[0061] 用于產(chǎn)生組織支架的材料可以適合于促進(jìn)粘附的或者非粘附的細(xì)胞系或它們的 任意組合的生長(zhǎng)。
[0062] 在一種情況下，用于產(chǎn)生支架的材料包括片材。所述片材可以是大體上平面的。該 材料可以是至少部分層狀的結(jié)構(gòu)。在一種情況下，該材料包含內(nèi)層和外層，一層比另一層具 有更高的吸收率。內(nèi)層和外層可彼此相鄰定位。
[0063]在一個(gè)方面，外層與患病血管中層的內(nèi)表面相互作用或粘附于到患病血管中層的 內(nèi)表面。內(nèi)層可以促進(jìn)血管內(nèi)膜層的再生，且外層可以促進(jìn)血管的中層內(nèi)生到支架中和控 制中層細(xì)胞增殖。在一個(gè)實(shí)施方式中，合成層附著到去除核的中層。
[0064]在另一個(gè)方面，用于血管組織再生的所需細(xì)胞的募集可以通過(guò)附著至支架的信號(hào) 傳導(dǎo)成分來(lái)實(shí)現(xiàn)。這樣的設(shè)計(jì)包含功能化的支架，其增進(jìn)了支架粘合至細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞 (內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮前體細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)粘附分子。例如，通過(guò)使用生物活性聚合物可以實(shí) 現(xiàn)功能化。生物活性聚合物的實(shí)例包括基于RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）和REDV(精氨 酸-谷氨酸-天冬氨酸-纈氨酸)的粘附結(jié)構(gòu)域。信號(hào)傳導(dǎo)成分可以通過(guò)在支架中包括適當(dāng)大 小的孔來(lái)補(bǔ)充。在一個(gè)方面，孔是納米尺寸的。
[0065] 在一個(gè)實(shí)施方式中，材料是至少部分多孔的以促進(jìn)組織內(nèi)生。內(nèi)層和外層可具有 不同的孔隙密度。內(nèi)層和外層可具有不同的孔尺寸。在一種情況下，至少一些孔形成具有不 同密度的至少部分梯度。
[0066] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，材料是至少部分多孔的以促進(jìn)組織內(nèi)生。所述層可在選定 區(qū)域中具有更高的孔密度。中心區(qū)域可以具有比外部區(qū)域更高的孔密度。在一種情況下，至 少一些孔形成從一個(gè)區(qū)域到下一個(gè)區(qū)域的至少部分梯度。
[0067] 該材料可以包含填充至少一些孔的抗粘合填充劑。該材料可以沿材料表面的至少 部分包含抗粘合涂層?？蛇x擇地，用來(lái)促進(jìn)組織附著和粘合的材料可以與該支架一起使用。
[0068] 如上所述，孔可以具有不同的尺寸，所述層可以具有不同的厚度，并且所述層可以 具有不同的組成，其全都改變愈合和生物降解特性。在這種情況下，可以通過(guò)以下步驟進(jìn)行 制造該支架的方法:擠出第一生物相容聚合物以形成第一層或表面;在第一層或表面中形 成孔;擠出第二生物相容聚合物以形成第二層或表面;在第二層或表面中形成孔;和將第一 層或表面附著到第二層或表面上以產(chǎn)生組織支架。這些層在形狀上各自是圓筒狀的用于再 生或修復(fù)血管組織。組織支架可以被設(shè)計(jì)有受控的血管組織內(nèi)生和重建以永久地改變組織 的機(jī)械性能。
[0069] 在獲得而非制造層的情況中，制造組織支架的方法可以僅僅需要提供給定的層， 其然后在需要時(shí)附著(例如，通過(guò)機(jī)械或化學(xué)力可逆或不可逆地結(jié)合)到另一個(gè)層和/或被 加工以包含一個(gè)或多個(gè)給定尺寸和排列的孔。然后可以對(duì)該單一提供的層(或粘合的多個(gè) 層)進(jìn)行在(多個(gè))層內(nèi)形成孔的處理(例如，激光燒蝕、沖模等）。因此，可以通過(guò)提供給定的 生物相容層來(lái)實(shí)施任何的方法，而不是通過(guò)由擠出或擠出樣過(guò)程來(lái)生產(chǎn)它。在支架層中使 用的層也可以用鑄造、注塑、靜電紡絲或浸涂技術(shù)產(chǎn)生。
