包含次氯酸鈉的抗炎溶液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了預防或治療哺乳動物，優(yōu)選為人類，的炎性反應、炎癥或炎性疾病中使用的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液以及將新鮮、稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液混合與施用到其所需要的部位的方法。
【專利說明】
包含次氯酸鈉的抗炎溶液
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及預防或治療哺乳動物，尤具為人類的炎癥的新方法，例如預防或治療 在未受污染，或非感染手術(shù)部位、傷口、外傷部位、內(nèi)部炎性病變或沒有感染的表面炎性病 變，例如小腿潰瘍或其他靜脈性潰瘍的炎性反應，或預防或治療諸如口腔潰瘍、濕疹或牛皮 癬的皮膚炎癥。
【背景技術(shù)】
[0002] 許多相對簡單的外科手術(shù)對仍具有顯著的不能愈合或感染的風險?，F(xiàn)況調(diào)查表明 大約8%的英國醫(yī)院病人患有和醫(yī)療保健相關(guān)的感染，在這其中，手術(shù)部位感染(SSIs)占據(jù) 多達20 % (普洛曼等人J.醫(yī)院感染.2001; 47:198-209)。人們發(fā)現(xiàn)接受了外科手術(shù)的接近 5%病人得了SSI，多于1/3的術(shù)后死亡至少部分歸因于SSI。感染的代價是顯著的，受感染的 病人需要大約1到2周的額外住院治療，再住院率會加倍，全部醫(yī)療成本會增加三倍。
[0003] 富爾內(nèi)爾等人，英國外科雜志.2010，97:1603-1613發(fā)表了非感染手術(shù)部位的薈萃 分析，它進行了具有泛歐中心黃金標準無菌手術(shù)技術(shù)益處的常規(guī)手術(shù)。這篇文章報道在常 規(guī)和創(chuàng)傷手術(shù)后，手術(shù)部位的感染是普遍存在的。英國和法國普遍具有14%的手術(shù)部位感 染率，但是芬蘭公布的數(shù)字表明大于29%的比率比較常見。其他國家也報道了多達40%的 手術(shù)部位感染率。
[0004] 富爾內(nèi)爾薈萃分析調(diào)查了傷口清洗的用途并且發(fā)現(xiàn)在擇期和外傷手術(shù)中使用了 四種類型：
[0005] 1.生理鹽水
[0006] 2.具有桿菌肽(bacitracin，一種外用抗生素)的生理鹽水
[0007] 3 ·具有氯己定（chlorhexidine)和聚維酮鵬(povidone-iodine)的生理鹽水
[0008] 4.氯己定聚維酮碘
[0009] 外科醫(yī)生的主流意見是用聚維酮碘來清洗傷口是比較有利，并且它可降低手術(shù)部 位感染率。雖然薈萃分析在統(tǒng)計學上顯示利用聚維酮碘時手術(shù)部位感染率具有顯著差異， 人們觀察到只有14 %到8 %的降低。
[0010] 進一步地，在重大和簡單手術(shù)后，人們經(jīng)常觀察到全部和局部水腫（腫脹）。這種水 腫是炎癥的后果，它發(fā)生于手術(shù)部位，有部分是細胞因子對手術(shù)損傷的反應導致的結(jié)果。水 腫和炎癥和臨床結(jié)果、發(fā)病率和死亡率相關(guān)，這樣術(shù)后炎癥和水腫的減少會導致結(jié)果改善 (沃恩-肖等人.英國皇家外科學院年鑒.2013; 95:390-396)。在沃恩-肖研究(2013)中，具有 術(shù)后水腫的病人更谷易死亡(47%vs 8%)。
[0011] 進一步地，人們相信特定蛋白質(zhì)和分子是促發(fā)類風濕疾病(蒙泰庫克等人.類風濕 和關(guān)節(jié)炎中常見炎癥介質(zhì)參與生理病理學過程.風濕病學.2009; 48:11-22)和神經(jīng)系統(tǒng)的 阿爾茲海默癥退行性疾?。ㄇ锷降热?炎癥和阿爾茲海默癥.衰老神經(jīng)生物學.2000 ; 21: 383-421)的炎癥介質(zhì)。修飾或減弱這些介質(zhì)的生物活性會影響這些疾病的進程。
[0012]拔牙或口腔手術(shù)和有意進行口腔的復合性骨折相似，其中傷口通過二次修復而愈 合。雖然任何口腔頌面手術(shù)后，骨髓炎(感染)不常見，牙槽骨炎(AO)是公知的術(shù)后炎性疾 病，它作為臨床結(jié)果是可輕易診斷和簡單地記錄的。A0是未愈合的炎性疾病，其中凝塊會分 解并且牙槽的襯壁會發(fā)炎和疼痛。有報道稱牙齒和口腔手術(shù)后A0的發(fā)病率在5-40 %之內(nèi) (現(xiàn)在的報道一致為22-30 %的范圍）。這和已報道的其他手術(shù)部位的延期、困難或疼痛愈合 的機率相似。
[0013] 2012年，托爾斯圖諾夫等人，英國牙科雜志.J 2012,213(12) :597-601和Yengopal 等人，國際口腔頌面外科雜志.2012，41:1253-1264都報道了A0和用于降低發(fā)病率的現(xiàn)行方 法。兩個都沒有發(fā)現(xiàn)利用氯己定(0.2%溶液或膠體)或等壓(標準)生理鹽水進行手術(shù)部位 沖洗有效的證據(jù)。實際上，最讓人驚奇的發(fā)現(xiàn)是什么都不做比進行任何手術(shù)部位處理更有 優(yōu)勢，這和人們理解的A0是病理學炎癥并且對感染沒有反應一致。
[0014]小腿潰瘍（leg ulcers)，特別是小腿靜脈性潰瘍(venous leg ulcers)，是慢性傷 口和炎性病變，它經(jīng)常要求較長的治療期以愈合或根本難以愈合。人們估計靜脈性愈合大 約影響每年一百萬歐洲人，大約每年五十萬美國人。這種病在老年人中尤其流行，英國國家 衛(wèi)生署估計80歲以上50人中1人會發(fā)展成小腿靜脈性潰瘍。里彭等人，英國創(chuàng)傷雜志2007，3 (2) :58-69提供了難以愈合的潰瘍的經(jīng)濟損失?，F(xiàn)行推薦的治療是壓迫治療或簡單的傷口 敷料，但是仍舊需要便宜、有效的治療，這可協(xié)助不愈合或難以愈合的小腿潰瘍的愈合。
[0015] 因此，仍舊有需要減少外科手術(shù)后不愈合傷口和其他炎癥疾病發(fā)病率的有效手 段。
[0016] 來自考克蘭圖書館評論和薈萃分析的最新綜述、研究和決定性觀點描述了常規(guī)傷 口護理和非感染傷口、感染傷口和不愈合傷口護理的最優(yōu)方法(M.L.羅特，醫(yī)院抗菌的特殊 問題，拉塞爾，雨果&消毒的艾克利夫原理和實踐，預防&滅菌第4版.布萊克威爾出版社 .2008,第17章：540-562;達姆爾等人，燒傷外科1992,18(6) :479-485,富爾內(nèi)爾等人，英國 外科學雜志.2010,97:1603-1613;普洛曼等人，英國外科學雜志.2012,99:1172-1183;阿提 耶等人，國際創(chuàng)傷雜志.2009，6:420-430，沃爾特等人，英國外科學雜志.2012; 99:1185-1 194;托馬斯等人，創(chuàng)傷雜志2009，66:82-91)。
[0017]傷口沖洗或清洗處理的現(xiàn)行黃金標準是無菌生理鹽水或無菌水，它們通常和非感 染傷口常規(guī)治療的抗生素一起使用。手術(shù)前的術(shù)前部位藥劑用作外用殺菌劑。這種抗感染 的用途在本文不被推薦(阿提耶等人，國際創(chuàng)傷雜志.2009，6:420-430;富爾內(nèi)爾等人，英國 外科雜志.2010;普洛曼等人，英國外科雜志.2012,99:1 172-1 183;立普兒，英國外科雜 志.2010,97,1601-1602;沃爾特等人，英國外科雜志.2012)。
