監(jiān)控大腦神經(jīng)電位的制作方法
【專利摘要】對(duì)大腦中由一次刺激引起的神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)控。將一次刺激施加到該大腦的一個(gè)靶結(jié)構(gòu)上并且從被植入與該靶結(jié)構(gòu)接觸的至少一個(gè)電極獲得一個(gè)神經(jīng)測(cè)量值。該神經(jīng)測(cè)量值被配置用于捕捉在該靶結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生的任何遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量，典型地是在一個(gè)ECAP結(jié)束后，諸如在刺激開始后的時(shí)段1.5?10ms內(nèi)產(chǎn)生的一個(gè)神經(jīng)反應(yīng)。該或這些遲發(fā)反應(yīng)可以是諸如腦深部刺激的治療范圍、疾病發(fā)展、藥物療效和手術(shù)中變化的一個(gè)有用生物標(biāo)記。
【專利說(shuō)明】監(jiān)控大腦神經(jīng)電位
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0001 ] 本申請(qǐng)要求于2013年11月15日提交的澳大利亞臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?013904434、2014年3月26日提交的澳大利亞臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?014901076以及2014年10月24日提交的澳大利亞臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?014904271的權(quán)益，這些臨時(shí)申請(qǐng)中的每個(gè)通過(guò)引用結(jié)合在此。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及大腦中的神經(jīng)調(diào)制，并且具體地說(shuō)涉及一種用于監(jiān)控大腦中由刺激引起的活動(dòng)的神經(jīng)測(cè)量以便監(jiān)控該刺激的治療效果，或監(jiān)控藥物的治療效果或監(jiān)控疾病狀態(tài)的方法。
發(fā)明背景
[0003]神經(jīng)調(diào)制涉及向生物組織施加一次電刺激以便產(chǎn)生治療效果。神經(jīng)調(diào)制可以是非侵入性的，諸如通過(guò)經(jīng)皮電神經(jīng)刺激(TENS)、經(jīng)顱磁刺激(TMS)，或當(dāng)需要植入一個(gè)或多個(gè)電極和一個(gè)控制刺激器時(shí)是高侵入性的，如在腦深部刺激(DBS)的情況下。DBS已經(jīng)變成用于晚期帕金森氏病的最有效治療，但是需要將兩根引線深深地植入皮質(zhì)下核中并且將其連接到植入在胸部中的一個(gè)或多個(gè)脈沖發(fā)生器上的一種高侵入性治療。許多DBS電極靶結(jié)構(gòu)已經(jīng)被研究以治療多種多樣的疾病并且電極的優(yōu)選位置根據(jù)被治療的疾病而改變。在帕金森氏病的情況下，這些優(yōu)選的靶是蒼白球(GPi)和底丘腦核(STN)的內(nèi)部片段。GPi也已經(jīng)靶向用于亨廷頓氏病和圖雷特綜合征，伏隔核已經(jīng)靶向用于慢性抑郁和酒精依賴，并且穹窿被試驗(yàn)用于阿耳茨海默病。
[0004]帕金森氏病是影響黑質(zhì)中的多巴胺釋放細(xì)胞的退行性病癥。已經(jīng)提出描述基底神經(jīng)節(jié)的功能和這個(gè)退行性變?nèi)绾闻c帕金森氏病相關(guān)的許多理論，然而，所有此類理論在描述帕金森氏病的所有方面中具有顯著不足，并且理解DBS的機(jī)制仍然是相當(dāng)多的研究工作的焦點(diǎn)。
[0005]針對(duì)缺乏關(guān)于DBS和基底神經(jīng)節(jié)的機(jī)制的理解的顯著原因是測(cè)量神經(jīng)組織對(duì)刺激的直接反應(yīng)的困難。這些發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)是基于關(guān)于傳出結(jié)構(gòu)的單細(xì)胞測(cè)量，并且直到最近，適當(dāng)?shù)販y(cè)量這些靶結(jié)構(gòu)的直接復(fù)合反應(yīng)是不可能的，因?yàn)楫?dāng)接近于該刺激部位記錄時(shí)，大的假象(電假象和電極假象)傾向于屏蔽該組織反應(yīng)。
[0006]已經(jīng)被包括在本說(shuō)明書中的文獻(xiàn)、作用、材料、裝置、物品或類似物的任何討論唯一用于提供本發(fā)明的背景的目的。這并不被看作是承認(rèn)任何或所有這些事項(xiàng)形成現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的一部分或任何或所有這些事項(xiàng)是與本發(fā)明相關(guān)的領(lǐng)域中的公共常識(shí)，雖然它在本申請(qǐng)的每個(gè)權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日之前存在。
[0007]貫穿本說(shuō)明書，“包括(comprise)”一詞或變化形式(諸如“包括了(comprises)”或“包括著(comprising)”)應(yīng)被理解為意指包括所陳述的要素、整體或步驟，或者多個(gè)要素、整體或步驟的群組，但不排除任何其他要素、整體或步驟，或者多個(gè)要素、整體或步驟的群組。
[0008]在本說(shuō)明書中，一個(gè)元件可以是“選項(xiàng)表中的至少一個(gè)”的陳述應(yīng)當(dāng)理解為該元件可以是該列出的選項(xiàng)中的任一個(gè)，或可以是該列出的選項(xiàng)中的兩個(gè)或更多個(gè)的任何組合。 發(fā)明概述
[0009]根據(jù)一個(gè)第一方面，本發(fā)明提供一種監(jiān)控大腦中由一次刺激引起的神經(jīng)活動(dòng)的方法，該方法包括:
將一次刺激施加到該大腦的一個(gè)靶結(jié)構(gòu)上;并且
從被植入與該靶結(jié)構(gòu)接觸的至少一個(gè)電極獲得一個(gè)神經(jīng)測(cè)量值，該神經(jīng)測(cè)量值被配置用于捕捉在該靶結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生的任何遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量。
[0010]根據(jù)一個(gè)第二方面，本發(fā)明提供一種用于監(jiān)控大腦中由一次刺激引起的神經(jīng)活動(dòng)的可植入裝置，該裝置包括:
一個(gè)刺激源，該刺激源用于提供有待從一個(gè)或多個(gè)刺激電極遞送到該大腦的一個(gè)靶結(jié)構(gòu)的一次刺激;以及
測(cè)量電路，該測(cè)量電路用于從與該靶結(jié)構(gòu)接觸的一個(gè)感測(cè)電極獲得一個(gè)神經(jīng)測(cè)量值，該神經(jīng)測(cè)量值被配置用于捕捉在該靶結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生的任何遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量。
