用于治療眼、耳或鼻感染的包含非那沙星的組合物和方法
【專利說明】
[00011本申請是母案為中國發(fā)明專利申請201080029815.2的分案申請。
[0002] 有關(guān)申請的交叉引用
[0003] 該申請按照35 U.S.C.§119 U.S.要求2009年7月2日提交的臨時專利申請?zhí)?1/ 222，625的優(yōu)先權(quán)，通過援引將其全部內(nèi)容并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明一般地涉及用于治療眼、耳或鼻障礙的方法。本發(fā)明特別涉及用包含非那 沙星或非那沙星衍生物的組合物治療眼、耳、或鼻感染。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 對常規(guī)的抗微生物劑治療的微生物抗性是醫(yī)學(xué)從業(yè)者持續(xù)存在的憂慮?？剐詥栴} 沒被克服，都需要穩(wěn)定供給用于治療微生物感染的新療法以便抵消使得常規(guī)治療效果降低 或者在某些情況下使其無效的微生物突變效果。尤其是，對喹諾酮抗生素的抗性越來越受 關(guān)注。
[0007] 喹諾酮抗生素已知具有希望的抗微生物特性。例如，用于治療眼、耳和鼻病癥的喹 諾酮化合物公開于U. S.專利號6，716，830，通過援引將其全部內(nèi)容并入本文。
[0008] 非那沙星已被描述用于治療胃螺桿菌（H. pylori )感染。Buissonniere等人，〃 Antimicrobial activity of a new fluoroquinolone,finafloxacin,against H.Pylori in comparison to Ievofloxacin^HelicobacterjVol .13(5): 465, Oct. 2008 ； Matzke^A 的美國專利號6，133,260。其中并未描述非那沙星的眼、耳和鼻施用。
[0009] 作為其許多應(yīng)用之一，使用具有抗微生物特性的組合物對治療眼感染比如結(jié)膜炎 很重要。結(jié)膜炎能夠由各種微生物引起，絕大多數(shù)情況是由于細(xì)菌和/或病毒。不幸地，結(jié)膜 炎癥狀并不特異于傳染性物的病原學(xué)，而是需要大量測試以確定致病因素或微生物。由于 受感染影響的敏感組織，需要仔細(xì)選擇用于治療結(jié)膜炎的適當(dāng)試劑。鑒于上述的治療困難， 需要用于治療結(jié)膜炎的組合物，其具有廣譜抗微生物特性、良性毒理學(xué)特征和/或防止觸染 性試劑傳播的特征。
[0010] 耳感染比如具有鼓膜造孔術(shù)管(AOMT)的急性外耳炎(AOE)和急性中耳炎優(yōu)選用局 部的抗微生物組合物治療，原因是使用口部抗微生物藥帶來全身性副作用風(fēng)險，且有時候 會無法根除所述感染并可能發(fā)展抗藥性菌株。近年來觀察到葡萄球菌和假單胞菌(耳感染 的最常見原因）的喹諾酮抗性菌株的穩(wěn)定增加。在某些領(lǐng)域，分離自耳感染的假單胞菌菌株 中一多半是喹諾酮抗性的。參見Ballenger's Otorhinolaryngology:Head and Neck Surgery ,Snow, J.等人，第194頁，（2009)。此外，外耳一般是酸性環(huán)境由于存在耳垢。相應(yīng) 地，需要在低PH有效的治療耳感染的額外局部組合物。 發(fā)明概要
[0011] 本發(fā)明涉及治療眼、耳和鼻障礙的組合物，其包含非那沙星或其藥學(xué)上可接受的 鹽，衍生物，對映體，或水合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述組合物用于治療眼、耳、和鼻感 染，特別是由各種細(xì)菌種類引起的感染。優(yōu)選的非那沙星組合物具有酸性pH，其提供增加的 抗微生物效力。額外地，本發(fā)明涉及用于治療感染的眼、耳或鼻組織的方法，包括用包含非 那沙星的組合物治療感染的組織。
[0012] 本發(fā)明的組合物和方法用于治療急性耳感染，特別外耳道的那些比如具有鼓膜造 孔術(shù)管(AOMT)的急性外耳炎(AOE)和急性中耳炎。由于存在耳垢，外耳環(huán)境一般具有酸性 pH。發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在酸性pH測試的情況下，包含非那沙星的組合物一般比其它喹 諾酮組合物對耳感染中一般存在的微生物更為有效。在用于局部治療外耳感染的情況下， 本發(fā)明的非那沙星組合物還具有關(guān)于內(nèi)耳毒性的低潛力。相應(yīng)地，本發(fā)明的組合物和方法 很適合局部治療耳感染。
[0013] 某些非那沙星組合物提供增加的抗微生物活性并且可以用來治療喹諾酮抗性微 生物導(dǎo)致的感染。所述增加的活性據(jù)信源于非那沙星相對其它抗生素增加的效能和更佳的 穿透特征的組合。眼用非那沙星組合物特別適合用于局部治療眼感染。所述組合物能夠在 中性pH配制，并且保留其對普通眼病原體比如金黃色葡萄球菌的效力。
[0014] 前述的概要寬泛地描述本發(fā)明的某些實(shí)施方式的特征和技術(shù)優(yōu)勢。額外的特征和 技術(shù)優(yōu)勢將描述于下文的發(fā)明詳述部分。據(jù)信是本發(fā)明特征的新特征將從發(fā)明詳述并聯(lián)系 任意附圖考慮得到更佳理解。然而，本文提供的附圖期望有助于說明本發(fā)明或幫助理解本 發(fā)明，而不是期望限制本發(fā)明的范圍。