[0018] 現(xiàn)行最好的方法不建議在傷口上使用氯水，除非在感染傷口上和其他治療方式失 敗的情況(維瑟等人，生物化學雜志.1999，334:443-449;M. L.羅特，醫(yī)院抗菌的特殊問題， 拉塞爾，雨果&消毒的艾克利夫原理和實踐，預防&滅菌第4版.布萊克威爾出版社.2008，第 17章：540-562醫(yī)院抗菌的特殊問題，拉塞爾，雨果&消毒的艾克利夫原理和實踐，預防&滅菌 第4版.布萊克威爾出版社.2008，第17章:540-562;達姆爾等人，燒傷外科1992，18(6): 479-485,富爾內(nèi)爾等人，英國外科學雜志.2010,97:1603-1613;普洛曼等人，英國外科學雜志 ? 2012，99:1172-1183;阿提耶等人，國際創(chuàng)傷雜志· 2009，6:420-430)。
[0019] 在引入抗生素化療之前，人們的目標是對所有傷口使用抗菌劑。氯水和許多其他 抗菌劑接受評估，它原本是選來抗菌的。但是，柯佐爾等人，外科檔案.1988，123:420-423的 生殖細胞研究表明，除了使用在感染，受污染或慢性，非愈合傷口，所有使用氯水的興趣都 沒有了，這也受到萊恩微弗等人，外科檔案1985,120:267-270;和立普兒，英國醫(yī)學雜志 .1992,304,930-931的指責。后來的調(diào)查顯示氯水抗菌作用的益處大于有害影響和細胞毒 性（布倫南等人，英國外科雜志.1985，72 : 780-782 ;維瑟等人，生物化學雜志.1999，334: 443-449 ;Hideago等人，燒傷護理與康復雜志.1991，12; 265-268;和托馬斯等人，燒傷雜志 2009，66:82-91;庫切等人.燒傷雜志，2012; 38:529-533)。
[0020]所有提倡者使用氯水的基本原理，無論現(xiàn)行或傳統(tǒng)的，發(fā)揮了其抗菌作用。進一步 地，所有不使用氯水的建議集中在其細胞毒性。
[0021 ]進一步地，雖然在表面消毒和受污染傷口的文中（參見，例如，巴士福德等人，柳葉 刀1917，2:595-597，班楊，英國醫(yī)學雜志.1941，4002-7;和世紀制藥有限公司，達金氏溶液 產(chǎn)品信息和原料安全數(shù)據(jù)表,2011，http://www.dakins.net/index.html)描述了在護理中 使用氯水，任何這樣的用途受到流行認知的限制，即毒性是和在受污染傷口治療中使用氯 水相關(guān)的問題。
[0022] 調(diào)查者證實了看到和報道的毒性是這樣的，只有稀釋的溶液可施用于活體人類或 動物組織而不產(chǎn)生有害影響。濃度的減少降低了抗菌效率，而這是現(xiàn)今報道的氯水溶液在 護理中唯一作用。
[0023] 在文獻描述的氯水溶液用途作為抗菌劑和消毒劑中，通常使用低pH溶液來最優(yōu)化 次氯酸的等級，人們知道它是有效的抗菌劑（參見，例如常，美國水力協(xié)會雜志1944，36， 1192-1207)。氯水溶液的pH沒有刻意保持在低水平，這樣的劑型可使用緩沖劑以維持更高 的pH并且會將溶液的穩(wěn)定性提升到最高（參見，例如埃斯特雷拉等人，應用口腔科學雜志 ?2008，16(6):364-368)。
[0024]承認了次氯酸替代物的潛在毒性后，人們開發(fā)了反應性更低的抗菌劑替代物以治 療慢性非愈合和感染傷口，例如Novabay制藥公司開發(fā)的N-氯胺化合物(NVC-422)。人們開 發(fā)了這些抗菌劑的替代物以解決氯水的細胞毒性，這在導致細胞損傷和疼痛中有所描述 (參見，例如，戈塔爾迪等人，抗菌劑與化療.2013,57(3): 1107)。
[0025] 雖然文獻最近報道了利用抗菌劑清洗手術(shù)部位的概念，人們認為可安全用來清洗 手術(shù)部位和傷口的唯一殺菌劑是氯己定0.2%和聚維酮碘(參見，例如，卡恩等人，組織活力 雜志2006，16:6-10;柯佐爾等人，外科檔案.1988，123:420-423 )，參考28-30;和立普兒，英 國醫(yī)學雜志.1992,304,930-931)。
[0026] 早期討論的關(guān)于在傷口使用次氯酸鹽的柯佐爾等人的生殖文獻中，有人推斷"沒 有在傷口上使用次氯酸鹽的安全濃度"。這個陳述稱為護理專業(yè)所接受的常識并且被創(chuàng)傷 護理方針所接納。
[0027] 現(xiàn)在本發(fā)明的
【發(fā)明人】驚人地發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的含水次氯酸鹽溶液在減少愈合時 間和減少在非感染和未受污染手術(shù)部位愈合發(fā)現(xiàn)的相關(guān)問題上非常有效。
[0028] 人們進一步發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的含水次氯酸鹽溶液解決了皮膚、粘膜和其他表面，例如 口腔潰瘍、濕疹、牛皮癬和小腿潰瘍，例如小腿靜脈性潰瘍等起因不是細菌或感染的炎性疾 病。
[0029] 現(xiàn)行的治療方法包括利用無刺激的軟化劑的皮膚濕潤劑、壓迫治療(在小腿潰瘍 的情況下）、外用皮質(zhì)類固醇，服用全身性皮質(zhì)類固醇（systemic corticosteroid medication)(針對重癥急性發(fā)作)和嚴重情況下，系統(tǒng)免疫抑制治療。所有這些治療都有它 們的限制：潤濕劑不影響炎癥過程但不對抗二次感染;外部皮質(zhì)類固醇壓抑細胞性免疫反 應，可加重二次感染的傾向并且使受治療的皮膚萎縮;系統(tǒng)免疫抑制治療和癌癥發(fā)病率增 加有聯(lián)系。因為存在這些限制，許多病人自己數(shù)月和經(jīng)常幾年處理病變。
[0030]人們進一步發(fā)現(xiàn)使用含水次氯酸鹽溶液沖洗傷口降低了牙齒-口腔外科手術(shù)后的 牙槽骨炎(A0)的發(fā)病率。
[0031 ]本發(fā)明溶液的有益效果是非常令人驚奇的，因為迄今的所有文獻都陳述次氯酸鹽 溶液在傷口上的唯一安全用途是降低由細菌引起的生物負擔和治療感染。
[0032] 本發(fā)明驚奇的發(fā)現(xiàn)特定次氯酸鹽溶液在炎性反應和與未受污染和非感染的手術(shù) 部位和傷口相關(guān)的愈合過程以及創(chuàng)傷部位和沒有感染的表面炎性病變，例如復發(fā)的口腔潰 瘍、過敏性皮膚病/濕疹、牛皮癬和小腿潰瘍，例如小腿靜脈性潰瘍上具有新奇作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0033] 因此，本發(fā)明的第一方面提供了用于預防或治療在哺乳動物，具體為人類中的炎 性反應、炎癥或炎性疾病的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液。
[0034] 如之前在【背景技術(shù)】中所討論的，在關(guān)于傷口使用次氯酸鹽的柯佐爾等人的生殖文 獻中，人們推斷"沒有在傷口上使用次氯酸鹽的安全濃度"。這個論述成為護理專業(yè)所認可 的知識。在它被使用的地方，它被限制到僅僅用作抗菌劑。因為其毒性，作為抗菌劑有效發(fā) 揮作用所需的濃度太低而無法使其發(fā)揮效用。預防或治療炎性反應，炎癥或炎性疾病使用 的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液因而看似新奇，驚人并且完全和創(chuàng)傷治療的護理專業(yè)所接受的 建議背道而馳。
[0035]在本發(fā)明的第二方面，提供了用于預防或治療哺乳動物，優(yōu)選為人類，的炎性反 應、炎癥或炎性疾病前稀釋的濃縮穩(wěn)定次氯酸鈉溶液。因此，它向有經(jīng)驗的從業(yè)者提供了本 發(fā)明的濃縮溶液以及指導將這個溶液稀釋到需要的抗炎用途的合適濃度。這種濃度對給定 病癥或病人都是可知的(根據(jù)病癥和/或病人的前述知識)或可通過所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員的簡單試錯法而輕易地決定。