[0070] 優(yōu)選地，血管組織支架可以包括生物相容的層。生物相容的層是可以，例如，存在 于生物組織旁邊而不以任何可察覺(jué)的程度損害組織的一個(gè)層。如上所述，在支架中使用的 (多個(gè))層可包括孔(例如，從該層的一個(gè)表面到另一個(gè)的開(kāi)放通道），其允許組織內(nèi)生和/或 細(xì)胞浸潤(rùn)。
[0071] 該支架可以提供受控孔隙率、高強(qiáng)度和特定材料含量的組合，并且它們可具有一 個(gè)或更多的以下的優(yōu)點(diǎn)。它們可以包括刺激組織整合和降低炎性的孔隙或多孔結(jié)構(gòu)；它們 可以降低與相鄰組織排斥的風(fēng)險(xiǎn)(對(duì)于具有平滑的表面和防創(chuàng)傷的（例如，平滑的、變細(xì)的 或圓形的）支架特別是如此）；它們可以模擬被修復(fù)或更換的血管組織的物理性質(zhì)，從而有 望促進(jìn)更完全的愈合并最小化病人的不適;它們的表面積可以相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的裝置被減 少(具有減小的量的材料可以降低免疫或炎性反應(yīng)的可能性）。此外，具有減小輪廓的支架 可以被生產(chǎn)和以微創(chuàng)方式植入；因?yàn)樗鼈兪侨彳浀?，它們可以通過(guò)較小的手術(shù)切口被放置 或植入。方法還可以產(chǎn)生具有改進(jìn)的光學(xué)性質(zhì)的支架(例如，外科醫(yī)生可以通過(guò)該支架看到 更多的底層組織）。實(shí)際上，可用于制備支架的微機(jī)械加工技術(shù)是有效的和可再現(xiàn)的。本文 所述的支架應(yīng)當(dāng)?shù)洼喞獦?gòu)造提供增強(qiáng)的生物相容性，同時(shí)保持達(dá)到預(yù)定的目的必要的強(qiáng) 度。
[0072] 在一個(gè)實(shí)施方式中，該層是由生物可降解的生物相容性材料（即，它在可辨別的時(shí) 間段內(nèi)（例如，幾個(gè)月或幾年內(nèi)）在人類患者體內(nèi)降解)制成或包括該材料。生物相容的材料 可以至少部分地可由身體吸收。生物相容的材料可以包含可吸收的聚合物或共聚物，例如 彈性蛋白樣聚合物(ELP)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚己內(nèi)酯、聚羥基烷酸酯或聚富馬 酸和上述聚合物的衍生物。
[0073] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述生物相容的材料是不可吸收，并且可以是，或可包括， 聚丙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯、聚芳醚酮、尼龍、氟化乙烯丙烯、聚丁烯酯 (polybutester)或聚硅氧烷。該血管組織支架還可以包括生物材料，如膠原蛋白、纖維蛋白 或彈性蛋白。生物材料，例如這些可以被結(jié)合至被組裝成所述支架(例如，作為層的成分或 在其上的涂層)的一個(gè)或多個(gè)層中，或者可以被包含在支架內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)孔、通路或通道 內(nèi)。