【附圖說明】
[0015] 與其中類似的編號表示類似的特征的附圖結(jié)合，參考下述描述可以更完成地理解 本發(fā)明及其優(yōu)勢，其中：
[0016] 圖Ia-Id是柱狀圖，表示耳感染的豚鼠模型的結(jié)果；
[0017]圖2是顯示幾種喹諾酮抗微生物藥比較性角膜灌注數(shù)據(jù)的圖；
[0018] 圖3表示局部給藥之后非那沙星和環(huán)丙沙星在角膜組織中的眼藥代動力學(xué)研究結(jié) 果；
[0019] 圖4表示局部給藥之后非那沙星和環(huán)丙沙星在房水中的眼藥代動力學(xué)研究結(jié)果； 而
[0020] 圖5是柱狀圖，表示非那沙星和環(huán)丙沙星組合物在用金黃色葡萄球菌的兔角膜炎 模型研究中的結(jié)果。
[0021] 發(fā)明詳述
[0022] 本發(fā)明組合物包含非那沙星或其藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物，對映體，或水合物。 非那沙星(8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-[(4aS，7aS)_六氫吡咯并[3,4-b]-l，4-噁嗪-6(2H)_ 基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸)具有下述結(jié)構(gòu)：
[0023]
[0024] 本發(fā)明實(shí)施方式中使用的優(yōu)選鹽是非那沙星一鹽酸鹽。非對映體和對映體純的非 那沙星也優(yōu)選用于本發(fā)明的實(shí)施方式中。如本文所用，術(shù)語〃非那沙星〃期望涵蓋非那沙星 及其藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物，對映體，或水合物。短語〃藥學(xué)上可接受的〃是本領(lǐng)域承認(rèn) 的且指組合物、聚合物和其它物質(zhì)和/或劑型，其適于與人類和動物接觸使用而無過度毒 性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，并且經(jīng)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定與合理的利益/ 風(fēng)險比相稱。
[0025]非那沙星及其衍生物能夠根據(jù)描述于Matzke等人的U. S.專利號6，133，260的方法 合成，通過援引將其內(nèi)容全部并入本文。
[0026] 本發(fā)明組合物特別涉及治療具有或有風(fēng)險具有微生物組織感染的哺乳動物和人 類受試者。按照本發(fā)明方法可以治療或預(yù)防的微生物組織感染參見J.P. Sanford等人，"The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2007"37th Edition(Antimicrobial Therapy，Inc.)。可用本發(fā)明實(shí)施方式治療的特定微生物組織感染包括由細(xì)菌、原生動物、 真菌、酵母、孢子和寄生物引起的那些感染。本發(fā)明也特別涉及治療眼、耳和鼻/竇感染的抗 微生物組合物和方法。
[0027] 本發(fā)明的某些實(shí)施方式特別用于治療眼組織感染。可以用本發(fā)明組合物和方法治 療的眼病的實(shí)例包括結(jié)膜炎，角膜炎，眼瞼炎，淚囊炎，瞼腺炎和角膜潰瘍。本發(fā)明的方法和 組合物還可以預(yù)防性地用于帶來感染風(fēng)險的各種眼手術(shù)操作中。
[0028] 耳和鼻/竇組織感染還可以用本發(fā)明實(shí)施方式治療。可以用本發(fā)明組合物和方法 治療的耳病的實(shí)例包括急性外耳炎和中耳炎(其中鼓室膜已破裂或已植入鼓膜造孔術(shù)管）。 可以用本發(fā)明組合物和方法治療的鼻/竇病的實(shí)例包括鼻炎，鼻竇炎，鼻腔帶菌（nasal carriage)和其中鼻或竇組織受手術(shù)影響的情況。
[0029] 本發(fā)明實(shí)施方式還可以預(yù)防性地用于預(yù)防組織受傳染性物感染。在所述實(shí)施方式 中，將有感染風(fēng)險的組織與本發(fā)明組合物接觸。
[0030] 在特別的實(shí)施方式中，將本發(fā)明組合物1天給予1次。然而，本發(fā)明組合物還可以配 制用于以任意給藥頻率，包括每周1次，每5天1次，每3天1次，每2天1次，每天2次，每天3次， 每天4次，每天5次，每天6次，每天8次，每小時，或任意更高的頻率給藥。取決于治療方案，所 述給藥頻率也可以是變化的持續(xù)時間。特定治療方案的持續(xù)時間可以從1次給藥變化至延 續(xù)數(shù)月或數(shù)年的方案。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉為特定適應(yīng)癥確定治療方案，其包括藥學(xué) 有效量的非那沙星或其組合物。短語〃藥學(xué)上有效量〃是本領(lǐng)域承認(rèn)的術(shù)語，且指這樣的試 劑的量，其在摻入本發(fā)明藥物組合物的情況下以任意醫(yī)學(xué)治療可行的合理