[0036] 本發(fā)明的第三個方面，提供了預防或治療哺乳動物炎性反應、炎癥或炎性疾病的 方法，它包括向有需要的哺乳動物施用有效劑量的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液。優(yōu)選地，所述 哺乳動物為人類。
[0037] 本發(fā)明的第四個方面提供了稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液制備預防或治療哺乳動物 的炎性反應、炎癥或炎性疾病藥物的用途。
【具體實施方式】
[0038] 用于預防或治療炎性反應、炎癥或炎性疾病使用的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液優(yōu)選 為稀釋的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液。更優(yōu)選地，所述稀釋的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液的濃度范圍是 0 · 005-0 · 2wt %，更優(yōu)選為0 · 05-0 · lwt %。
[0039]用于預防或治療炎性反應、炎癥或炎性疾病使用的稀釋的穩(wěn)定次氯酸溶液進一步 包括氯化鈉，優(yōu)選的濃度范圍是0.5-1.5wt %，更優(yōu)選濃度范圍是0.8-1. Owt %。
[0040]用于預防或治療炎性反應、炎癥或炎性疾病使用的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液可為 稀釋的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液，它被緩沖到pH為5到11，優(yōu)選為6到8。緩沖劑可為在制藥領(lǐng)域常 規(guī)使用的任何合適的緩沖液，并且優(yōu)選為從磷酸鹽/磷酸緩沖液、硼酸鹽/硼酸和檸檬酸鹽/ 檸檬酸構(gòu)成的群組中選出。
[0041] 本發(fā)明的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液可在預防或治療未受污染或非感染的手術(shù)部 位、傷口、創(chuàng)傷部位或沒有感染的手術(shù)發(fā)炎病變，優(yōu)選為非愈合傷口或口腔傷口的炎性反應 中使用。本發(fā)明的上下文中的感染具有所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員所能理解的常規(guī)意義，例如 沒有通常出現(xiàn)在身體內(nèi)或感染部位的諸如細菌、病毒和寄生蟲的微生物的入侵和增殖。在 這種背景下的感染可為原發(fā)性或偶發(fā)性的。
[0042] 本發(fā)明的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液也可用在預防或治療表面炎性病變和未感染 的皮膚炎癥以及治療炎性疼痛、風濕性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)阿爾茨海默氏退行性疾病，如口腔 潰瘍、濕疹、牛皮癬、小腿潰瘍、靜脈潰瘍、下肢靜脈潰瘍、過敏性皮炎、接觸炎癥性皮炎、瘀 滯性皮炎、脂溢性皮炎、傷害感受性的炎性疼痛、神經(jīng)性的炎性癥神經(jīng)性疼痛、炎癥性口腔 炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默氏癥（老年癡呆癥）、紅斑痤瘡（rosacea)或紅斑狼瘡 (lupus )，優(yōu)選為濕疹、牛皮癬、小腿潰瘍、靜脈潰瘍或小腿靜脈性潰瘍。
[0043]濕疹(eczema)是瘙癢(瘙癢癥）皮膚炎癥，它可出現(xiàn)在對已知的刺激物，過敏原或 應激物的反應中。人們廣泛地研究了和其病理學相關(guān)的細胞和組織變化。發(fā)炎部位出現(xiàn)常 見的一系列炎性變化，發(fā)病機制包括細胞活動(例如，肥大細胞降解)和釋放炎癥介質(zhì)(例如 組胺和細胞激素）。
[0044] 牛皮癬(psoriasis)是影響皮膚的免疫介導疾病。它通常是終身病癥。當前沒有治 愈方法，但是各種治療可控制其癥狀。當免疫系統(tǒng)將正常皮膚細胞認作病原體并且發(fā)送導 致新皮膚細胞的過度產(chǎn)生的錯誤信號時，牛皮癬就會出現(xiàn)。人們還沒有完全了解牛皮癬的 起因。人們對這種疾病發(fā)展出現(xiàn)的過程提出兩種主要的假設(shè)。第一種假設(shè)認為牛皮癬主要 是皮膚細胞過度生長和再生的混亂。這種問題簡單地視為表皮和其角質(zhì)細胞出錯。第二種 假設(shè)將疾病看做免疫介導的混亂，其中皮膚細胞的過度生長相對于免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的因素是 次要的。T細胞(它通常促進保護身體對抗感染)變得有活性并且迀移到真皮，然后觸發(fā)細胞 因子釋放(特別是腫瘤壞死因子aTNFa)，它可導致皮膚細胞發(fā)炎并且快速生長。人們不知道 是什么啟動了 T細胞的活化。人們觀察到免疫抑制藥物可清除牛皮癬斑塊，而這支持了牛皮 癬的免疫介導模型。
[0045] 小腿潰瘍是發(fā)生在小腿或腳部的長期性、慢性的傷口和炎性病變。小腿靜脈性潰 瘍是最常見的小腿潰瘍，并且它在老年人中特別普遍。小腿潰瘍的起因有很多種，但是危險 因素包括肥胖、深靜脈血栓、靜脈曲張、糖尿病、動脈末梢疾病和簡單的年紀增加。治療包括 壓迫治療、例如通過施用壓迫繃帶或有刻度的彈性醫(yī)療保健襪，以及傷口的簡單敷料。它們 都要求進行頻繁的監(jiān)控和延長治療時間，并且可在難以愈合或慢性潰瘍的治療中有可能感 染。
[0046] 無意受到理論的限制，本發(fā)明的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液相信能對發(fā)生于手術(shù)部 位和表面炎性病變的炎癥的已知引發(fā)劑、介質(zhì)和調(diào)控劑發(fā)揮作用。認為本發(fā)明的溶液可抑 制來自血小板的致炎因子(例如細胞因子和趨化激素)釋放，但是它不能制止血小板凝集。 人們認為本溶液也削弱細胞因子、趨化因子和其他致炎介質(zhì)的作用。
[0047] 稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液在特定的濃度范圍具有有益效果，它準確的特性可因條 件和病人的變化而改變。這個范圍在本申請中公開或所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員的從業(yè)者通過 基于本文公開的本發(fā)明的指示和其呈現(xiàn)條件的簡單試錯法而輕易確定。
[0048] 預防或治療未受污染，或非感染手術(shù)部位、傷口、燒傷、外傷部位發(fā)生的炎性反應 以及皮膚炎癥的有益效果在利用稀釋穩(wěn)定溶液治療的病人中特別明顯，所述稀釋穩(wěn)定溶液 具有次氯酸鈉的濃度范圍是〇 . 005-0.2wt %，優(yōu)選為0.05-0 . lwt %，更優(yōu)選為0.005-0. lwt. % ;氯化鈉的濃度范圍是0.5-1.5wt%，優(yōu)選為0.8-1 .Owt% ;其中所述溶液緩沖到5-10的pH，優(yōu)選為6-8。例如，人們發(fā)現(xiàn)包括0.85 %氯化鈉和0.05 %次氯酸鈉 w/w的稀釋穩(wěn)定溶 液對預防和治療哺乳動物，優(yōu)選為人類的炎性反應、炎癥或炎性疾病，例如未受污染或非感 染手術(shù)部位、傷口、外傷部位或沒有感染的表面炎性病變以及預防和治療皮膚炎癥非常有 效。目前，人們認為在醫(yī)學文獻中這種濃度范圍是有毒的。次氯酸鹽應該非常純凈，例如理 想情況下，它應該是通過電解產(chǎn)生以保證其純度以及其安全性和有效性。
