一種塞來(lái)昔布納米混懸液膠囊的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制劑領(lǐng)域，具體設(shè)及一種塞來(lái)昔布納米混懸液膠囊的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 塞來(lái)昔布(CXB)是一種非醬體類抗炎藥，主要用于治療急、慢性骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎。CXB在水中溶解度較差，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)中的II類藥物。溶出度差 是限制其體內(nèi)吸收的關(guān)鍵因素，也是導(dǎo)致生物利用度低的主要原因。因此通過(guò)藥劑學(xué)手段 改善藥物的溶解度和體外溶出度對(duì)提高藥物在體內(nèi)的吸收有重要意義。
[0003] 納米混懸液是針對(duì)難溶性藥物開(kāi)發(fā)的一種新劑型，近年來(lái)成為研究的熱點(diǎn)。納米 混懸液是加入適宜表面活性劑或高分子聚合物的納米分散體系，不含其他載體材料，粒徑 一般在10~1000 nm，根據(jù)Ostwald-Freundlich方程，藥物粒徑降至微米尤其降至納米級(jí)別 時(shí)，會(huì)顯著提高其飽和溶解度;根據(jù)Noyes-Whi tney方程，藥物的溶出速率會(huì)隨著飽和溶解 度的增加而增加。因此納米混懸液能顯著提高藥物的飽和溶解度，增加藥物的溶出速率，從 而提高難溶性藥物的口服生物利用度。此外，納米混懸液處方簡(jiǎn)單、制備快速，藥物W納米 狀態(tài)高度分散，比表面積大，存在于納米混懸液中的藥物與消化道接觸面積增大，可延長(zhǎng)胃 腸道滯留時(shí)間，減少食物對(duì)生物利用度的影響，從而提高口服生物利用度。
[0004] 塞來(lái)昔布在水中溶解度差，為了提高其溶出速率通常采用氣流粉碎的方法降低其 粒徑，但是由于其堆密度差，在氣流粉碎的過(guò)程中易粘結(jié)成塊，反復(fù)多次氣流粉碎制備的膠 囊才能達(dá)到合適的生物利用度，給產(chǎn)業(yè)化帶來(lái)諸多不便。本發(fā)明采用納米混懸液技術(shù)顯著 增加塞來(lái)昔布的溶解度，經(jīng)凍干后其堆密度增加，靜電降低，加80目篩經(jīng)萬(wàn)能粉碎后與適量 微粉硅膠混勻后直接灌裝膠囊即可，能夠解決塞來(lái)昔布易吸附難粉碎的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明提供一種塞來(lái)昔布納米混懸液膠囊的制備方法。
[0006 ]本發(fā)明還提供由上述方法制備的塞來(lái)昔布納米混懸液膠囊。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用W下技術(shù)方案。
[0008] -種塞來(lái)昔布納米混懸液膠囊的制備方法，其特征在于:包括W下步驟： (1) 制備塞來(lái)昔布納米混懸液，其中，納米混懸液中塞來(lái)昔布與穩(wěn)晶劑的比例為1: ^ 20:1，該混懸液的粒徑為200~900 nm; (2) 塞來(lái)昔布納米混懸液冷凍干燥后，將得到的凍干制劑用萬(wàn)能粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎并過(guò) 80目篩，并與適量微粉硅膠混勻得到粒度均一、流動(dòng)性好的粉末，按照每粒含塞來(lái)昔布 IOOmg的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行灌裝，制得塞來(lái)昔布納米混懸液膠囊。
[0009] 所述（1)制備塞來(lái)昔布納米混懸液采用反溶劑沉淀法聯(lián)用高壓勻質(zhì)法，包括W下 步驟： (I)將塞來(lái)昔布溶于有機(jī)溶劑，形成溶液A;其中有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙酬或乙酸 乙醋中的一種或多種。
[0010] (n)將穩(wěn)晶劑溶于水溶液，形成溶液B。
[0011] (虹）邊攬拌邊將溶液A緩慢加入溶液B，500~2000 r/min攬拌2~10 min,得初混懸 液C。
[0012] (IV)初混懸液C經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)300~1200 bar循環(huán)處理8~12次，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī) 溶劑即得塞來(lái)昔布納米混懸液。