[0011]該遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量在一些實(shí)施例中包括基本上該遲發(fā)反應(yīng)的整個(gè)持續(xù)時(shí)間的記錄。在底丘腦核的情況下，該遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量在一些實(shí)施例中可以包括在該刺激開始后1-5ms開始，更優(yōu)選地在該刺激后1.5-4ms開始，更優(yōu)選地在該刺激后2-3ms開始的一個(gè)時(shí)間段。在底丘腦核的情況下，該遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量在一些實(shí)施例中可以包括在該刺激后5-lOms結(jié)束，更優(yōu)選地在該刺激后5.5-8ms結(jié)束，更優(yōu)選地在該刺激開始后6.5-7.5ms結(jié)束的一個(gè)時(shí)間段。應(yīng)當(dāng)注意的是，如在此所指的該遲發(fā)反應(yīng)可以包括多個(gè)神經(jīng)反應(yīng)，這樣使得該遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量可以包括多個(gè)最大值和最小值。
[0012]該神經(jīng)測(cè)量值在一些實(shí)施例中被配置用于也捕捉在該遲發(fā)反應(yīng)之前直接由該刺激引起的任何復(fù)合動(dòng)作電位(CAP)的測(cè)量。在此類實(shí)施例中，包括該遲發(fā)反應(yīng)的一個(gè)時(shí)段可以通過(guò)參考該CAP的一個(gè)或多個(gè)特征被限定，諸如CAP P2峰值，而不是相對(duì)于該刺激限定此類時(shí)段。
[0013]該神經(jīng)測(cè)量值優(yōu)選地根據(jù)本
【申請(qǐng)人】的國(guó)際專利公開號(hào)W02012/155183的傳授內(nèi)容獲得，該公開的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合在此。
[0014]根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種用于監(jiān)控大腦中由一次刺激引起的神經(jīng)活動(dòng)的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，包括指令，這些指令當(dāng)由一個(gè)或多個(gè)處理器執(zhí)行時(shí)，致使執(zhí)行以下項(xiàng):
將一次刺激施加到該大腦的一個(gè)靶結(jié)構(gòu)上;并且
從被植入與該靶結(jié)構(gòu)接觸的至少一個(gè)電極獲得一個(gè)神經(jīng)測(cè)量值，該神經(jīng)測(cè)量值被配置用于捕捉在該靶結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生的任何遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量。
[0015]通過(guò)捕捉在該靶結(jié)構(gòu)中引起的任何遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量，本發(fā)明的一些實(shí)施例可以遞送一種診斷方法。該遲發(fā)反應(yīng)的存在、振幅、形態(tài)學(xué)和/或等待時(shí)間可以相比于健康范圍和/或針對(duì)隨時(shí)間推移的變化被監(jiān)控以診斷一個(gè)疾病狀態(tài)。本發(fā)明的方法可以在一些實(shí)施例中被應(yīng)用以便確定該刺激的治療效果、確定藥物的治療效果和/或監(jiān)控疾病狀態(tài)。治療反應(yīng)可以基于該診斷后續(xù)地被排序、請(qǐng)求和/或管理。
[0016]本發(fā)明的一些實(shí)施例可以關(guān)于該底丘腦核的刺激被確切地應(yīng)用。然而，替代實(shí)施例可以關(guān)于刺激的施加被應(yīng)用到大腦的其他部分，其中早期神經(jīng)反應(yīng)響應(yīng)于該刺激以線性方式產(chǎn)生，并且其中非線性遲發(fā)反應(yīng)后續(xù)地產(chǎn)生，該非線性遲發(fā)反應(yīng)可以獨(dú)立于該早期反應(yīng)被監(jiān)控。
[0017]由該遲發(fā)反應(yīng)確定的該治療效果可以在一些實(shí)施例中被使用以便將神經(jīng)活動(dòng)調(diào)節(jié)到目標(biāo)水平或目標(biāo)輪廓。
[0018]由該遲發(fā)反應(yīng)確定的該治療效果可以作為一個(gè)手術(shù)中工具在一些其他實(shí)施例中被使用以便輔助外科醫(yī)生以理想位置或取向植入一個(gè)電極。例如，通過(guò)遍及植入重復(fù)地探測(cè)一個(gè)刺激參數(shù)空間，同時(shí)監(jiān)視該遲發(fā)反應(yīng)，以便發(fā)現(xiàn)治療的和具有最低功耗的一個(gè)位置、取向和刺激模式，和/或監(jiān)控有害的副作用。在癲癇的情況下，相比于其他區(qū)域具有提高的興奮性的一個(gè)神經(jīng)區(qū)域，如由該遲發(fā)反應(yīng)的早期發(fā)病所指示，可以被識(shí)別為局部癲癇發(fā)作的一個(gè)可能病灶。
[0019]在又一實(shí)施例中，該遲發(fā)反應(yīng)可以揭示由用戶服用的藥物的療效，并且可以被用來(lái)在藥物消失時(shí)隨時(shí)間推移調(diào)整刺激模式。此外，藥物隨時(shí)間推移的療效的減弱或疾病隨時(shí)間推移的發(fā)展的監(jiān)控，諸如在數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年內(nèi)，可以通過(guò)本發(fā)明的一些實(shí)施例來(lái)監(jiān)控。
[0020]將理解的是，從其獲得該神經(jīng)測(cè)量值的該至少一個(gè)電極被植入與該靶結(jié)構(gòu)電接觸，但是不必與該靶結(jié)構(gòu)物理接觸。例如，在該刺激被施加到STN的情況下，從其獲得該神經(jīng)測(cè)量的該至少一個(gè)電極可以被部分地或完全地植入在該未定帶中或STN附近的另一個(gè)結(jié)構(gòu)中。
[0021]本發(fā)明的一些實(shí)施例可以通過(guò)參考該遲發(fā)反應(yīng)進(jìn)一步提供局部場(chǎng)周期信號(hào)的監(jiān)控。例如，該遲發(fā)反應(yīng)的峰間幅值可以由患者的心博調(diào)制并且因此該腦深部刺激器在一些實(shí)施例中可以被配置成通過(guò)參考該遲發(fā)反應(yīng)的多個(gè)測(cè)量值的峰間幅值的0.5-3Hz調(diào)制來(lái)監(jiān)控患者的心率，因此消除對(duì)于提供單獨(dú)心率監(jiān)控的需求，并且不需要中斷刺激。這些和/或其他實(shí)施例可以進(jìn)一步評(píng)估影響該遲發(fā)反應(yīng)的該或這些測(cè)量值的β帶振蕩，該β帶振蕩可以是H)的這些主要可觀察電生理變化中的一個(gè)。