[0049] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，根據(jù)本發(fā)明的用于預防或治療炎性反應、炎癥或炎性 疾病的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液還包括顯示稀釋的次氯酸鹽溶液活性的指示劑，換句話 說，指示劑顯示稀釋次氯酸鹽溶液是新鮮的并且具有活性。指示劑不是稀釋次氯酸鹽溶液 的活性成分。當和稀釋的次氯酸鹽溶液混合時，指示劑優(yōu)選為隨著時間流逝而降解。換句話 說，當和沒有稀釋或純凈的次氯酸鹽混合時，指示劑優(yōu)選為不隨著時間流逝而降解。指示劑 可包括第一成分，它包括顯示稀釋次氯酸鹽溶液是新鮮并且有活性，以及第二成分，它降解 第一成分。
[0050] 指示劑(例如第一成分)可為染料或香料或它們的組合(例如在漱口水中）。指示劑 優(yōu)選為對稀釋次氯酸鹽溶液的用戶隨著時間流逝產(chǎn)生顯著變化。例如，對于染料，或是具有 顯著的顏色變化或溶液變得無色。對于香料，香味會出現(xiàn)顯著的消褪，這樣溶液可變得難 聞。由于所得溶液是最有效的，如果在使用前稀釋，45分鐘到1個小時的時間框架內(nèi)就會出 現(xiàn)顯著的變化。在這種時間框架中，在稀釋次氯酸鹽溶液的治療作用喪失之前，會出現(xiàn)顯著 的變化。
[0051] 染料可為常規(guī)使用的不會在手術(shù)過程副作用的染料。合適的染料的示例包括氮雜 氧氟沙星(azafloxin)、堿性藍（零藍硫酸鹽(nil blue sulphate))、俾斯麥棕(bismarck brown)、堿性紅（黃光堿性蕊香紅(rhodamine 6G))、孟加拉紅（bengal red)、亮甲苯藍 (brilliant crysyl blue)、曙紅（eosin)、焚光黃（fluorescein)、龍膽紫（gentian violet)、吲噪菁綠（indocyanine green)、杰納斯綠（janus green)、亞甲基綠(methylene green)、亞甲藍（methylene blue)、中性紅（neutral red)、臺盼藍（trypan blue)和臺盼紅 (trypan red)。染料預先決定的量優(yōu)選為足夠低以防止和活性成分起作用但是足夠高這樣 染料顏色在稀釋次氯酸鹽溶液中能被看見。
[0052] 指示劑可為有機或無機的，具有生物相容性，非毒性或藥學可接受的。
[0053]本發(fā)明的一個實施例中，指示劑(優(yōu)選為染料)可指示用于預防或治療炎性反應、 炎癥或炎性疾病的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液的強度或稀釋度。例如，如果次氯酸鹽以10倍 稀釋（10份水中加1份次氯酸鹽），那么指示劑就會變成藍色。如果次氯酸鹽以20倍稀釋(20 份水中加1份次氯酸鹽），那么指示劑就會變成綠色。如果次氯酸鹽以30倍稀釋(30份水中加 1份次氯酸鹽），那么指示劑就會變成橘色。如果次氯酸鹽以40倍稀釋(40份水中加1份次氯 酸鹽），那么指示劑就會變成紅色。在這樣的方面中，次氯酸鹽染料優(yōu)選為在特定稀釋度下 包裝。
[0054] 本發(fā)明的另一個實施例中，指示劑也可顯示用于預防或治療炎性反應、炎癥或炎 性疾病的次氯酸鹽具有正確的稀釋度。
[0055] 本發(fā)明的另一個實施例中，指示劑可為有機或無機的染料，它可通過用于預防或 治療炎性反應、炎癥或炎性疾病的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽固有氧化能力的化學作用而降解。
[0056] 指示劑的強度可在1小時內(nèi)減弱。這就表明稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液的活性不足 以產(chǎn)生人們所希望的臨床作用。
[0057] 在另一個優(yōu)選的實施例中，指示劑被挑選以使其可降解并且在相同的時間期間內(nèi) 顯示性能變化，在這段時間內(nèi)選定稀釋度的穩(wěn)定次氯酸鹽的活性削弱。例如，一種染料在30 分鐘內(nèi)可從有顏色變得沒有顏色，但是另一種在1個小時內(nèi)產(chǎn)生這種變化，另一種可能需要 2個小時。
[0058] 當指示劑是染料時，指示劑的顏色減弱可用來指示稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液活性 的削弱。顏色的強度可通過和一組色表對照或利用校準光學測量裝置指示次氯酸鹽活性而 測量。
[0059] 稀釋的次氯酸鹽溶液可含有諸如在其稀釋后以指示后續(xù)活性的染料。例如，稀釋 次氯酸鹽（例如用水稀釋的16.5wt %氯化鈉溶液中的彌爾頓2wt %次氯酸鈉 (Mi 1 ton ' s 2wt%sodium hypochlorite)或彌爾頓 lwt%次氯酸鈉（Milton's lwt%sodium hypochlorite))可含有首次加入其中的指示劑染料或額外的指示劑染料可加入一指示后 續(xù)活性。
[0060] 在本發(fā)明的一個實施例中，指示劑可為一段時間內(nèi)（優(yōu)選為30分鐘到2小時，例如 30分鐘、45分鐘、1小時或2小時內(nèi)）自發(fā)降解的不穩(wěn)定化合物的指示劑染料。在這個實施例 中，為了生成指示劑染料，指示劑優(yōu)選通過一起加入兩種單獨的成分而在消毒劑稀釋的時 間內(nèi)形成。一旦產(chǎn)生，它就被加入稀釋次氯酸鹽溶液，然后指示劑染料從顯示顏色(例如紅 色、藍色或綠色）"降解"為無色。
[0061] 當顯示為指示劑并且指示劑是染料，更大的優(yōu)點是人們可發(fā)現(xiàn)稀釋的穩(wěn)定次氯酸 鹽溶液在治療部位出現(xiàn)。因此，人們可從外觀上確認稀釋的次氯酸鹽溶液被輸送到目標區(qū) 域并且它在整個示例部位被施用或循環(huán)使用。因此人們可檢測到堵塞或不完整循環(huán)并且當 需要時，稀釋次氯酸鹽溶液可再次施用。在炎性反應、炎癥或炎性疾病，特別是靜脈性潰瘍， 例如小腿靜脈性潰瘍中，這可能特別有益。
[0062] 如之前所解釋的，在本發(fā)明的第二方面，提供了用于在預防或治療哺乳動物，優(yōu)選 為人類，的的炎性反應、炎癥或炎性疾病前可稀釋的濃縮次氯酸鹽溶液。優(yōu)選地，使用之前 可稀釋的濃縮次氯酸鹽溶液為濃縮的穩(wěn)定的次氯酸鈉溶液。當稀釋到合適稀釋度以提供稀 釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，濃縮的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液可用于預防或治療哺乳動物，優(yōu)選為人 類的炎性反應、炎癥或炎性疾病。這些如早先討論和示例的一樣。
[0063]根據(jù)本發(fā)明的第二方面中使用的次氯酸鹽的濃度的范圍是0.5到3wt%。進一步 地，濃縮的次氯酸鹽溶液可緩沖到pH為9-15，優(yōu)選為11-13。
[0064]濃縮次氯酸鹽溶液可為含有1 %或2%的次氯酸鈉的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液，例如已知 的包含氯化鈉的消毒劑"彌爾頓溶液(Milton's Solution)"。稀釋的次氯酸鹽溶液可為在 水中稀釋的2.5%-10%的彌爾頓溶液，其中消毒劑溶液是2%次氯酸鈉。在所述溶液中的氯 化鈉通常濃度為16.5 %。因此，以體積計算，次氯酸鹽溶液和水的比例可為1:10到1:40之間 的范圍?？蛇x地，次氯酸鹽溶液可為稀釋在水中5%到20%彌爾頓溶液，其中消毒劑溶液是 1%次氯酸鈉溶液。在這種情況下，以體積計算，次氯酸鹽溶液和水的比例可為1:5到1:20之 間的范圍.
