSD和身體健康問題強(qiáng)烈相關(guān)。PTSD和抑郁 癥是輕度創(chuàng)傷性腦損傷和身體健康問題之間的關(guān)聯(lián)性的重要中介。PTSD與輕度創(chuàng)傷性腦損 傷強(qiáng)烈相關(guān)。據(jù)報(bào)道，總體上，43.9%的報(bào)道失去知覺的士兵符合PTSD的標(biāo)準(zhǔn)，相比之下， 27.3%的士兵有改變的精神狀態(tài)、16.2 %的士兵有其他損傷而9.1 %的沒有損傷士兵(Hoge 等，N Engl J Med.2008;358,453-63)。另外，已經(jīng)遭受部署相關(guān)的腦震蕩的返回軍事部隊(duì) 的3個(gè)中多于1個(gè)患有符合創(chuàng)傷后頭痛的標(biāo)準(zhǔn)的頭痛(Theeler等，2010 ,Headache : J Head and Face Pain 50,1262-1272)。已經(jīng)示出近15%的戰(zhàn)斗人員在任務(wù)中時(shí)遭受腦震蕩(Hoge 等，N Engl J Med.2008;358,453-63)。反復(fù)的腦震蕩對于戰(zhàn)斗人員是嚴(yán)重的問題，研究表 明大部分腦震蕩事件是與爆炸相關(guān)的。事件之間的中位數(shù)時(shí)間是40天，其中20%在第一次 的2周內(nèi)且87%在3個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷第二次事件（MacGregor等，2011，J Rehab Research and Develop, 48,1269-1278)。腦震蕩和PTSD的影響已經(jīng)導(dǎo)致了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，（The Congress of the United States-Congressional Budget Office，The Veterans Health Administration's Treatment of PTSD and Traumatic Brain Injury Among Recent Combat Veterans,February 2012)〇
[0005] 雖然孤立的腦震蕩已廣泛被認(rèn)為是無害的事件，但是近期的研究(McKee等，2009， J Neuropath Exp Neurol 68,709_735;Blennow等，2012，Neuron 76,886_99)已表明反復(fù) 腦震蕩與被稱為慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)的神經(jīng)退行性紊亂的發(fā)展相關(guān)。CTE被認(rèn)為是通常在 運(yùn)動(dòng)或軍事生涯結(jié)束后的數(shù)年或數(shù)十年之后發(fā)生在中年人中的紊亂(McKee等，2009, J Neuropath Exp Neurol 68,709-735;Stern等，2011,Physical Med.Rehab.3，S460_7)。約 三分之一的CTE病例是漸進(jìn)的，但臨床進(jìn)展不總是連續(xù)的或可預(yù)測的。臨床癥狀廣泛地變 化，其可能是由于在患有該狀況的運(yùn)動(dòng)員之中不同的、多個(gè)的損傷位點(diǎn)（Stern等，2011， Physical Med. Rehab. 3，S460-7)引起的。嚴(yán)重程度從輕度不適至伴隨癡呆、帕金森樣癥狀 和行為變化的嚴(yán)重缺陷變化。臨床癥狀包括神經(jīng)和認(rèn)知不適以及精神和行為障礙。早期神 經(jīng)癥狀可以包括語言問題和受損的平衡，而后期癥狀包括運(yùn)動(dòng)失調(diào)、痙攣狀態(tài)、受損的協(xié)調(diào) 及錐體束外癥狀，以及運(yùn)動(dòng)遲緩及震顫（Blennow等，2012 ,Neuron 76，886-99 ; Stern等， 2011，Physical MecL Rehab · 3，S460-7)。認(rèn)知問題，諸如注意力缺陷和記憶障礙，通常成為 疾病后期的主要因素，然而可以在整個(gè)CTE過程中的不同時(shí)間發(fā)生。精神和行為問題包括缺 乏觀察力和判斷力、抑郁癥、去抑制(disinhibit ion)及欣快癥、輕度躁狂、易怒、攻擊性和 自殺傾向。