[0013] 所述的穩(wěn)晶劑為徑丙甲纖維素、徑丙基纖維素、聚乙締化咯燒酬K30、十二烷基硫 酸鋼（SDS)、泊洛沙姆F68、聚乙締己內(nèi)酷胺-聚乙酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物，卡波姆 71G、吐溫80中的一種或多種。
[0014] 所述的穩(wěn)晶劑優(yōu)選聚乙締己內(nèi)酷胺-聚乙酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物。
[0015] 所述的（2)冷凍干燥步驟加入凍干保護(hù)劑，所述的凍干保護(hù)劑為甘露醇、薦糖、乳 糖或海藻糖中的一種，添加量占混懸劑重量的1 %~10 %。
[0016] 所述的凍干保護(hù)劑優(yōu)選甘露醇。
[0017] 所述的冷凍干燥步驟為:將加入凍干保護(hù)劑的塞來(lái)昔布納米混懸液置于冷凍干燥 機(jī)中，于-50 °C條件下預(yù)凍12 h，置于冷凍干燥機(jī)內(nèi)干燥48 h，工作參數(shù)為真空度小于 20Pa，冷阱溫度小于-50°C。
[0018] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為:塞來(lái)昔布在水中溶解度差，市售西樂(lè)碟膠 囊采用將原料藥進(jìn)行粉碎的方法提高其溶解度和溶出速率，但是由于原料藥堆密度差，在 粉碎的過(guò)程中易粘結(jié)成塊且粘附機(jī)器內(nèi)壁現(xiàn)象嚴(yán)重。塞來(lái)昔布制成納米混懸液后其溶解度 和體外溶出度顯著提高，不用經(jīng)過(guò)粉碎過(guò)程即可提高原料藥的溶解度和溶出速率，能解決 塞來(lái)昔布易吸附難粉碎的問(wèn)題。且經(jīng)凍干后其堆密度增加，容易灌裝膠囊，本發(fā)明操作簡(jiǎn) 單、可控性強(qiáng)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1塞來(lái)昔布納米混懸液膠囊與市售西樂(lè)碟膠囊及塞來(lái)昔布原料藥的溶出曲線 對(duì)比（n=3)。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
[0021] 實(shí)施例1 精密稱取塞來(lái)昔布1000 mg，溶于無(wú)水甲醇IOOmL中作為有機(jī)相。精密稱取十二烷基硫酸 鋼250mg溶于2000mL蒸饋水中作為水相。在攬拌速度80化pm下用注射器將有機(jī)相緩慢加入 水相中，攬拌5min。然后用高壓均質(zhì)機(jī)在SOObar的壓力條件下循環(huán)8次，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去 有機(jī)溶劑后加入賦形劑甘露醇75mg進(jìn)行冷凍干燥即得塞來(lái)昔布納米混懸液凍干制劑。將得 到的塞來(lái)昔布納米混懸液凍干制劑用萬(wàn)能粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎并過(guò)80目篩，加入1%的微粉硅膠 混勻后得到粒度均一、流動(dòng)性好的粉末，并按照每粒含塞來(lái)昔布IOOmg的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行灌裝。塞 來(lái)昔布納米混懸液平均粒徑為721.9 ± 32.8皿，Zeta電位為-35.8 ±4.2mV。凍干后的塞來(lái)昔 布納米混懸液平均粒徑為732.2 ± 37.2nm，Zeta電位為-34.2 ± 3.9mV。結(jié)果表明凍干前后塞 來(lái)昔布納米混懸液的平均粒徑和Zeta電位沒(méi)有顯著變化。
[0022] 實(shí)施例2 精密稱取塞來(lái)昔布lOOOmg，溶于無(wú)水甲醇IOOmL中作為有機(jī)相。精密稱取IOOmg聚乙締 化咯燒酬K30溶于2000mL蒸饋水中作為水相。在攬拌速度1200rpm下用注射器將有機(jī)相緩慢 加入水相中，攬拌2min。然后用高壓均質(zhì)機(jī)在1000 bar的壓力條件下循環(huán)11次，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 儀除去有機(jī)溶劑后加入賦形劑薦糖IOOmg進(jìn)行冷凍干燥即得塞來(lái)昔布納米混懸液凍干制 劑。將得到的塞來(lái)昔布納米混懸液凍干制劑用萬(wàn)能粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎并過(guò)80目篩，加入0.5% 的微粉硅膠混勻后得到粒度均一、流動(dòng)性好的粉末，并按照每粒含塞來(lái)昔布IOOmg的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn) 行灌裝。塞來(lái)昔布納米混懸液平均粒徑為817.2±40.3加1，26*日電位為-31.8±4.9111￥。凍干 后的塞來(lái)昔布納米混懸液平均粒徑為802.2 ± 37.9皿，Zeta電位為-29.6 ± 3.2mV。結(jié)果表明 凍干前后塞來(lái)昔布納米混懸液的平均粒徑和Zeta電位沒(méi)有顯著變化。