[0065] 在兩種情況下，可設(shè)置預定劑量的水和次氯酸鹽溶液，這樣稀釋的消毒劑溶液可 為穩(wěn)定的次氯酸鈉溶液，其中次氯酸鈉的濃度范圍是〇 . 025 % -0.2 %，優(yōu)選為0.05%-0.1 %。次氯酸鈉溶液的作用可使得稀釋消毒劑溶液穩(wěn)定。
[0066] 如上描述的本發(fā)明的第三方面，提供了預防或治療哺乳動物炎性反應、炎癥或炎 性疾病的方法，它包括向所述有此需要的哺乳動物施用有效劑量的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶 液。優(yōu)選地，所述哺乳動物是人類。在預防或治療哺乳動物的炎性反應、炎癥或炎性疾病，優(yōu) 選為人類，的反應、炎癥或炎性疾病中，它們可被治療，并且稀釋的次氯酸鹽溶液如關(guān)于本 發(fā)明的第一方面所討論和示例的一樣。
[0067] 在本發(fā)明中，稀釋的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液可在手術(shù)部位、燒傷或外傷處作為沖洗溶 液使用而施用。替代方法包括：
[0068] 1.在手術(shù)部位施用溶液之前，手術(shù)過程之間或之后，例如，通過瓶子或滴灌袋。
[0069] 2.通過恒定流體或密封于邊緣的以將溶液保持在傷口的上方的袋子施用的溶液。 為了保持新鮮，溶液每6個小時更換一次。
[0070] 3. 口腔清洗劑或在口腔或牙齒手術(shù)之后使用的溶液。
[0071] 對于皮膚炎癥，可使用向感染區(qū)域持續(xù)施用次氯酸鹽溶液的方法。這些方法包括：
[0072] 1.通過諸如松緊性繃帶的適合方法浸濕于稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液中并且固定 于在感染區(qū)域上的諸如紙張或紗布的容器。這應該每天使用多次(例如3到4次）以保證次氯 酸鹽溶液保持新鮮、有活性并且容器沒有干涸。
[0073] 2.利用稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液沖洗感染區(qū)域，然后進行上面1的步驟。
[0074] 3.使用優(yōu)選為惰性和沒有與稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液作用的容器。
[0075] 在如上描述的本發(fā)明的第四個方面，提供了稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液在制備預防 或治療哺乳動物，優(yōu)選為人類，的炎性反應、炎癥或炎性疾病藥物的用途。
[0076] 根據(jù)本發(fā)明的用于預防或治療哺乳動物，優(yōu)選為人類的炎性反應、炎癥或炎性疾 病的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液優(yōu)選為新鮮制備和施用，其中所述稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液 利用將稀釋次氯酸鹽溶液混合的便攜式設(shè)備而施用，所述便攜式設(shè)備包括：
[0077] 消毒劑儲存器，所述消毒劑儲存器容納次氯酸鹽溶液，
[0078] 腔室，所述腔室連接于所述次氯酸鹽儲存器并且用來容納預定劑量的稀釋劑， [0079]次氯酸鹽排放工具，所述次氯酸鹽排放工具用來從所述第一容器排放預定劑量的 所述次氯酸鹽溶液以和所述預定劑量的稀釋劑混合，
[0080]其中所述設(shè)備以固定稀釋度提供稀釋的次氯酸鹽溶液，該固定稀釋度由預定劑量 的所述次氯酸鹽溶液與預定劑量的稀釋劑的比例決定
[0081 ] 消毒劑儲存器中的次氯酸鹽溶液的濃度可為0.5_3wt %，優(yōu)選為lwt %_2wt %。
[0082]混合稀釋的次氯酸鹽溶液的便攜式設(shè)備的形式可為滴灌袋或瓶子。便攜式設(shè)備可 設(shè)置為向傷口輸送稀釋消毒劑溶液。在一個實施例中，便攜式設(shè)備的腔室附接于傷口周圍 以將稀釋的消毒劑溶液保持在傷口上。
[0083] 適合制備本發(fā)明使用的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液的設(shè)備在W0-A-2011/128862有 所描述。
[0084] 上面描述了不同實施例和可選特征。人們可理解的是這些實施例和特征在所有可 見的置換中可結(jié)合。
[0085] 通過參見下述非限制性示例，本發(fā)明可得到進一步理解。
[0086] 示例
[0087] 示例 1
[0088] -位50歲的高加索北歐男子童年時期就得了特應性濕疹(atopic eczema)。這位 病人在左小腿和右小腿的前部皮膚表面顯示出長期、慢性皮膚病變。病變出現(xiàn)了 24個月并 且盡管有暫時的緩解，它被證明為抵抗利用外用皮質(zhì)醇（1%)和滋潤霜的治療，因為病變會 重新出現(xiàn)。
[0089] 治療包括向病變表面施用在生理鹽水(Na0Cl:0.05wt%，NaCl:0.85wt% ;pH 10) 里添加稀釋的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液組合，并交叉使用黃金標準潤膚劑(Diprobase?，包括液狀 石蠟、白色軟體石蠟、西土馬哥和鯨蠟硬脂醇的混合物的乳膏）。使用浸濕在稀釋的穩(wěn)定含 水次氯酸鈉溶液中的方形紙張以對抗左腿的病變并且利用Tubigrip?彈性繃帶將其固定。 為了防止干燥，溶液每天重新添加六次并且穿戴12-24小時。在接下來的三天中，每天施用 兩次潤膚劑。每四天重復這個循環(huán)。
[0090] 作為陰性對照，以相似的方法僅利用等滲鹽水以及潤膚劑治療病人右腿的對稱病 變。
[0091] 兩個星期的治療后，病人報告稱在施用稀釋在生理鹽水中的穩(wěn)定含水次氯酸鈉溶 液期間，皮膚瘙癢總體降低以及左腿正常皮膚有進展性的康復，他們具有正常的膚色和皮 毛覆蓋。右腿的皮膚則保持濕疹、發(fā)炎和瘙癢。
[0092] 作為交叉對照，病人右腿的病變(例如原始對照病變)隨后利用稀釋在生理鹽水中 的緩沖含水次氯酸鈉溶液以及以上描述的潤膚劑治療。
[0093]右腿上的前述對照部位瘙癢癥狀于生理鹽水中的氯水溶液的毛巾放在病變上的 60分鐘內(nèi)消失，并且病變以和病人左腿上病變相似的方式消失。
[0094] 這個示例展示了稀釋在生理鹽水中的穩(wěn)定含水次氯酸鈉溶液的抗炎作用，其中病 變不是止血了的手術(shù)部位并且沒有感染。它和作為具有相似浸透和潤膚劑用途的對照的等 滲鹽水做對比。
[0095] 示例2
[0096] 示例1中的相同病人發(fā)展了右腿腳背皮膚上新的和急性特應性濕疹。6個小時內(nèi)發(fā) 展成病變，開始具有嚴重瘙癢并且形成具有分泌液的壞死皮膚。
[0097] 病變立刻使用稀釋在生理鹽水中的穩(wěn)定含水次氯酸鈉溶液治療，然后利用溶液浸 泡毛巾并且利用Tubigrip?彈性繃帶固定。后續(xù)的治療在示例1中描述，利用稀釋在生理鹽 水中的穩(wěn)定含水次氯酸鈉溶液和Diprobase?潤膚劑。
[0098]在四天的過程中，病變完全解決，12-24小時內(nèi)瘙癢停止。由于皮膚發(fā)紅，可辨認發(fā) 炎部位，它也會變干燥。然后病變發(fā)紅和干燥減輕并且變得和臨近未感染皮膚相似。
[0099] 示例3
[0100] 示例1和2描述的相同病人在左腿腳背表面具有新的病變。
[0101] 這些病變利用更加濃縮稀釋于生理鹽水的穩(wěn)定含水次氯酸鈉溶液（0.075wt % NaOCl，即比示例1和2中使用的溶液更加濃縮1.5倍）治療。如前所述，含水氯化鈉溶液 (NaCl)的濃度大于0.45wt %并且小于0.85wt %。根據(jù)示例1和2描述的方案進行治療。
[0102] 在治療初期2個小時內(nèi)，瘙癢會減少，但是紅疹(發(fā)紅)沒有減少。但是在3-6小時 內(nèi)，左腿腳背表面的病變擴大并且瘙癢更加嚴重。
[0103] 病變大小和瘙癢嚴重程度的增加在利用0.05wt%Na0Cl稀釋在生理鹽水中的穩(wěn)定 次氯酸鈉溶液，即示例1和2使用的溶液治療后的6個小時內(nèi)消失。
[0104]這就表明稀釋在生理鹽水中的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液的有益效果是依賴于使用的次 氯酸鈉的濃度，增加的濃度導致病變大小和瘙癢程度的可逆增加。發(fā)現(xiàn)次氯酸鈉溶液的更 高濃度會導致濕疹部位的惡化而非消失，因此雖然合適的準確濃度會根據(jù)需要治療的病癥 和正在治療的病人而變化，本發(fā)明治療使用的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液的濃度必須仔細控 制。
[0105] 示例4
