神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白用于預(yù)防、治療或延遲心臟室性心律失常的方法和組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及紐蘭格林蛋白在制備用于預(yù)防、治療或延緩人類室性必律失常的藥物 中的應(yīng)用，W及所述用于預(yù)防、治療或延緩人類室性必律失常的藥物的使用方法。特別地， 本發(fā)明提供了預(yù)防、治療或延緩人類室性必律失常的方法，該方法是在患有必律失?；蛘?具有必律失常風(fēng)險的特殊人群中使用包含紐蘭格林蛋白的藥物。具體而言，本發(fā)明涉及神 經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白在必血管疾病治療中的新適應(yīng)癥抗室性必律失常。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（neuregulin, NRG ;heregulin, HRG)，又叫神經(jīng)膠質(zhì)生長因子 (glial growth factor, GGF)，neu 分化因子（new differentiation_facto;r，NDFO,為分子 量在44KD左右的糖蛋白，它們在細(xì)胞間傳遞信號，是酪氨酸激酶受體化bB家族的配體。神 經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白家族含 4 個成員；NRG1，NRG2, NRG3, NRG4(化Ils et al.，Exp Cell Res. 284 : 14-30,2003)。NRGl在神經(jīng)系統(tǒng)、必臟和乳腺中起著重要作用，還有證據(jù)顯示NRGl信號傳遞 在其他一些器官系統(tǒng)的發(fā)育、功能W及人類疾?。òň穹至寻Y和乳腺癌）的發(fā)病機理 中起作用。NRGl有很多異構(gòu)體。對基因突變小鼠（基因敲除小鼠）的研究說明在N末端區(qū) 或表皮生長因子巧G巧類似區(qū)不同的異構(gòu)體，其在體功能也不一樣。本發(fā)明是W神經(jīng)調(diào)節(jié) 蛋白1目（NRGl目）為基礎(chǔ)的。
[0004] 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1目為一跨膜蛋白化Olmes et al.，Science 256,1205-1210， 1992)。膜外部分是N末端，包括免疫球蛋白類似區(qū)（Ig-Uke_domain)和EGF類似區(qū) 巧GF-Uke domain),膜內(nèi)部分是C末端。在細(xì)胞外基質(zhì)的金屬蛋白酶作用下，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋 白的膜外部分可被酶切下來而呈游離狀態(tài)，從而有利于和周圍細(xì)胞表面的化bB受體結(jié)合， 激活相應(yīng)的細(xì)胞信號傳遞。化bB受體家族也分為四類，ErbBl、ErbB2、ErbB3和化bB4,它們 都是跨膜蛋白，分子量在180-185KD附近。除化bB2外，它們在膜外的N末端都含配體結(jié)合 區(qū)；除化bB3外，它們在膜內(nèi)的C末端都含蛋白酪氨酸激酶活性。其中化bB 1是表皮生長因 子的受體，ErbB3和化bB4都是神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的受體。在神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的受體中，只有化bB2 和化 bB4 在必臟表達量較高（Yarden et al.，化 t Rev Mol Cell Biol，2;127-137,2001)。
[0005] 當(dāng)神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白與化bB3或化bB4的膜外部分結(jié)合時，將引起化bB3、ErbB4與 其他化bB受體（常常包括化bB2)形成異源二聚體，或化bB4自身形成同源二聚體，然后 導(dǎo)致受體的膜內(nèi)部分被磯酸化燈arden et al.，化t Rev Mol Cell Biol, 2 :127-137, 2001)。磯酸化的膜內(nèi)部分可進一步與細(xì)胞內(nèi)的多種信號傳遞蛋白結(jié)合，從而激活下游 E服或AKT信號通路，引起一系列細(xì)胞反應(yīng)；包括刺激或抑制細(xì)胞增殖、細(xì)胞調(diào)亡、細(xì)胞遷 移、細(xì)胞分化或細(xì)胞粘連。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白對必臟的發(fā)育尤其重要（W00037095, CN1276381， W003099300, W09426298, US6444642, W09918976, W00064400, Zhao et al. , J.BioL 化em. 273,10261-10269,1998)。在胚胎發(fā)育早期，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的表達主要局限于必內(nèi)膜， 隨后通過旁分泌途徑釋放到周圍必肌細(xì)胞并與細(xì)胞膜上的蛋白酪氨酸激酶受體化bB4膜 外部分結(jié)合，ErbB4進而與化bB2形成異源二聚體。ErbB4/ErbB2復(fù)合物的形成及激活對 早期海綿樣也臟形成小梁是必須的。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白、ErbB4和ErbB2蘭個蛋白基因中的任 何一個缺失都會使胚胎沒有小梁并在發(fā)育早期死于子宮。W00037095顯示一定濃度的神經(jīng) 調(diào)節(jié)蛋白可持續(xù)激活ERK信號通路，促進也肌細(xì)胞的生長及分化，引導(dǎo)也肌細(xì)胞和細(xì)胞粘 連處肌節(jié)和細(xì)胞骨架的重建，改善也肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，增強也肌細(xì)胞的收縮。W00037095及 W0003099300還指出神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可用于檢測、診斷和治療各種也血管疾病。
[0006] 下面列舉了與本發(fā)明有關(guān)的一些現(xiàn)有技術(shù)文獻：1. Cardiac muscle化nction and manipulation :W00037095 ;2.生長因子神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白及其類似物的新應(yīng)用：CN1276381 ; 3. Neuregulin based methods and composition for treating cardiovascular diseases :W003099300 ;4.Zhao YY， Sawyer DR, Baliga RR， Opel DJ， Han X， Marchionni MA and Kelly RA. Neuregulins Promote Survival and Growth of Cardiac Myocytes. J. Biol. Qiem.273,10261-10269(1998) ;5. Methods for treating muscle diseases and disorder :W09426298 ;6. Methods of increasing myotube formation or survival or muscle cell mitogenesis. differentiation of survival using a neuregulin ： US6444642. 7. Therapeutic methods comprising use of a neuregulin ：W09918976 ； 8.Methods for treating congestive heart failure :W00064400;9.Holmes WE, Sliwkowski MX, Akita RW，Henzel WJ，Lee J，Park JW，Yansura D，Abadi N，Raab H， Lewis GD, et al. Identification of heregulin，a specific activator pl85erbB2. Science 256,1205-1210(1992) ； 10.Falls DL.Neuregulins :functions，forms and signalingstrategies. Experimental Cell 民esearch，284,14-30 (2003). 11. Yarden Y， Sliwkowski X. Untangling the ErbB signaling Network. Nature Reviews=Molecular Cell Biology,2127-137(2001).
[0007] 必律失常是由于竇房結(jié)激動異常或激動產(chǎn)生于竇房結(jié)W外，激動的傳導(dǎo)緩慢、阻 滯或經(jīng)異常通道傳導(dǎo)，即必臟活動的起源和（或）傳導(dǎo)障礙導(dǎo)致必臟搏動的頻率和（或）節(jié) 律異常。按起源部位可分為竇性、房性、房室交接處性和室性四種。其中W室性必律失常最 常見。室性必律失常指起源于必室的必律奈亂，包括室性早搏（室早）、室性必動過速（室 速）、必室顫動（室顫）等。
[0008] 必律失?？梢娪诟鞣N器質(zhì)性必臟病，其中W冠狀動脈粥樣硬化性必臟?。ê喎Q冠 必?。丶〔?，必肌炎和風(fēng)濕性必臟?。ê喎Q風(fēng)必病）為多見，尤其在發(fā)生必力衰竭或急性 必肌梗塞時