[0006] 在患有CTE的運(yùn)動(dòng)員的尸檢研究中，已經(jīng)報(bào)道了神經(jīng)元纖維纏結(jié)的廣泛存在 (McKee 等，2009，J Neuropath Exp Neurol 68,709-735;Stern 等，2011 ,Physical Med.Rehab. 3，S460-7)。纏結(jié)發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)在神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)中并由高度磷酸化的tau蛋白 的線狀聚集體組成。Tau是正常軸突蛋白，其通過它們的微管結(jié)合域結(jié)合到微管，由此促進(jìn) 微軸突運(yùn)輸，導(dǎo)致受損的神經(jīng)元和突觸功能、增加的tau聚集傾向、以及隨后的不溶性纖維 和纏結(jié)的形成。不同于阿爾茨海默病，在患有CTE的運(yùn)動(dòng)員中的纏結(jié)傾向于積累在淺表新皮 質(zhì)層內(nèi)的血管周，特別是腦溝的底部。并且CTE中的tau病理不一致且不規(guī)則分布，可能與物 理創(chuàng)傷引發(fā)的機(jī)械力的許多不同方向相關(guān)(McKee等，2009，J Neuropath Exp Neurol 68， 709-735)。認(rèn)為是高度磷酸化的tau蛋白的積累導(dǎo)致CTE以及其相關(guān)的精神和行為障礙的發(fā) 展。
[0007] 鑒于患有CTE的運(yùn)動(dòng)員中的這些精神和行為障礙，對預(yù)防和/或治療慢性創(chuàng)傷性腦 病的治療性干預(yù)存在明確需求。
[0008] 本文對作為現(xiàn)有技術(shù)給出的專利文件或其他材料的參考不被認(rèn)為是對該文件或 材料是已知的或其包含的信息是截至權(quán)利要求書的任一項(xiàng)的優(yōu)先權(quán)日期的公知常識(shí)的部 分的承認(rèn)。
[0009] 發(fā)明概述
[0010]本發(fā)明產(chǎn)生自對P物質(zhì)與tau高度磷酸化及慢性創(chuàng)傷性腦病或具有重疊神經(jīng)病理 學(xué)的相關(guān)狀況和震蕩性損傷后的后遺癥的發(fā)展的聯(lián)系的研究。
[0011]本文教導(dǎo)了，P物質(zhì)的水平在腦震蕩后顯著增加。P物質(zhì)啟動(dòng)tau高度磷酸化。本文 確立了 P物質(zhì)受體拮抗劑有效降低tau高度磷酸化，從而減輕CTE和相關(guān)狀況的影響。
[0012]因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療受試者中慢性創(chuàng)傷性腦病或相關(guān) 狀況的方法，所述方法包括對受試者施用有效量的P物質(zhì)受體拮抗劑。
[0013] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明還提供了 P物質(zhì)受體拮抗劑在制備用于預(yù)防和/或治療受試 者中慢性創(chuàng)傷性腦病或相關(guān)狀況的藥物中的用途。
[0014] 在一個(gè)另外的方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，當(dāng)將所述藥物組合物用來 治療慢性創(chuàng)傷性腦病或相關(guān)狀況時(shí)，所述組合物包含P物質(zhì)受體拮抗劑。
[0015] 又在一個(gè)另外的方面，本發(fā)明還提供了一種抑制受試者中與tau高度磷酸化相關(guān) 的疾病、狀況或狀態(tài)的進(jìn)展的方法，所述方法包括對受試者施用有效量的P物質(zhì)受體拮抗 劑。
[0016] 又在一個(gè)另外的方面，本發(fā)明還提供了 P物質(zhì)受體拮抗劑在制備用于抑制受試者 中與tau高度磷酸化相關(guān)的疾病、狀況或狀態(tài)的進(jìn)展例如震蕩性損傷的藥物中的用途。
[0017] 在一個(gè)另外的方面，本發(fā)明提供了一種用于治療患有震蕩性損傷的受試者的方 法，所述方法包括對所述受試者施用有效量的P物質(zhì)受體拮抗劑的步驟。
[0018] 在一個(gè)另外的方面，本發(fā)明提供了用于治療需要其的受試者中CTE相關(guān)的精神和 行為問題的方法，所述方法包括對所述受試者施用有效量的P物質(zhì)受體拮抗劑的步驟。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施方案中，精神和行為問題選自由以下組成的組:抑郁癥、易怒、去抑制 及欣快癥、輕度狂躁、攻擊性和自殺傾向。
[0020] 在一個(gè)另外的方面，本發(fā)明提供了用于治療需要其的受試者中與CTE相關(guān)的認(rèn)知 問題的方法，所述方法包括對所述受試者施用有效量的P物質(zhì)受體拮抗劑的步驟。
[0021] 在一個(gè)實(shí)施方案中，與CTE相關(guān)的認(rèn)知問題選自由注意力缺陷和記憶障礙組成的 組。
[0022] 將在整個(gè)說明書