[0106] 另一位病人(病人B)是70歲的白高加索男人。他是長期濕疹患者。他患有多種病 變，對于他來說，這種病變定義為癢-抓-流血-結(jié)疤循環(huán)。幾十年里，其濕疹一直對治療產(chǎn)生 對抗性。
[0107] 當病人呈現(xiàn)在我們面前時，他的右腿、右腿上腿側(cè)面和膝蓋前面以下的右小腿具 有病變。所有病變因他們輕微凸出的表面而引人注意。左腿上也呈現(xiàn)了相似的病變。
[0108] 對于這種治療，前述描述的簡單紙張毛巾利用稀釋的穩(wěn)定含水次氯酸鈉溶液浸泡 (Na0Cl:0.05wt%，NaCl:0.85wt%;pH 7-8)并且利用Tubigrip?彈性繃帶施用于區(qū)域。浸泡 的毛巾每3-4小時替換一次。左腿和腳部作為對照不進行治療。
[0109] 對于所有治療區(qū)域，發(fā)現(xiàn)在施用稀釋的次氯酸鹽溶液后的1個小時內(nèi)瘙癢完全解 決。在48小時內(nèi)，病變快速消失。瘙癢消失了并且皮膚開始愈合。過度角質(zhì)化材料的包塊變 厚而且明顯。另一方面，對照左腿上的病變保持不變。經(jīng)過6天的治療，病變進一步消失并且 不瘙癢的病變在8天后進一步改善(視覺上十分明顯地）。在這一點上，隨后在試驗期間大部 分保持不變的左腿對照部位施用稀釋的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液進行治療。我們發(fā)現(xiàn)這需要解決 的和試驗的右腿其他部位一致。
[0110] 示例5
[0111] 病人B的進展是間歇性的。發(fā)現(xiàn)對于他對治療方案的依從性很低。結(jié)果是，施用如 示例4描述的稀釋的穩(wěn)定含水次氯酸鈉溶液(NaOCl: 0.05wt %，NaCl: 0.85wt % ; pH 7-8)24 小時和施用Diprobase?而重新啟動治療。在接下來的5天內(nèi)，病變繼續(xù)快速消失。然后在完 全解決并且只用Diprobase繼續(xù)治療之前，病人停止用溶液治療。病變再次發(fā)生。在利用所 述溶液重新浸泡病變后，病變發(fā)展到消失。對于病人最具有價值的是瘙癢消失。進一步地， 出現(xiàn)二次真菌感染的右腿上的濕疹病變也消失了。這就證明對于有效的抗發(fā)炎治療，稀釋 的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液必須持續(xù)施用。
[0112] 示例6
[0113]放射療法在照射區(qū)域產(chǎn)生小血管（閉塞性動脈內(nèi)膜炎）的閉塞。結(jié)果照射區(qū)域的組 織可自發(fā)損壞并且諸如痿管的傷口非常難以愈合。這樣的傷口通常持續(xù)數(shù)月或幾年。
[0114]出現(xiàn)外放射治療的晚期并發(fā)癥的兩年后，病人會發(fā)展為在腹部腹下區(qū)和結(jié)腸之間 形成痿管。根據(jù)醫(yī)院的陳述，糞便在外部排放。這種傷口類型并不常見而且特別嚴重。
[0115]進行結(jié)腸造痿以將氣孔移到輻射區(qū)域外部后，沒有糞便穿過痿管區(qū)域。手術(shù)后，清 洗痿管以排除感染并且保持開放。初期手術(shù)后，連續(xù)清洗傷口 14天，沒有出現(xiàn)感染跡象。但 是，盡管沒有感染出現(xiàn)，由于傷口部位發(fā)炎并且被含有經(jīng)由較低和側(cè)面邊緣滲漏的直腸分 泌物的壞死傷口覆蓋，傷口也沒有進展。
[0116]試圖解決炎性反應時，我們在傷口區(qū)域施用了稀釋的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液。利用稀 釋在生理鹽水中的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液(NaOCl 0.05wt%，NaCl 0.5wt%，pH 7-8)通過將溶 液滴加到傷口區(qū)域?qū)⑵浣?，然后將浸泡在溶液中的紗布放置在傷口上進行治療。治療進 行90分鐘，一天兩次。
[0117] 傷口愈合進程如下：
[0118] ?傷口表面發(fā)炎得到控制并且傷口的表面外觀因腐肉/分泌液的減少然后消除而 改善。
[0119] ?傷口內(nèi)的結(jié)締組織從炎性模式轉(zhuǎn)變?yōu)橹斡?，這樣組織恢復到其正確模型。在粒 化組織的外部出現(xiàn)結(jié)腸、平滑肌、密集纖維結(jié)締組織、腹膜、橫紋肌、深筋膜、脂肪、淺筋膜和 皮膚的襯壁。
[0120] ?傷口的大小和程度從邊緣向內(nèi)減小并且產(chǎn)生上皮細胞胰島在傷口中心內(nèi)形成 的信號。
[0121] 治療的第19天，痿管關(guān)閉，然后形成傷口。傷口邊緣處皮膚進行正常的皮毛生長。 39天以后，觀察到上皮再生和角質(zhì)化（白色)上皮細胞胰島的跡象。67天以后，皮膚傷口干燥 并且可利用干燥敷料簡單處理。102天以后，皮膚傷口幾乎完全治愈。
[0122] 因此，看到利用稀釋在生理鹽水中的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液沖洗和敷料使得之前沒有 進展的痿管傷口有所進展，從傷口部位發(fā)炎并且被含有經(jīng)由較低和側(cè)面邊緣滲漏的直腸分 泌物的壞死傷口覆蓋到僅在102天的期間內(nèi)幾乎完全愈合的階段。這就突出本發(fā)明稀釋的 穩(wěn)定次氯酸鈉溶液可用來減少治愈時間和減少非感染和未受污染手術(shù)部位治愈中發(fā)現(xiàn)的 相關(guān)問題的程度。
[0123] 示例7
[0124] 在處理同類的口腔手術(shù)過程中使用稀釋在生理鹽水中的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液 (NaOCl 0.05wt%，NaCl 0.5wt%，pH 7-8)。研究小組包括377個案例。記錄了單個病人、手 術(shù)部位和性質(zhì)以及臨床結(jié)果的細節(jié)。
[0125] 作為對照組，在沒有使用溶液的地方，進行相似同類的口腔手術(shù)。對照組包括107 個案例。每個研究組和對照組都通過單獨臨床醫(yī)生進行，他們具有相似水平的培訓、經(jīng)驗和 進行口腔手術(shù)的能力。
[0126] 除非因為發(fā)生牙槽骨炎而在術(shù)后復查有所指示，沒有使用術(shù)前或術(shù)后抗生素。
[0127] 本研究包括了表明要拔牙的所有連續(xù)病人。本研究中沒有醫(yī)療病癥排除病人;研 究小組包括由于治愈經(jīng)常減弱的情況而通常排除的多個病人，例如糖尿病、脾切除術(shù)后和 吸煙者。手術(shù)過程通常和門診病人拔牙相同。
[0128] 會診后，經(jīng)過常規(guī)門診病人預約，病人住院。病人沒有挨餓并且服用了他們的全科 醫(yī)師規(guī)定的任何常規(guī)藥物。
[0129] 利用英國批準的標準局部麻醉劑經(jīng)由標準方法實現(xiàn)了麻醉/止痛。利用如口腔手 術(shù)教科書里描述的標準技術(shù)進行拔牙并且它在整個研究的對照組中同樣施用。經(jīng)由利用脫 脂棉卷施加在的牙槽的局部壓力和咬合壓力而實現(xiàn)止血。不定期地放置3-0編織絲縫線。 [0130]在研究小組內(nèi)，一旦牙齒被拔出，傷口/牙槽利用稀釋在生理鹽水中的穩(wěn)定次氯酸 鈉溶液經(jīng)由注射器和鈍圓末端針管(牙髓沖洗針管)量取10_20mL溶液沖洗。牙齒棉卷浸泡 在相同的溶液中并且經(jīng)由浸泡的棉卷將咬合壓力施加到傷口。指導病人使用稀釋在生理鹽 水中的次氯酸鈉溶液每天四次沖洗，進行5到10天。沒有監(jiān)測口腔沖洗的依從性。手術(shù)治療 后，所有的研究小組進行復查。
[0131 ]在對照組中，除了傷口完全沒有沖洗并且棉卷或是干燥或是浸泡在生理鹽水溶液 中以外，所有治療方案和研究小組一樣。指導病人使用暖鹽水口腔沖洗或氯己定(0.2%氯 己定抗菌溶液）口腔沖洗劑每天沖洗4次，進行5天。這種術(shù)后沖洗過程是現(xiàn)在護理的黃金法 貝lj。沒有監(jiān)測到口腔沖洗的依從性。
[0132] 對照組沒有安排常規(guī)的后續(xù)安排。如果病人在兩個星期內(nèi)沒有因為疼痛或愈合出 現(xiàn)問題而返回，則紀錄為成功的結(jié)果。所有的病人隨后復查。如果病人在14天內(nèi)因為疼痛增 加并且治愈不成功而返回，就分類為治愈并發(fā)癥并且記錄為復雜的愈合/傷口感染。
[0133] 下述表1顯示了結(jié)果。
[0134] 表1
[0135]
[0136] 從表1的結(jié)果可以看出，了解到稀釋在生理鹽水中的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液在這系列 的口腔手術(shù)過程中用作常規(guī)的輔助劑會導致治愈結(jié)果的戲劇性改善，治愈并發(fā)癥的發(fā)病率 降低了 20倍，從28 %降低到1 %。對照組中的28 %的發(fā)病率與其他調(diào)查者獲得文獻數(shù)值一 致。