附圖簡(jiǎn)述
[0022]現(xiàn)在將參照以下附圖對(duì)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例進(jìn)行描述，其中:
圖1示出模擬單纖維動(dòng)作電位輪廓圖；
圖2a示出在一個(gè)刺激部位的近距離處的電極上測(cè)量的誘發(fā)復(fù)合動(dòng)作電位(ECAP)，并且圖2b示出所遞送的雙相刺激；
圖3示出截?cái)郋CAP和非截?cái)郋CAP的P2-N1振幅的增長(zhǎng)曲線；
圖4示出針對(duì)不同刺激電流的遲發(fā)反應(yīng)；
圖5示出非線性發(fā)展通過(guò)三個(gè)不同狀態(tài)的遲發(fā)反應(yīng)；
圖6示出電極3和電極4的每個(gè)上的NI峰值與P2峰值之間的等待時(shí)間；
圖7示出在電極3和電極4的每個(gè)上測(cè)量的這些遲發(fā)反應(yīng)的第二峰值相對(duì)于增加的刺激電流的增長(zhǎng)曲線；
圖8是具有局部反饋的一個(gè)腦深部刺激器的示意圖；
圖9是具有經(jīng)由簡(jiǎn)單調(diào)諧機(jī)制的局部反饋的一個(gè)腦深部刺激器的示意圖；
圖10示出一個(gè)混合反饋系統(tǒng)；
圖1la和Ilb示出在藥物下ECAP的振幅顯著減少； 圖12示出患者服用和不服用藥物的針對(duì)不同刺激電流的遲發(fā)反應(yīng)，
圖13示出從利用丘腦的腹中間核的腦深部刺激治療的患者獲得的神經(jīng)反應(yīng)測(cè)量值；
圖14示出從利用STN DBS治療的患者的左半球中的電極3和電極4獲得的數(shù)據(jù)，其中圖14a示出來(lái)自每個(gè)電極的神經(jīng)反應(yīng)測(cè)量值，圖14b是遲發(fā)反應(yīng)等待時(shí)間相對(duì)于刺激電流的圖，并且圖14c是遲發(fā)反應(yīng)振幅相對(duì)于刺激電流的圖；
圖15示出從與圖14相同的患者獲得的來(lái)自萎縮的右半球中的電極7和電極8的數(shù)據(jù)，其中圖15a示出來(lái)自每個(gè)電極的神經(jīng)反應(yīng)測(cè)量值，圖15b是遲發(fā)反應(yīng)等待時(shí)間相對(duì)于刺激電流的圖，并且圖15c是遲發(fā)反應(yīng)振幅相對(duì)于刺激電流的圖；
圖16示出從與圖14和15相同的患者獲得的來(lái)自右半球中的電極5和電極6的數(shù)據(jù)，其中圖16a示出來(lái)自每個(gè)電極的神經(jīng)反應(yīng)測(cè)量值，并且圖16b是遲發(fā)反應(yīng)等待時(shí)間相對(duì)于刺激電流的圖；
圖17示出在與圖14-16相同的患者的健康組織中記錄的針對(duì)恒定刺激振幅但是變化頻率的遲發(fā)反應(yīng)，并且圖17b是這些遲發(fā)反應(yīng)峰值中的一個(gè)的等待時(shí)間相對(duì)于刺激頻率的圖；并且
圖18示出關(guān)于接收STN DBS的另一個(gè)患者獲得的遲發(fā)反應(yīng)測(cè)量值。
優(yōu)選實(shí)施例的說(shuō)明
[0023]以下描述利用由底丘腦核(STN)的刺激引起的該復(fù)合動(dòng)作電位的測(cè)量的多個(gè)實(shí)施例，以及這些測(cè)量可以具有的多個(gè)應(yīng)用，諸如用于改善治療。盡管以下實(shí)施例涉及用于帕金森氏病的STN刺激，但是將理解的是本發(fā)明的其他實(shí)施例可以被應(yīng)用于腦深部刺激的其他應(yīng)用。
[0024]神經(jīng)組織對(duì)電刺激的組合反應(yīng)通常采取一個(gè)誘發(fā)復(fù)合動(dòng)作電位(ECAP)的形式。為了說(shuō)明目的，圖1示出當(dāng)刺激來(lái)自脊髓模型的一個(gè)單纖維時(shí)產(chǎn)生的該誘發(fā)動(dòng)作電位。該動(dòng)作電位的對(duì)應(yīng)地稱為Pl、N1和P2峰值的三個(gè)峰值特征清楚地可見。多個(gè)纖維一起的典型反應(yīng)，即復(fù)合動(dòng)作電位(CAP)通常比圖1中所示的該單纖維動(dòng)作電位輪廓更平滑且更展開，但是該3個(gè)特征峰然而仍然存在于CAP中。
[0025]本實(shí)施例中使用的測(cè)量技術(shù)的細(xì)節(jié)在W02012/155183中描述，并且其在反饋回路中的應(yīng)用由本
【申請(qǐng)人】在W02012/155188中描述，所述申請(qǐng)的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合在此。
[0026]當(dāng)尋求測(cè)量由大腦中的一個(gè)革El結(jié)構(gòu)的一次刺激引起的神經(jīng)反應(yīng)時(shí)，如在DBS的情況下，應(yīng)當(dāng)注意的是這個(gè)應(yīng)用需要該刺激部位與該記錄部位之間具有非常短的距離，例如對(duì)于STN不多于約5至9毫米，并且在本實(shí)施例中，電極3定位在遠(yuǎn)離該刺激部位約1.5mm，這是電極間間距。考慮到傳播速度，以及對(duì)于測(cè)量放大器必須與電極斷開連接以避免假象的某些最小消隱周期的必然性，在電極上的這個(gè)范圍處測(cè)量的ECAP在圖2的兩個(gè)圖中的刺激開始后的約1.2ms之前的時(shí)段中被截?cái)?，如在圖2a的兩個(gè)圖中所見(注意該刺激不在t = 0處開始，測(cè)量設(shè)置的性質(zhì)導(dǎo)致在第一刺激脈沖前在所測(cè)量跡線的開始處的一些延遲)。然而，可能的是在約t = 1.2ms后，即，從該刺激完成后的約0.3ms，以類似方式使用該剩余信號(hào)，用于分析和反饋目的，如果可用的話，完整ECAP將被使用。
[0027]圖2-6呈現(xiàn)在經(jīng)歷腦深部刺激器的植入的患者的底丘腦核(STN)中術(shù)中測(cè)量的誘發(fā)動(dòng)作電位(ECAP)和遲發(fā)反應(yīng)(LR)的記錄。在這些圖中，該刺激開始發(fā)生在t = 0后的約
0.79ms處。圖2a示出在DBS電極陣列的電極I和電極2(在圖2b中對(duì)應(yīng)地指示為201和202)上以130Hz和90ys脈沖寬度從雙相雙極刺激獲得以及在該陣列的電極3(頂部圖)和電極4(圖2a的底部圖)(在圖2b中對(duì)應(yīng)地指示為203和204)上測(cè)量的ECAP。該3峰值反應(yīng)與在脊髓刺激期間觀察的ECAP相似。該測(cè)量裝置的消隱周期屏蔽電極3上的該第一 Pl峰值，該電極最接近該刺激部位。并且，峰值NI被部分地截?cái)?。圖2a中的上部圖示出在接近該刺激部位的電極3上以變化振幅的刺激電流測(cè)量的ECAP。該信號(hào)對(duì)于3.5mA刺激是若干毫伏強(qiáng)度并且遠(yuǎn)離該刺激部位傳播。圖2a中的下部圖示出在相比于電極3較遠(yuǎn)離該刺激部位一小段距離的電極4上以相同變化振幅的刺激電流測(cè)量的ECAP。峰值Pl再次通過(guò)截?cái)嗳コ荖I更完整。盡管通道3經(jīng)受更多的截?cái)啵撬邮毡韧ǖ?大4倍振幅的信號(hào)，注意兩個(gè)圖中的不同y軸標(biāo)度。圖2a示出由STN中的該刺激誘發(fā)的復(fù)合動(dòng)作電位隨著刺激電流上升，并且隨著這些動(dòng)作電位遠(yuǎn)離該刺激部位傳播，在該刺激開始的約1.7ms內(nèi)結(jié)束。