[0074] 層中可用的生物相容材料可包括不可吸收的聚合物，如聚丙烯、聚乙烯、聚對(duì)苯二 甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯、聚芳醚酮、尼龍、氟化乙烯丙烯、聚丁烯酯和聚硅氧烷，或它們 的共聚物(例如，聚丙烯和聚乙烯的共聚物）；可吸收的聚合物，例如聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸 (PLA)、聚己內(nèi)酯和聚羥基鏈烷酸酯，或它們的共聚物(例如，PGA和PLA的共聚物）；或基于組 織的材料(例如，從將接受所述支架的患者獲得的或獲自另一個(gè)人的膠原蛋白或其他生物 材料或組織）。該聚合物可以是D型異構(gòu)體、L-異構(gòu)體或兩者的混合物。適用于制造層壓結(jié)構(gòu) 的生物相容層的實(shí)例是發(fā)泡的聚四氟乙烯。
[0075] 在血管組織支架由多個(gè)層制成的情況下，各個(gè)層可以是相同的或不同的材料。例 如，在可吸收的材料的情況下，這些層的材料可以被選擇為具有不同的吸收率。
[0076] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述生物相容的材料具有多種細(xì)胞。所述生物相容的材料可 具有多種細(xì)胞，和多種細(xì)胞中的一種或多種細(xì)胞具有沿著細(xì)胞的最長(zhǎng)軸測(cè)定為約10至約 10,000微米的直徑。所述生物相容的材料可具有多種細(xì)胞，和多種細(xì)胞中的一種或多種細(xì) 胞基本上是正方形、長(zhǎng)方形、圓形、橢圓形、正弦形或菱形的。
[0077] 在一個(gè)實(shí)施方式中，支架內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)層的厚度約為0.25英寸或小于約0.25英 寸。例如，所述支架可以由一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同厚度的層形成。例如，該層可以是約 或者小于約0.20英寸；約為或者小于約0.18英寸;約為或者小于約0.16英寸;約為或者小于 約0.14英寸;約為或者小于約0.12英寸;約為或者小于約0.10英寸；約為或者小于約0.05英 寸;約為或者小于約0.025英寸；約為或者小于約0.020英寸；約為或者小于約0.015英寸;約 為或者小于約0.014英寸；約為或者小于約0.013英寸；約為或者小于約0.012英寸；約為或 者小于約0.011英寸；約為或者小于約0.010英寸；約為或者小于約0.009英寸；約為或者小 于約0.008英寸；約為或者小于約0.007英寸；約為或者小于約0.006英寸；約為或者小于約 0.005英寸;約為或者小于約0.004英寸;約為或者小于約0.003英寸；約為或者小于約0.002 英寸;或者約0.001英寸。在一些情況下，例如，在其中層是非多孔的情況中，它可以更厚(例 如，約0.5-1.0英寸厚）。如所指出的，給定的支架可以包括一個(gè)以上的層和支架的總厚度可 變化極大，這取決于其預(yù)期的應(yīng)用。
[0078] 組織支架可包含粘附區(qū)域，其可以適于接受縫線、縫釘?shù)?。此外，?duì)于該組織支架 的單個(gè)層可以具有對(duì)準(zhǔn)區(qū)域以確保在該層中的孔正確匹配。
[0079] 上述的血管組織支架的醫(yī)學(xué)應(yīng)用可以包括但不限于修復(fù)和再生患病的或受損的 血管。參看圖1，患病的血管可以指在動(dòng)脈粥樣硬化的任何階段的血管。血管的修復(fù)可以通 過(guò)利用幾種技術(shù)，例如，球囊血管成形術(shù)、外科或封閉或血管內(nèi)的內(nèi)旋切術(shù)或者徹底粥樣硬 化斑塊減積來(lái)去除血管的核而開(kāi)始。在圖2中提供了一些這些技術(shù)的結(jié)果的描述。在動(dòng)脈粥 樣硬化血管的成形術(shù)(通過(guò)球囊的斑塊破壞)或去除核(斑塊的斑塊環(huán)狀消融)后，如所描述 的血管組織支架被放置在血管內(nèi)以填充解剖面，即使破壞的斑塊的表面，和促進(jìn)血管組織 的再生和愈合。
[0080] 在一些情況下，血管的組織工程化可以用來(lái)補(bǔ)充或替換血管移植物。在一種方法 中，本發(fā)明將組織工程化和設(shè)計(jì)的生物材料與微創(chuàng)方法結(jié)合用于血管修復(fù)或治療。該方法 還提供了原位方案來(lái)再生病人的動(dòng)脈。在一個(gè)方面中，再生血管的功能被保留。