[0137] 另外，使用了用以沖洗手術(shù)部位并且也作為口腔沖洗劑的稀釋在生理鹽水中的穩(wěn) 定次氯酸鈉溶液報告稱沒有感覺到或感覺很少的疼痛。進一步地，幾位病人報告稱如果發(fā) 展任何疼痛，使用口腔沖洗劑會使之消除。這和非感染手術(shù)部位發(fā)炎減少一致。
[0138] 顯示6個星期內(nèi)治愈失敗并且在口腔手術(shù)后出現(xiàn)疼痛的其他病人(研究或?qū)φ战M 之外)也報告稱利用稀釋在生理鹽水中的穩(wěn)定次氯酸鈉溶液進行簡單灌溉后對重新治愈具 有直接效益。
[0139] 示例8
[0140]盡管嘗試了壓力繃帶和抗菌敷料的常規(guī)治療，6個月期間內(nèi)得了阿爾茲海默病的 90歲老年病人表現(xiàn)出無法愈合的小腿潰瘍。進一步地，因為在忘記他們?yōu)槭裁捶胖媚抢锏?某天而將敷料移除，情況變得復雜。由于她在進行心房心瓣關(guān)閉不健全的抗凝血療法(華法 林），潰瘍經(jīng)常流血。當前的治療成功后，小腿潰瘍復發(fā)了，方案短期有效。
[0141]這個示例的治療包括利用生理鹽水中次氯酸鈉的新鮮配成溶液（N a 0 C1 : 0.05Wt%，NaCl:0.85wt%;pH 7-8)沖洗小腿潰瘍10分鐘，每天兩次替換敷料。敷料本身放 置了利用相同生理鹽水中次氯酸鈉的新鮮配成溶液浸泡的方形紗布。
[0142] 沖洗和再次敷料每天重復兩次并且每個星期檢查進度。發(fā)現(xiàn)在第一個7到10天內(nèi) 潰瘍區(qū)域的大小減小并且周圍的發(fā)炎和發(fā)紅的區(qū)域也減小的。在3個星期的期間內(nèi)，病變從 其原始尺寸減小到小于其原始表面區(qū)域的10%。在接下來的3個星期，它全部解決并且在之 后的18個月內(nèi)，它沒有再次出現(xiàn)。
[0143] 慢性小腿(或靜脈性)潰瘍對老年人和具有治愈或血管問題(例如糖尿?。┑膫€體 是嚴重問題。治療可延續(xù)很長期間并且這些潰瘍可能數(shù)年不能治愈。本發(fā)明的稀釋的穩(wěn)定 次氯酸鹽溶液提供了治療這種病癥的有效制劑的局部抗炎劑。進一步地，這種治療簡單，僅 僅依賴在沖洗和經(jīng)由，例如浸泡的紗布施用于病變中都使用的生理鹽水中新鮮配成的稀釋 的穩(wěn)定次氯酸鹽。
【主權(quán)項】
1. 一種用于預防或處理哺乳動物，優(yōu)選為人類，的炎性反應、炎癥或炎性疾病的稀釋的 穩(wěn)定次氯酸鹽溶液。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述炎性反應發(fā)生在未 受污染或非感染的手術(shù)部位、傷口、外傷部位或表面炎癥或沒有感染的炎性病變，或其是炎 性疼痛反應。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述炎性反應位于未受 污染或非感染的手術(shù)部位或傷口，優(yōu)選為非愈合傷口或口腔傷口。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述傷口或表面炎癥或 炎性病變?yōu)闈?，具體為靜脈性潰瘍。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述傷口或表面炎癥或 炎性病變?yōu)樾⊥褥o脈性潰瘍。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述炎癥為皮膚炎癥、炎 癥或炎性疼痛反應。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述皮膚炎癥或炎性疼 痛反應從由口腔潰瘍、濕疹、牛皮癬、過敏性皮炎、接觸炎癥性皮炎、瘀滯性皮炎、脂溢性皮 炎、傷害感受性的炎性疼痛、神經(jīng)性的炎性疼痛、炎癥性口腔炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、老年癡呆 癥、紅斑痤瘡和紅斑狼瘡構(gòu)成的群組中選出，優(yōu)選為從由口腔潰瘍、濕疹、牛皮癬、傷害感受 性的炎性疼痛和神經(jīng)性的炎性疼痛構(gòu)成的群組中選出。8. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述次氯酸鹽溶 液為次氯酸鈉，所述次氯酸鈉的濃度范圍是0.005-0.2wt %，優(yōu)選為0.05-0. lwt %。9. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述次氯酸鹽溶 液還包括氯化鈉。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述氯化鈉的濃度范圍 是0.5-1.5wt%，優(yōu)選濃度范圍是0.8-1 .Owt%。11. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述次氯酸鹽 溶液緩沖到pH為5-11，優(yōu)選6-10。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述緩沖劑從由磷酸 鹽/磷酸緩沖液、硼酸鹽/硼酸緩沖液和檸檬酸鹽/檸檬酸緩沖液構(gòu)成的群組中選出。13. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，還包括指示劑，所述 指示劑顯示所述稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液為新鮮和有活性的。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述指示劑為染料或 香料或它們的組合。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述指示劑被挑選以 使其在所述稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液制備后的45到60分鐘內(nèi)，它可通過顏色變化和/或氣 味變化的方式顯示所述稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液是新鮮和有活性的。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述指示劑是染料，所 述染料從由氮雜氧氟沙星、堿性藍(零藍硫酸鹽）、俾斯麥棕、堿性紅(黃光堿性蕊香紅）、孟 加拉紅、亮甲苯藍、曙紅、焚光黃、龍膽紫J引噪菁綠、杰納斯綠、亞甲基綠、亞甲藍、中性紅、 臺盼藍和臺盼紅構(gòu)成的群組中選出。17. 根據(jù)權(quán)利要求13到16任一所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述指示劑 也顯示消毒劑具有正確的稀釋度。18. 根據(jù)權(quán)利要求13到17任一所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述指示劑 也顯示所述溶液中消毒劑的強度。19. 根據(jù)權(quán)利要求13到18所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述指示劑是有 機的或無機的并且通過消毒劑的化學作用而降解。20. 根據(jù)權(quán)利要求13到19任一所述用途的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述指示劑 被挑選以使其可降解并且在選定稀釋度的所述稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液的活性降低的相 同期間內(nèi)顯示性能的變化。21. -種在用于預防或治療哺乳動物，優(yōu)選為人類，的炎性反應、炎癥或炎性疾病前稀 釋的濃縮的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液。22. 根據(jù)權(quán)利要求21的在所述用途前稀釋的濃縮的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述炎性 反應發(fā)生在未受污染或非感染手術(shù)部位、傷口、外傷部位或沒有發(fā)生感染的表面炎性病變， 或是其炎性疼痛反應。23. 根據(jù)權(quán)利要求22的在所述用途前稀釋的濃縮穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中傷口或表面 炎癥或炎性病變?yōu)闈儯唧w為靜脈性潰瘍。24. 根據(jù)權(quán)利要求23的在所述用途前稀釋的濃縮穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中傷口或表面 炎癥或炎性病變?yōu)樾⊥褥o脈性潰瘍。