[0028]圖2b示出在電極I(201)和電極2(202)上利用交變極性模式遞送的該雙相刺激，其中該第一脈沖在雙相刺激中的極性隨著每個(gè)沖量而改變。
[0029]圖3示出相同患者的截?cái)喾逯岛头墙財(cái)喾逯档腜2-N1振幅的增長(zhǎng)曲線。這示出該線性被良好保存，這允許一個(gè)容易的校準(zhǔn)和反饋設(shè)計(jì)以便控制該ECAP振幅。盡管通道3中的該截?cái)?，?dāng)相比于進(jìn)一步遠(yuǎn)離該刺激部位的電極4測(cè)量為I P2-N11時(shí)，更接近該刺激部位的該電極顯示更大的反應(yīng)。因此，盡管該截?cái)?，隨著該反應(yīng)移動(dòng)遠(yuǎn)離該刺激，衰落和拖尾(smearing)的一般特性被保存。為了清楚起見，文本將使用術(shù)語(yǔ)“ECAP”來(lái)指完整的ECAP和該截?cái)郋CAP兩者。在該截?cái)郋CAP的情況下，該N1-P2振幅如圖2a上所示被截取。
[0030]圖2示出在兩個(gè)單獨(dú)通道上針對(duì)不同刺激強(qiáng)度測(cè)量的該截?cái)郋CAP?？梢钥闯鰞H通道4顯示完整的NI峰值。盡管該截?cái)鄡H在通道3上，已經(jīng)示出這些IN1-P2 I振幅都具有線性增長(zhǎng)曲線，這些線性增長(zhǎng)曲線在非常低的刺激強(qiáng)度下具有一些閾性能。
[0031 ]圖3示出針對(duì)不同刺激電流的該I N1-P2 I振幅的增長(zhǎng)曲線。CH3是最接近該刺激部位的該電極，其中NI峰值被截?cái)?，并且CH4是最遠(yuǎn)離該刺激部位的該電極，該電極具有一個(gè)完整NI峰值。該增長(zhǎng)曲線顯示低于0.5mA刺激的一個(gè)閾性能并且平滑地偏移到線性范圍(regime)。對(duì)于I.5mA及以上的刺激電流，在E3上，斜率是I.7mV/mA(R2>0.99)，并且在E4上，斜率是0.37mV/mA(R2>0.99)。
[0032]除了直接由該刺激引起并在刺激的約1.7ms內(nèi)結(jié)束的該ECAP，如圖2a中所示，本發(fā)明進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到一個(gè)遲發(fā)反應(yīng)跟隨這些ECAP，并且攜帶重要信息。不希望由理論限制，然而應(yīng)當(dāng)注意的是這些遲發(fā)反應(yīng)(LR)，不同于ECAP(在此也被稱為早期反應(yīng))，不是該組織的直接反應(yīng)，但是呈現(xiàn)為從皮層和其他皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)投射回該STN的系統(tǒng)反應(yīng)。不考慮機(jī)制，本發(fā)明認(rèn)識(shí)到該遲發(fā)反應(yīng)的存在和使用范圍以及由其測(cè)量產(chǎn)生的應(yīng)用。
[0033]這些遲發(fā)反應(yīng)典型地具有比該早期ECAP更小的振幅，并且典型地不具有一個(gè)線性增長(zhǎng)曲線。在130Hz刺激(用于最大療效的標(biāo)準(zhǔn)頻率)下，可以觀察到兩個(gè)遲發(fā)反應(yīng)，一個(gè)在該早期反應(yīng)結(jié)束后不久發(fā)生，并且一個(gè)在該第一個(gè)后大約2-3毫秒發(fā)生。本說(shuō)明書當(dāng)以單數(shù)描述一個(gè)遲發(fā)反應(yīng)時(shí)，可以因此包括在該ECAP后在該神經(jīng)測(cè)量中表明的多于一個(gè)反應(yīng)。
[0034]本發(fā)明的一些實(shí)施例進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，在STN的情況下，隨著該刺激電流增加，該遲發(fā)反應(yīng)非線性發(fā)展通過(guò)三個(gè)不同狀態(tài)，如圖5中所示:
a.當(dāng)該刺激電流低于約0.6mA時(shí)的亞閾值狀態(tài)502，其中僅非常小的遲發(fā)反應(yīng)發(fā)生或根本不發(fā)生反應(yīng)； b.當(dāng)該刺激電流在約0.6mA與約2.5mA之間時(shí)的非治療狀態(tài)504，其中一個(gè)遲發(fā)反應(yīng)可以在圖5的時(shí)間標(biāo)度上在4.5-7ms之間清楚地觀察到，但是其中該刺激對(duì)于患者還不具有治療效果；以及
c.該刺激電流高于約2.5mA的治療狀態(tài)506，該治療狀態(tài)對(duì)應(yīng)于刺激的治療水平。
因此，從該亞閾值狀態(tài)到該非治療狀態(tài)以及然后到該治療狀態(tài)的偏移在針對(duì)這個(gè)患者的STN中是突變的并且當(dāng)該刺激電流在增加超過(guò)該兩個(gè)偏移點(diǎn)時(shí)，所標(biāo)記的邊界可以在圖5中觀察到。該遲發(fā)反應(yīng)的類似非線性狀態(tài)在該大腦的其他靶結(jié)構(gòu)中可以是類似地說(shuō)明性和有用。
[0035]從該非治療狀態(tài)到該治療狀態(tài)的偏移特征在于該第二遲發(fā)反應(yīng)的峰值相對(duì)于其在該非治療狀態(tài)中的時(shí)間內(nèi)的位置的大約1.5ms的所標(biāo)記時(shí)移(見圖4和圖5)。圖4示出針對(duì)不同刺激電流的這些遲發(fā)反應(yīng)。這些粗體跡線各自表示該系統(tǒng)可以處于的這些狀態(tài)中的一個(gè)。這些遲發(fā)反應(yīng)比這些ECAP小一個(gè)量級(jí)并且在該ECAP的結(jié)束后大約Ims和3ms達(dá)到峰值。例如，在圖4的下部圖中，當(dāng)該刺激電流是1.5mA時(shí)，該第二遲發(fā)反應(yīng)在約5.5ms處達(dá)到峰值，但是當(dāng)該刺激電流是3.5mA時(shí)，基本上在約7ms處稍后達(dá)到峰值。因此，治療刺激與該遲發(fā)反應(yīng)的大約0.5-1.5ms的時(shí)移相關(guān)。當(dāng)進(jìn)行該偏移時(shí)，該第一遲發(fā)反應(yīng)還稍微地偏移(從約3ms至約3.5ms)，然而這個(gè)偏移更小并且因此可能難以在臨床環(huán)境和噪音環(huán)境中使用。因此，SP使該第一遲發(fā)反應(yīng)中的該偏移可以與該第二遲發(fā)反應(yīng)中的該偏移的類似方式被使用，該遲發(fā)反應(yīng)的該第二部分呈現(xiàn)一個(gè)更可識(shí)別的特性并且因此是本實(shí)施例的焦點(diǎn)。然而其他實(shí)施例可以另外地或可替代地解決該遲發(fā)反應(yīng)的該第一部分。