[0081] 在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法采用了先進(jìn)的非晶狀態(tài)的生物材料以通過(guò)血管內(nèi)技術(shù) 原位成形。這可以進(jìn)一步降低復(fù)雜性和與當(dāng)前的組織工程化方法相關(guān)的成本，從而解決成 形和向血管床中遞送預(yù)成型的產(chǎn)品或裝置的技術(shù)困難。這種方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，使用體 內(nèi)組織工程化技術(shù)而不需要體外細(xì)胞和組織操作。在一個(gè)方面中，血管組織工程化裝置具 有破裂強(qiáng)度和疲勞強(qiáng)度以保持動(dòng)脈管腔開(kāi)放，因?yàn)樗怯蓜?dòng)脈壁的其余部分支撐的。在另 一個(gè)方面，新的內(nèi)皮由宿主自身的細(xì)胞形成，并且不是血栓形成性或免疫原性的。
[0082] 在一個(gè)實(shí)施方式中，該裝置提供了在破壞、消融或移除它們的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 后再生患病動(dòng)脈的功能性的、彈性內(nèi)膜層的方法。將由外科或血管內(nèi)技術(shù)完成部分或全部 斑塊去除和由可再吸收的支架再填充間隙，其一旦被植入，將由循環(huán)細(xì)胞接種并由天然動(dòng) 脈壁細(xì)胞填充，從而最終允許原位形成新的動(dòng)脈內(nèi)膜層。
[0083]在一些實(shí)施方式中，通過(guò)由生物相容的、可再吸收的（天然或合成的）聚合物(BRP) (適合于人類醫(yī)學(xué)應(yīng)用），單獨(dú)或與其它增加粘合性和支撐的可生物降解的天然的或合成的 聚合物復(fù)合制成的支架的薄膜形成合成層。BRP可用添加信號(hào)傳導(dǎo)肽、蛋白質(zhì)或藥物功能化 以實(shí)現(xiàn)"智能"特征，為此，他們可以調(diào)節(jié)細(xì)胞歸巢、炎癥反應(yīng)和長(zhǎng)期生物相容性。BRP在部署 前(在實(shí)驗(yàn)室中預(yù)成型)或在部署中（"體內(nèi)"應(yīng)用)構(gòu)成多孔結(jié)構(gòu)。用于合成層的合適材料的 實(shí)例是彈性蛋白樣重組聚合物(ELRP)。
[0084] 在一些實(shí)施方式中，水凝膠支架在遞送之前是液體形式的。在本發(fā)明的某些方面 中，所述水凝膠支架在一定溫度下經(jīng)歷相變(例如，固化或形成凝膠層）（例如，為"溫度敏感 的"或"熱敏的"）。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，該溫度是體溫。在一些實(shí)施方式中，該合成層 在一定的化學(xué)品或化合物的存在下經(jīng)歷相變。在一些實(shí)施方式中，合成層在施用于組織或 血管之后的一定時(shí)間之后經(jīng)歷相變。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，水凝膠支架在被應(yīng)用到血管或 組織之后經(jīng)歷相變。一旦遞送到血管中，液體可經(jīng)歷相移或凝固以在血管中形成作為水凝 膠或固體的更穩(wěn)定的支架。一旦被注入血管中，這種液體可以自動(dòng)地固化，或該液體可能需 要與另外的化學(xué)品相互作用以在注射后固化。
[0085] 合成層可以以數(shù)種形式被存儲(chǔ)，包括液體形式。合成層也可通過(guò)冷凍干燥、脫水或 固化用于存儲(chǔ)和/或保存。
[0086] 以下實(shí)施例是用于說(shuō)明的目的并且不旨在限制本發(fā)明的范圍。
[0087] 實(shí)施例1
[0088] 用合成的內(nèi)膜層替換患病的動(dòng)脈內(nèi)層
[0089]