25. 根據(jù)權(quán)利要求24的在所述用途前稀釋的濃縮穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述炎癥是 皮膚炎癥或炎性疼痛反應。26. 根據(jù)權(quán)利要求25的在所述用途前稀釋的濃縮穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述皮膚炎 癥或皮膚炎性反應從由口腔潰瘍、濕疹、牛皮癬、過敏性皮炎、接觸炎癥性皮炎、瘀滯性皮 炎、脂溢性皮炎、傷害感受性的炎性疼痛、神經(jīng)性的炎性疼痛、炎癥性□腔炎、風濕性關(guān)節(jié) 炎、老年癡呆癥、紅斑痤瘡和紅斑狼瘡構(gòu)成的群組中選出，優(yōu)選為從由口腔潰瘍、濕疹、牛皮 癬、傷害感受性的炎性疼痛和神經(jīng)性的炎性疼痛構(gòu)成的群組中選出。27. 根據(jù)權(quán)利要求21到26任一的在所述用途前稀釋的濃縮穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所 述次氯酸鹽的濃度范圍是〇.5-3wt%并且溶液緩沖到pH為9-15,優(yōu)選為11-13。28. -種預防或治療哺乳動物中炎性反應、炎癥或炎性疾病方法，包括向有需要的哺乳 動物施用有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1到21任一的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液。29. 根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中炎性反應發(fā)生在未受污染或非感染手術(shù)部位、傷口、 外傷部位或沒有發(fā)生感染的表面炎性病變，或是其炎性疼痛反應。30. 根據(jù)權(quán)利要求29的方法，是為了協(xié)助哺乳動物未受污染或非感染傷口的愈合。31. 根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述未受污染或非感染傷口為潰瘍，具體為靜脈性潰 瘍。32. 根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述未被污染或非感染傷口為小腿靜脈性潰瘍。33. 根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述炎癥為皮膚炎癥或炎性疼痛反應，所述皮膚炎癥 或炎性疼痛反應優(yōu)選地從由口腔潰瘍、濕疹、牛皮癬、過敏性皮炎、接觸炎癥性皮炎、瘀滯性 皮炎、脂溢性皮炎、傷害感受性的炎性疼痛、神經(jīng)性的炎性疼痛、炎癥性口腔炎、風濕性關(guān)節(jié) 炎、老年癡呆癥、紅斑痤瘡和紅斑狼瘡構(gòu)成的群組中選出，優(yōu)選為由口腔潰瘍、濕疹、牛皮 癬、傷害感受性的炎性疼痛和神經(jīng)性的炎性疼痛構(gòu)成的群組中選出。34. 根據(jù)權(quán)利要求28到33的方法，其中所述哺乳動物為人類。35. -種用于預防或治療哺乳動物，優(yōu)選為人類，的炎性反應、炎癥或炎性疾病的稀釋 的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液，其中所述稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液利用便攜式設(shè)備混合稀釋的次氯 酸鹽溶液而施用，所述便攜式設(shè)備包括： 消毒劑儲存器，所述消毒劑儲存器容納次氯酸鹽溶液， 腔室，所述腔室連接于所述次氯酸鹽儲存器并且用來容納預定劑量的稀釋劑， 次氯酸鹽排放工具，所述次氯酸鹽排放工具用來從所述第一容器排放預定劑量的所述 次氯酸鹽溶液以和所述預定劑量的稀釋劑混合， 其中所述設(shè)備以固定稀釋度提供稀釋的次氯酸鹽溶液，該固定稀釋度由預定劑量的所 述次氯酸鹽溶液與預定劑量的稀釋劑的比例決定。36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述用途的稀釋的穩(wěn)定的次氯酸鹽溶液，其中在所述消毒劑儲存 器中的次氯酸鹽溶液的濃度為〇. 5到3wt %。37. 根據(jù)權(quán)利要求35或36所述用途的稀釋的穩(wěn)定的次氯酸鹽溶液，其中所述設(shè)備的形 式是滴灌袋或瓶裝。38. 根據(jù)權(quán)利要求35到37任一所述用途的稀釋的穩(wěn)定的次氯酸鹽溶液，其中所述便攜 式設(shè)備配置為將所述稀釋的消毒劑溶液輸送到傷口。39. 根據(jù)權(quán)利要求35到38任一所述用途的稀釋的穩(wěn)定的次氯酸鹽溶液，其中所述腔室 附接于傷口周圍以將稀釋的消毒劑溶液保持在傷口上。40. -種根據(jù)任一前述權(quán)利要求的預防或治療哺乳動物炎性反應、炎癥或炎性疾病的 方法，其中所述稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液利用便攜式設(shè)備混合稀釋的次氯酸鹽溶液而施 用，所述便攜式設(shè)備包括 消毒劑儲存器，所述消毒劑儲存器容納次氯酸鹽溶液， 腔室，所述腔室連接于所述次氯酸鹽儲存器并且用來容納預定劑量的稀釋劑， 次氯酸鹽排放工具，所述次氯酸鹽排放工具用來從所述第一容器排放預定劑量的所述 次氯酸鹽溶液以和所述預定劑量的稀釋劑混合， 其中所述設(shè)備以固定稀釋度提供稀釋的次氯酸鹽溶液，該固定稀釋度由預定劑量的所 述次氯酸鹽溶液與預定劑量的稀釋劑的比例決定。41. 根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述消毒劑儲存器的次氯酸鹽溶液的濃度為0.5到 3wt% 〇42. 根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述便攜式設(shè)備裝備有存儲器以容納具有濃度為10 到18wt%的氯化鈉穩(wěn)定溶液，所述氯化鈉溶液能以精確數(shù)量由所述存儲器輸送到所述腔室 以和次氯酸鈉混合從而穩(wěn)定實測量的次氯酸鈉溶液。43. 根據(jù)權(quán)利要求40到42任一的方法，其中所述設(shè)備的形式是滴灌袋或瓶裝。44. 根據(jù)權(quán)利要求40到43任一的方法，其中所述便攜式設(shè)備配置為將所述稀釋的消毒 劑溶液輸送到傷口。45. 根據(jù)權(quán)利要求40到44任一的方法，其中腔室附接于傷口周圍以將稀釋的消毒劑溶 液保持在傷口上。46. -種利用根據(jù)權(quán)利要求1到21任一的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液制備預防或治療哺 乳動物炎性反應、炎癥或炎性疾病藥物的用途。47. 根據(jù)權(quán)利要求46的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液的用途，其中所述炎性反應發(fā)生在未 受污染或非感染的手術(shù)部位、傷口、外傷部位或沒有感染的表面炎性病變，或者其是炎性疼 痛反應。48. 根據(jù)權(quán)利要求47的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液的用途，其中所述傷口或表面炎性病 變是潰瘍，具體為靜脈性潰瘍。49. 根據(jù)權(quán)利要求48的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液的用途，其中所述傷口或表面炎性病 變?yōu)樾⊥褥o脈性潰瘍。50. 根據(jù)權(quán)利要求47的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液的用途，是為了協(xié)助哺乳動物未受污 染或非感染傷口的愈合。51. 根據(jù)權(quán)利要求46的稀釋的穩(wěn)定次氯酸鹽溶液的用途，其中所述炎癥為皮膚炎癥或 皮膚炎性反應，所述皮膚炎癥或炎性疼痛反應優(yōu)選地從由口腔潰瘍、濕疹、牛皮癬、過敏性 皮炎、接觸炎癥性皮炎、瘀滯性皮炎、脂溢性皮炎、傷害感受性的炎性疼痛、神經(jīng)性的炎性疼 痛、炎癥性口腔炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、老年癡呆癥、紅斑痤瘡和紅斑狼瘡構(gòu)成的群組中選出，優(yōu) 選為由口腔潰瘍、濕疹、牛皮癬、傷害感受性的炎性疼痛和神經(jīng)性的炎性疼痛構(gòu)成的群組中 選出。
【文檔編號】A61P31/00GK105848660SQ201480071185
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年10月28日
【發(fā)明人】M·H·E·達金
【申請人】海波流動有限公司