[0036]圖6示出電極3和電極4的每個(gè)上的NI峰值與P2峰值之間的等待時(shí)間。這示出圖2a的這些ECAP不隨著增加的刺激電流展開。E4的變化正好在采樣誤差(f辦=30KHz)內(nèi)。在E3上，該變化主要是由于該信號(hào)和假象的截?cái)唷?br>[0037]不同于如圖3中所見的這些早期反應(yīng)顯示在所觀察范圍內(nèi)不具有平穩(wěn)段的線性增長(zhǎng)曲線(盡管平穩(wěn)段可能在更高的刺激強(qiáng)度下發(fā)生)，這些遲發(fā)反應(yīng)的振幅平穩(wěn)非?？?。圖7示出在電極3和電極4的每個(gè)上測(cè)量的這些遲發(fā)反應(yīng)的第二峰值相對(duì)于增加的刺激電流的增長(zhǎng)曲線。不同于這些線性增長(zhǎng)ECAP(圖3)，圖7中的這些遲發(fā)反應(yīng)的增長(zhǎng)曲線快速地變平并且看起來(lái)是狀態(tài)相關(guān)的。當(dāng)達(dá)到該治療狀態(tài)并且在該新的狀態(tài)內(nèi)再次增長(zhǎng)時(shí)，E4上的該遲發(fā)反應(yīng)峰值振幅減小。這在E4上比在更接近該刺激部位的E3上更顯著，其中該誘發(fā)反應(yīng)的大小可以屏蔽這些較小反應(yīng)中的一些并且可能在該早期反應(yīng)不久后具有減小的興奮性。
[0038]包括包含該或這些遲發(fā)反應(yīng)的該時(shí)期的這些神經(jīng)測(cè)量值因此示出這些反應(yīng)由兩個(gè)不同部分組成:一個(gè)是來(lái)自周圍組織的ECAP并且第二個(gè)是這些遲發(fā)反應(yīng)，這些反應(yīng)可以是投射回該基底神經(jīng)節(jié)的皮質(zhì)電位。前面進(jìn)一步建立當(dāng)該刺激電流增加時(shí)，這些遲發(fā)反應(yīng)經(jīng)歷三個(gè)不同狀態(tài):亞閾值狀態(tài)，其中不發(fā)生反應(yīng);非治療狀態(tài)，其中存在清楚的反應(yīng)但是對(duì)于該患者不具有治療效果；以及治療狀態(tài)，該治療狀態(tài)與神經(jīng)病學(xué)家對(duì)刺激的治療水平的評(píng)估一致。
[0039]這些不同狀態(tài)的識(shí)別在一些實(shí)施例中可以反過(guò)來(lái)被用來(lái)簡(jiǎn)化反饋啟用的腦深部刺激器的設(shè)計(jì)并且提供用于評(píng)估外科手術(shù)室中和遍及該治療的腦深部刺激的療效的一種可量化方式。
[0040]本發(fā)明因此認(rèn)識(shí)到通過(guò)采取測(cè)量并且監(jiān)控這種遲發(fā)反應(yīng)，可以進(jìn)行一系列觀察?，F(xiàn)在將討論本發(fā)明的多個(gè)此類實(shí)施例。在以下呈現(xiàn)的這些系統(tǒng)的每個(gè)中，每個(gè)電極可以是刺激的或記錄的。每個(gè)裝置將包含一根或多根引線，每根引線上具有2個(gè)或更多個(gè)電極。該刺激和記錄可以在每個(gè)引線上的任何給定電極組上執(zhí)行。這些系統(tǒng)中的每個(gè)將包括這些引線、一個(gè)可控制刺激器和將處理所記錄信息并相應(yīng)地設(shè)置這些控制參數(shù)的一個(gè)處理單元。
[0041]—個(gè)實(shí)施例涉及用于帕金森的DBS的參數(shù)調(diào)整。應(yīng)從圖3注意的是該ECAP的振幅增長(zhǎng)在一個(gè)電流范圍內(nèi)是線性的。該增長(zhǎng)斜率以及ECAP在最小刺激電流處被首先檢測(cè)到的該閾值兩者提供被刺激的該DBS結(jié)構(gòu)的興奮性的測(cè)量，并且提供關(guān)于被刺激的該目標(biāo)的神經(jīng)學(xué)狀態(tài)的長(zhǎng)期和連續(xù)的信息。
[0042]這個(gè)實(shí)施例因此認(rèn)識(shí)到這些ECAP振幅和形狀的隨刺激參數(shù)變化的測(cè)量值提供用于參數(shù)編程的有用信息。強(qiáng)度時(shí)間特性曲線在一個(gè)脈沖寬度范圍處通過(guò)測(cè)量該ECAP閾值的測(cè)量值允許針對(duì)所募集神經(jīng)元的時(shí)值和基本電位的確定。由此，最有效的刺激脈沖寬度和電流可以被確定。利用有效參數(shù)的刺激具有降低功耗和允許更小裝置的構(gòu)造的有益效果。
[0043]這些神經(jīng)反應(yīng)測(cè)量值可以在植入中被收集并且存儲(chǔ)用于稍后下載。對(duì)數(shù)據(jù)的下載和訪問(wèn)可以經(jīng)由一些裝置實(shí)現(xiàn)，例如臨床醫(yī)師可以在常規(guī)隨訪時(shí)間下載信息。當(dāng)患者經(jīng)由無(wú)線電(優(yōu)選地MCS帶)周期性地填充它們的系統(tǒng)時(shí)，信息可以被下載。該數(shù)據(jù)可以被傳送到集中式數(shù)據(jù)庫(kù)等等。
[0044]另一個(gè)實(shí)施例提供具有局部反饋的一個(gè)腦深部刺激器。該神經(jīng)反應(yīng)測(cè)量可以在一個(gè)閉環(huán)反饋系統(tǒng)中使用。圖8是僅為該放大器使用3個(gè)電極和一個(gè)參比電極的這種反饋系統(tǒng)的示意圖。一旦這些最佳刺激設(shè)置已經(jīng)被評(píng)估，該刺激以在恒幅維持該反應(yīng)的方式被控制。這將消除所有局部作用，諸如由于暫時(shí)或慢性代謝變化的心搏和反應(yīng)的小變化。這些反應(yīng)被監(jiān)控、處理，并且該刺激被相應(yīng)地適配。
[0045]多個(gè)原因可以改變?cè)摻M織對(duì)刺激的反應(yīng)，并且可以由圖8的實(shí)施例解決，包括:
a.適配
b.電極微環(huán)境的變化與心博一致
c.疾病狀態(tài)的惡化
d.藥物攝入的療程
e.患者的當(dāng)前整體狀態(tài)(睡眠、休息、移動(dòng)等等)
[0046]圖8示出雙極刺激的一個(gè)實(shí)例，其中該刺激和接地電極兩者是同一電極引線的部分。然而，接地電極在別處，諸如在該植入的情況下的單極刺激是其他實(shí)施例中的一個(gè)選項(xiàng)。
[0047]在另一個(gè)實(shí)施例中，提供一種用于確定治療的療效和最佳刺激設(shè)置的裝置。如上所述，這些神經(jīng)測(cè)量值由早期反應(yīng)(l-3ms)和更小的遲發(fā)反應(yīng)(3-7ms)組成，并且在這些遲發(fā)反應(yīng)特性中存在所標(biāo)記變化。為了簡(jiǎn)明性起見，術(shù)語(yǔ)“延遲”在指這些遲發(fā)反應(yīng)時(shí)指稱在這些遲發(fā)反應(yīng)、該ECAP或該刺激的時(shí)間內(nèi)相對(duì)于彼此的相對(duì)位置的任何測(cè)量。
[0048]過(guò)去，在一個(gè)DBS系統(tǒng)的植入過(guò)程中，神經(jīng)病學(xué)家將通過(guò)規(guī)測(cè)患者的臂對(duì)與其他電動(dòng)機(jī)測(cè)試并排的移動(dòng)，諸如內(nèi)旋/外旋手動(dòng)的感覺(jué)阻力來(lái)評(píng)估該治療的療效，并且副作用也被監(jiān)控。這種先前技術(shù)經(jīng)歷人為誤差并且具有較大誤差容限。在本發(fā)明的本實(shí)施例中的這些遲發(fā)反應(yīng)的觀察替代地允許該治療的療效在外科手術(shù)過(guò)程中被評(píng)估。這具有若干益處，包括通過(guò)呈現(xiàn)一個(gè)可測(cè)量，即這些遲發(fā)反應(yīng)之間的延遲或該遲發(fā)反應(yīng)的變化來(lái)消除人為判斷(和人為誤差)。