[0023] 實(shí)施例3 精密稱取塞來(lái)昔布950mg，溶于無(wú)水乙醇IOOmL中作為有機(jī)相。精密稱取50mg泊洛沙姆 F68溶于2000mL蒸饋水中作為水相。在攬拌速度ISOOrpm下用注射器將有機(jī)相緩慢加入水相 中，攬拌3min。然后用高壓均質(zhì)機(jī)在1000 bar的壓力條件下循環(huán)10次，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去有 機(jī)溶劑后加入賦形劑甘露醇30mg進(jìn)行冷凍干燥即得塞來(lái)昔布納米混懸液凍干制劑。將得到 的塞來(lái)昔布納米混懸液凍干制劑用萬(wàn)能粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎并過(guò)80目篩，加入1%的微粉硅膠混 勻后得到粒度均一、流動(dòng)性好的粉末，并按照每粒含塞來(lái)昔布IOOmg的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行灌裝。塞來(lái) 昔布納米混懸液平均粒徑為600.9 ± 36.8nm，Zeta電位為-26.8 ± 3.5mV。凍干后的塞來(lái)昔布 納米混懸液平均粒徑為596.1 ± 37.2皿，Zeta電位為-25.8 ± 2.7mV。結(jié)果表明凍干前后塞來(lái) 昔布納米混懸液的平均粒徑和Zeta電位沒(méi)有顯著變化。
[0024] 實(shí)施例4 精密稱取塞來(lái)昔布950mg，溶于無(wú)水乙醇IOOmL中作為有機(jī)相。精密稱取聚乙締己內(nèi)酷 胺-聚乙酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物50mg溶于2000mL蒸饋水中作為水相。在攬拌速度 100化pm下用注射器將有機(jī)相緩慢加入水相中，攬拌3min。然后用高壓均質(zhì)機(jī)在6(K)bar的壓 力條件下循環(huán)10次，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去有機(jī)溶劑后加入賦形劑甘露醇IOOmg進(jìn)行冷凍干燥 即得塞來(lái)昔布納米混懸液凍干制劑。將得到的塞來(lái)昔布納米混懸液凍干制劑用萬(wàn)能粉碎機(jī) 進(jìn)行粉碎并過(guò)80目篩，加入1%的微粉硅膠混勻后得到粒度均一、流動(dòng)性好的粉末，并按照每 粒含塞來(lái)昔布IOOmg的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行灌裝。塞來(lái)昔布納米混懸液平均粒徑為410.9 ±28. Inm， Zeta電位為-26.8 ± 3.5mV。凍干后的塞來(lái)昔布納米混懸液平均粒徑為401.8 ± 21.8皿，Zeta 電位為-23.8±3.1mV。結(jié)果表明凍干前后塞來(lái)昔布納米混懸液的平均粒徑和Ze化電位沒(méi)有 顯著變化。
[002引 實(shí)施例5 精密稱取塞來(lái)昔布900mg，溶于無(wú)水乙醇IOOmL中作為有機(jī)相。精密稱取聚乙締己內(nèi)酷 胺-聚乙酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物IOOmg溶于2000mL蒸饋水中作為水相。在攬拌速度 100化pm下用注射器將有機(jī)相緩慢加入水相中，攬拌3min。然后用高壓均質(zhì)機(jī)在6(K)bar的壓 力條件下循環(huán)10次，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去有機(jī)溶劑后加入賦形劑甘露醇IOOmg進(jìn)行冷凍干燥 即得塞來(lái)昔布納米混懸液凍干制劑。將得到的塞來(lái)昔布納米混懸液凍干制劑用萬(wàn)能粉碎機(jī) 進(jìn)行粉碎并過(guò)80目篩，加入1%的微粉硅膠混勻后得到粒度均一、流動(dòng)性好的粉末，并按照每 粒含塞來(lái)昔布IOOmg的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行灌裝。塞來(lái)昔布納米混懸液平均粒徑為370 ±42.3nm，Zeta 電位為-17.8 ± 3.8mV。凍干后的塞來(lái)昔布納米混懸液平均粒徑為352