[0049]此外，由外科電極插入引起的損傷可以暫時(shí)地部分地或完全地抑制患者癥狀。因此，在插入時(shí)當(dāng)此類暫時(shí)效應(yīng)發(fā)生時(shí)，可能難以評(píng)估該電極放置的療效，因?yàn)閮H成像和觀察到的副作用可以給出該引線放置的指示。根據(jù)本發(fā)明觀察這些遲發(fā)反應(yīng)在一些實(shí)施例中因此可以被用來(lái)輔助引線放置。
[0050]該遲發(fā)反應(yīng)測(cè)量在許多實(shí)施例中具有進(jìn)一步優(yōu)點(diǎn)，其呈現(xiàn)實(shí)時(shí)可用的可量化測(cè)量以便評(píng)估該治療的總療效，從而消除或減少對(duì)于具有由臨床醫(yī)師在許多周或月內(nèi)重復(fù)裝置調(diào)整以便優(yōu)化裝置操作的長(zhǎng)試驗(yàn)期的需求，該調(diào)整是昂貴且主觀的過(guò)程。另一個(gè)益處是確定最小化功耗的最佳刺激電流，因此增加該裝置的電池壽命并且減少組織由于長(zhǎng)時(shí)間暴露到慢性刺激的損害的風(fēng)險(xiǎn)。
[0051]將理解的是其他實(shí)施例可以在這些遲發(fā)反應(yīng)中被應(yīng)用于顯示類似特征的任何失調(diào)。DBS被用于各種各樣的疾病，包括亨廷頓氏病、圖雷特綜合征、慢性抑郁、依賴、震顫、阿耳茨海默病和張力障礙，這些疾病中的所有被認(rèn)為由正常神經(jīng)通路的破裂引起，從而導(dǎo)致然后可以由腦深部刺激作用的“疾病狀態(tài)”。
[0052]又一實(shí)施例應(yīng)用遲發(fā)反應(yīng)(LR)反饋。這些遲發(fā)反應(yīng)的記錄在能夠監(jiān)控這些反應(yīng)并且針對(duì)該反應(yīng)的變化適配該刺激強(qiáng)度的一個(gè)反饋系統(tǒng)中使用。疾病的形勢(shì)、移動(dòng)、時(shí)間和發(fā)展的變化以及各種其他生理學(xué)和環(huán)境因素改變?cè)撋窠?jīng)組織對(duì)相同刺激的反應(yīng)。在這個(gè)實(shí)施例中的該反饋裝置因此記錄這些遲發(fā)反應(yīng)的延遲或其他變化并且適配該刺激強(qiáng)度以便利用最小刺激電流實(shí)現(xiàn)最大治療效果。該目標(biāo)刺激電流是這些遲發(fā)反應(yīng)處于該治療狀態(tài)中的最小電流。
[0053]圖8中示出的電路圖也應(yīng)用于這個(gè)實(shí)施例，雖然在該處理單元驅(qū)動(dòng)該控制器的方式中具有差別。
[0054]在圖9a和9b中，具有局部反饋的該刺激器使用該遲發(fā)反應(yīng)的振幅信息并且將其鎖定到一個(gè)確定值。使用這些遲發(fā)反應(yīng)的一個(gè)反饋系統(tǒng)將測(cè)量這些遲發(fā)反應(yīng)的等待時(shí)間并且相應(yīng)地適配該刺激強(qiáng)度。一個(gè)可能的實(shí)現(xiàn)方式將是使用一個(gè)簡(jiǎn)單的調(diào)諧機(jī)制。那些機(jī)制在各種電子應(yīng)用中被廣泛使用，特別是在可變DC源中。以其最簡(jiǎn)單形式，一個(gè)任意長(zhǎng)字限定兩個(gè)預(yù)設(shè)極限之間的電流。這些位然后被遞歸地修改以通過(guò)觀察這些遲發(fā)反應(yīng)來(lái)接近該最佳刺激水平。如果該等待時(shí)間符合該治療狀態(tài)，下一個(gè)位將減少該電流，如果該遲發(fā)反應(yīng)等待時(shí)間指示刺激處于該亞治療狀態(tài)，那么該電流增加。因此該系統(tǒng)使用一個(gè)簡(jiǎn)單的比較器和數(shù)字控制器。
[0055]在其他實(shí)施例中，圖9的實(shí)施例可以被更改以便僅偶然地監(jiān)控這些遲發(fā)反應(yīng)，而不是始終監(jiān)控該遲發(fā)反應(yīng)。這允許優(yōu)化刺激功耗與處理器功耗之間的折衷。在此類實(shí)施例中，刺激電流圍繞現(xiàn)存刺激水平的周期性或偶然掃描可以被執(zhí)行，以便最小化刺激電流同時(shí)保持在一個(gè)治療狀態(tài)。并且，如果這些遲發(fā)反應(yīng)偏移到非治療狀態(tài)，刺激電流將立即被調(diào)整。
[0056]又一實(shí)施例在圖10中示出，包括一個(gè)混合反饋系統(tǒng)。由于這些遲發(fā)反應(yīng)相比于這些早期反應(yīng)是非常小的并且因此經(jīng)歷噪音和較大的變化，通過(guò)以下項(xiàng)自動(dòng)地將該刺激強(qiáng)度設(shè)置成最佳水平的一個(gè)混合反饋系統(tǒng)被提出:
a.記錄并處理(取平均值，將需要一些內(nèi)存)這些遲發(fā)反應(yīng)并且發(fā)現(xiàn)該最佳刺激強(qiáng)度。
b.記錄該ECAP在那個(gè)刺激水平下的振幅 C.在該ECAP上應(yīng)用閉環(huán)反饋
[0057]圖10的該裝置將如上文所討論執(zhí)行周期性或偶然電流掃描。
[0058]圖1Oa和1b的該裝置利用一個(gè)2級(jí)控制系統(tǒng)，其中級(jí)I發(fā)現(xiàn)該最佳刺激設(shè)置，類似于上文所呈現(xiàn)的該遲發(fā)反應(yīng)反饋。一旦該設(shè)置被發(fā)現(xiàn)，使用該ECAP振幅應(yīng)用局部反饋。由于這些遲發(fā)反應(yīng)具有更小的振幅并且經(jīng)歷更多噪音，該延遲的準(zhǔn)確定性需要內(nèi)存和計(jì)算能力，這將減少該植入物的電池壽命。這個(gè)混合反饋系統(tǒng)將消耗較少的功率，因?yàn)橛?jì)算上的重任可以變得異常稀疏。
[0059]在又一實(shí)施例中，多巴胺的濃度和療效被檢測(cè)。多巴胺濃度對(duì)動(dòng)作電位的形狀具有影響。如圖1la和Ilb中所示，在用藥的患者中，這些ECAP的振幅顯著地減小，尤其是對(duì)于較低的刺激電流而言。該裝置可以通過(guò)測(cè)量該ECAP和這些遲發(fā)反應(yīng)的形狀(振幅、P1、N1與P2之間的距離、ECAP與LR之間的距離)被用來(lái)表征該STN中的多巴胺濃度。在患有帕金森氏病的患者的情況下，這個(gè)信息可以被用來(lái)評(píng)估該失調(diào)的狀態(tài)并且調(diào)整左旋多巴施用的水平。
[0060]帕金森氏病的大多數(shù)DBS患者需要左旋多巴的持續(xù)施用以便管理他們的癥狀。左旋多巴結(jié)合DBS的水平的調(diào)整可以是長(zhǎng)期的事情并且可以能需要對(duì)臨床醫(yī)師的若干次探視和在發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定狀態(tài)之前的多次調(diào)整。對(duì)左旋多巴施用下的ECAP和這些遲發(fā)反應(yīng)的變化的了解可以被用來(lái)為患者確定最佳給藥水平。
[0061]圖11的測(cè)量示出在當(dāng)前用藥的患者中，這些ECAP的振幅顯著地減小，尤其是對(duì)于較低的刺激電流而言。該增長(zhǎng)曲線可以因此被用來(lái)評(píng)估左旋多巴施用的效果。這個(gè)信息可以被用來(lái)適配左旋多巴的劑量并且監(jiān)控該疾病的療程。
[0062]這些遲發(fā)反應(yīng)在用藥或不用藥的情況下不顯示振幅的任何變化。然而，這些遲發(fā)反應(yīng)的等待時(shí)間從一個(gè)情況到另一個(gè)情況顯著偏移。這個(gè)信息可以被單獨(dú)或結(jié)合ECAP數(shù)據(jù)使用以評(píng)估該疾病的療程和左旋多巴施用的效果。圖12示出患者服用和不服用藥物的針對(duì)不同刺激電流的遲發(fā)反應(yīng)。一旦治療變得治療有效并且因此不危害所呈現(xiàn)的以上反饋系統(tǒng)，這些遲發(fā)反應(yīng)偏移到同一位置。
[0063]在DBS受者中獲得該遲發(fā)反應(yīng)的進(jìn)一步數(shù)據(jù)。圖13示出從利用vim(丘腦的腹中間核)DBS治療特發(fā)性震顫的具有克蘭費(fèi)爾特綜合征的患者所獲得的數(shù)據(jù)。在外科手術(shù)之前并且在實(shí)驗(yàn)的整個(gè)長(zhǎng)度過(guò)程中，患者不用藥。電極1-4在左側(cè)上并且電極5-8在右側(cè)上。圖13示出響應(yīng)于變化刺激測(cè)量的神經(jīng)反應(yīng)。響應(yīng)于丘腦的這種刺激范圍未觀察到遲發(fā)反應(yīng)，從而指示如前文中所討論的關(guān)于STN獲得的這些結(jié)果不是假象而且是那個(gè)結(jié)構(gòu)的具體特性，從而確認(rèn)當(dāng)存在于一個(gè)腦結(jié)構(gòu)中時(shí)，該遲發(fā)反應(yīng)向監(jiān)視器呈現(xiàn)功能相關(guān)的標(biāo)記。
[0064]圖14-16示出從利用STNDBS治療的一位帕金森氏病患者獲得的數(shù)據(jù)，該患者類似于圖3-7中反映的患者。圖14涉及從位于左半球的健康組織內(nèi)的E3和E4獲得的數(shù)據(jù)。圖14a中所示的這些遲發(fā)反應(yīng)展示具有增加刺激電流的增加等待時(shí)間(圖14b)和具有增加刺激電流的非線性振幅增長(zhǎng)(圖14c)。
[0065]然而，相反地，該患者(圖14-16的受試者)具有在右半球STN的成像中可見的“孔”或萎縮，接近最后腹部電極，即，最深的電極，在此指示為E5。如圖15中所示，靠近那些孔的刺激不具有效果，這在沒(méi)有由E7和E8測(cè)量的這些遲發(fā)反應(yīng)的偏移的情況下反映，如圖15中所示。具體地說(shuō)，圖15a中示出的這些遲發(fā)反應(yīng)不展示具有增加刺激電流的增加等待時(shí)間(圖15b)，這再次指示該遲發(fā)反應(yīng)的等待時(shí)間的變化反映來(lái)自皮層和其他皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)并且不僅僅是局部靜電效應(yīng)等，并且因此可以被認(rèn)為是“控制”。如圖16中所示，當(dāng)在E8上刺激并且在E5和E6上測(cè)量時(shí)，這進(jìn)一步被示出。圖16a中記錄的這些遲發(fā)反應(yīng)的等待時(shí)間的偏移比在圖14的左半球中見到的更逐步，這可以暗示所觀察到的萎縮妨礙了正常的遲發(fā)反應(yīng)機(jī)制。圖16b指示當(dāng)在ES上刺激時(shí)更遲反應(yīng)等待時(shí)間與電流的關(guān)系，相比于圖14b示出更緩慢的增長(zhǎng)。此外，E6(更接近該刺激部位)上的遲發(fā)反應(yīng)比E5(更遠(yuǎn)離該刺激部位)上的遲發(fā)反應(yīng)發(fā)生得更遲，這是圖14中的情況的反轉(zhuǎn)。
[0066]圖17a示出在與圖14-16相同的患者的健康組織中記錄的遲發(fā)反應(yīng)，針對(duì)恒定刺激但是變化頻率而言。圖17b示出在大約5.5ms處產(chǎn)生的遲發(fā)反應(yīng)峰值的等待時(shí)間隨著增加的刺激頻率的發(fā)展。如圖17b中所見，這個(gè)特定峰值的等待時(shí)間的偏移在大約130Hz處發(fā)生。應(yīng)注意的是在約160Hz以上，測(cè)量相位的長(zhǎng)度太短并且下一個(gè)脈沖在該遲發(fā)反應(yīng)可以發(fā)生前發(fā)生。
[0067]圖17a還示出存在比諸如在圖4中在130Hz處觀察到的該兩個(gè)反應(yīng)更多的遲發(fā)反應(yīng)。圖17a不僅在大約5.5-6ms而且也在大約8ms、1ms和13ms揭示遲發(fā)反應(yīng)，盡管后3個(gè)反應(yīng)的振幅是小約5倍或更少，因此更有用的標(biāo)記呈現(xiàn)為在大約6ms處觀察到的該遲發(fā)反應(yīng)。
[0068]不同患者的遲發(fā)反應(yīng)的發(fā)展的比較因此揭示遲發(fā)反應(yīng)中隨著改變刺激的變化可用來(lái)尋找，該反應(yīng)可以是例如更早的反應(yīng)或更晚的反應(yīng)。
[0069]圖18示出關(guān)于接收STNDBS的又一帕金森氏患者獲得的遲發(fā)反應(yīng)測(cè)量值。再次，標(biāo)記的更改在該遲發(fā)反應(yīng)中隨著增加的刺激振幅而發(fā)生，然而，在這種情況下，所觀察到的變化是該遲發(fā)反應(yīng)的等待時(shí)間減少，與圖4、14b和16b中所觀察到的增加的等待時(shí)間相反。然而，再次，該變化發(fā)生的該點(diǎn)(2mA刺激)對(duì)應(yīng)于該治療對(duì)患者變得有效的該點(diǎn)，再次示出該遲發(fā)反應(yīng)的變化是有用生物標(biāo)記。該變化可以通過(guò)監(jiān)控該遲發(fā)反應(yīng)的等待時(shí)間、該更晚反應(yīng)的振幅或該遲發(fā)反應(yīng)的形態(tài)學(xué)，諸如在圖18中觀察到的該遲發(fā)反應(yīng)中的一個(gè)附加峰值的出現(xiàn)或該遲發(fā)反應(yīng)中的一個(gè)峰值從該測(cè)量窗口的消失來(lái)尋找。
[0070]存在由DBS可治療的大量其他疾病狀態(tài)，包括慢性抑郁、幻覺(jué)性疼痛、依賴、亨廷頓氏病、圖雷特綜合征和阿耳茨海默病。對(duì)于所有這些失調(diào)和對(duì)于其他應(yīng)用，神經(jīng)調(diào)制和藥物施用的結(jié)合可以證明比單獨(dú)使用更有效。大多數(shù)CNS活性藥理物質(zhì)作用于神經(jīng)受體或神經(jīng)遞質(zhì)釋放或新陳代謝。這些反過(guò)來(lái)對(duì)神經(jīng)的可以通過(guò)ECAP和/或遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量檢測(cè)的電生理學(xué)起作用。以上方法論和技術(shù)在所有那些情況中應(yīng)用并且這些概念可以推廣到任何腦中心中的任何類型的神經(jīng)調(diào)制。
[0071]因此，盡管本實(shí)施例已經(jīng)關(guān)于響應(yīng)于底丘腦核的刺激產(chǎn)生的遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量描述，但是將理解的是本發(fā)明也關(guān)于刺激對(duì)大腦的其他部分的施加可適用，其中早期神經(jīng)反應(yīng)響應(yīng)于該刺激以線性方式產(chǎn)生，并且其中非線性遲發(fā)反應(yīng)后續(xù)地產(chǎn)生，該非線性遲發(fā)反應(yīng)可以獨(dú)立于該早期反應(yīng)被監(jiān)控。
[0072]本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，在不偏離廣泛描述的本發(fā)明的精神或范圍的情況下，可以對(duì)如具體實(shí)施例所示的發(fā)明做出眾多的變化和/或修改。因此，現(xiàn)有的這些實(shí)施例在所有方面都被認(rèn)為是說(shuō)明性的而非限制性的。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種監(jiān)控大腦中由一次刺激引起的神經(jīng)活動(dòng)的方法，該方法包括: 將一次刺激施加到該大腦的一個(gè)靶結(jié)構(gòu)上;并且 從被植入與該靶結(jié)構(gòu)接觸的至少一個(gè)電極獲得一個(gè)神經(jīng)測(cè)量值，該神經(jīng)測(cè)量值被配置用于捕捉在該靶結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生的任何遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該神經(jīng)測(cè)量值包括在該刺激開始后1.5-4ms范圍內(nèi)開始的一個(gè)時(shí)間段。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該神經(jīng)測(cè)量值包括在該刺激開始后2-3ms開始的一個(gè)時(shí)間段。4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中該神經(jīng)測(cè)量值包括在該刺激開始后5-1 Oms范圍內(nèi)結(jié)束的一個(gè)時(shí)間段。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中該神經(jīng)測(cè)量值包括在該刺激開始后5.5-8ms范圍內(nèi)結(jié)束的一個(gè)時(shí)間段。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中該神經(jīng)測(cè)量值包括在該刺激開始后6.5-7.5ms范圍內(nèi)結(jié)束的一個(gè)時(shí)間段。7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中該靶結(jié)構(gòu)是底丘腦核。8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中該神經(jīng)測(cè)量值包括被配置用于也捕捉在該遲發(fā)反應(yīng)之前直接由該刺激引起的任何復(fù)合動(dòng)作電位的測(cè)量的一個(gè)時(shí)間段。9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括將該遲發(fā)反應(yīng)的一個(gè)特性與一個(gè)健康范圍進(jìn)行比較以診斷一個(gè)疾病狀態(tài)。10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括監(jiān)控該遲發(fā)反應(yīng)隨時(shí)間推移變化的一個(gè)特性以診斷一個(gè)疾病狀態(tài)。11.如權(quán)利要求9或權(quán)利要求10所述的方法，其中該遲發(fā)反應(yīng)的該特性是該遲發(fā)反應(yīng)的存在、振幅、形態(tài)學(xué)和等待時(shí)間中的一個(gè)或多個(gè)。12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中任何遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量被用來(lái)確定該刺激的治療效果。13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中任何遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量被用來(lái)確定藥物的治療效果。14.如權(quán)利要求9至13中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括基于該診斷排序、請(qǐng)求或管理治療反應(yīng)。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該治療反應(yīng)是將神經(jīng)活動(dòng)調(diào)節(jié)到一個(gè)目標(biāo)水平或目標(biāo)輪廓。16.如權(quán)利要求13和14所述的方法，其中該遲發(fā)反應(yīng)被用來(lái)確定由該用戶服用的一種藥物的療效，并且其中該治療反應(yīng)用于在藥物消失時(shí)隨時(shí)間推移調(diào)整刺激模式。17.如權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中由該遲發(fā)反應(yīng)確定的治療效果在手術(shù)中用來(lái)輔助外科醫(yī)生以一個(gè)理想位置或取向植入一個(gè)電極。18.如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括監(jiān)控該遲發(fā)反應(yīng)的多個(gè)測(cè)量值以評(píng)估影響該遲發(fā)反應(yīng)的該或這些測(cè)量值的帶振蕩。19.一種用于監(jiān)控大腦中由一次刺激引起的神經(jīng)活動(dòng)的可植入裝置，該裝置包括: 一個(gè)刺激源，該刺激源用于提供有待從一個(gè)或多個(gè)刺激電極遞送到該大腦的一個(gè)靶結(jié)構(gòu)的一次刺激;以及 測(cè)量電路，該測(cè)量電路用于從與該靶結(jié)構(gòu)接觸的一個(gè)感測(cè)電極獲得一個(gè)神經(jīng)測(cè)量值，該神經(jīng)測(cè)量值被配置用于捕捉在該靶結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生的任何遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量。20.—種用于監(jiān)控大腦中由一次刺激引起的神經(jīng)活動(dòng)的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，包括指令，這些指令當(dāng)由一個(gè)或多個(gè)處理器執(zhí)行時(shí)，致使執(zhí)行以下項(xiàng): 將一次刺激施加到該大腦的一個(gè)靶結(jié)構(gòu)上;并且 從被植入與該靶結(jié)構(gòu)接觸的至少一個(gè)電極獲得一個(gè)神經(jīng)測(cè)量值，該神經(jīng)測(cè)量值被配置用于捕捉在該靶結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生的任何遲發(fā)反應(yīng)的測(cè)量。
【文檔編號(hào)】A61B5/0476GK105848575SQ201480070859
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2014年11月14日
【發(fā)明人】約翰·路易斯·帕克, 格里特·愛(ài)德華·格梅爾
【申請(qǐng)人】薩魯達(dá)醫(yī)療有限公司