疼痛緩解制劑以及治療方法
【專利摘要】一種可局部施用的疼痛緩解制劑，其包含：白昆士亞提取物或其一種或多種成分或衍生物；薄荷醇；辣椒素；和貫葉連翹提取物或其一種或多種成分或衍生物。該制劑還可以包含水楊酸甲酯、黑胡椒和/或抗炎劑。該制劑可用于治療或預(yù)防疼痛諸如關(guān)節(jié)炎、頸部疼痛、肩部疼痛、背部疼痛、術(shù)前和/或術(shù)后疼痛及與輕度或創(chuàng)傷性損傷或其他疾病或病癥相關(guān)的疼痛。
【專利說明】
疼痛緩解制劑以及治療方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及局部疼痛緩解制劑以及治療方法。該制劑可用于多種疼痛緩解應(yīng)用， 例如關(guān)節(jié)疼痛的治療。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 使用局部制劑減輕或消除疼痛的更安全和更有效的方法的開發(fā)是持續(xù)的過程。隨 著時間的過去，已經(jīng)開發(fā)出多種局部制劑。這些制劑包括洗劑、凝膠和軟膏劑，其包含多種 非甾體抗炎藥物(NSAIDS)如阿司匹林。
[0004] 然而，目前許多局部止痛劑并非完全讓人滿意的且可能有副作用。例如，阿片類藥 物可能引起耐受性、依賴性、便秘、呼吸抑制和鎮(zhèn)靜作用。NSAIDS有胃腸道副作用，可導(dǎo)致腎 損傷、可增加出血時間不能有效地治療重度疼痛，而非選擇性鈉通道阻滯劑在使用后可引 起中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)副作用、心血管副作用和角膜損傷。
[0005] 雖然目前許多可用的疼痛緩解局部制劑在一定程度上減輕了疼痛，然而，確定在 時間內(nèi)提供更持久的疼痛緩解而無不良副作用的新制劑一直受到關(guān)注。
[0006] 因此，對于開發(fā)新的局部疼痛緩解藥劑存在著持續(xù)的興趣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明涉及用于治療受試者的疼痛的制劑和方法。
[0008] 廣義上，本發(fā)明涉及疼痛緩解制劑，諸如用于減輕、緩解和/或預(yù)防疼痛，例如與關(guān) 節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病、感染、肌痛、肌肉損傷和神經(jīng)痛相關(guān)的疼痛。
[0009] 在第一方面，本發(fā)明提供了可局部施用的疼痛緩解制劑，其包含：
[0010] (i)白昆士亞(Kunzea ambigua)提取物或其一種或多種成分或衍生物；
[0011] (ii)薄荷醇；
[0012] (iii)辣椒素;和
[0013] (iv)貫葉連翹(Hypericum perforatum)提取物或其一種或多種成分或衍生物。 [0014]在一個實(shí)施方案中，該疼痛緩解制劑包含約0.01 %至約75%的白昆士亞提取物或 其一種或多種成分或衍生物。
[0015] 優(yōu)選地，該疼痛緩解制劑包含約5%的白昆士亞提取物或其一種或多種成分或衍 生物或者約25%至約75%的白昆士亞提取物或其一種或多種成分或衍生物。適合地，白昆 士亞提取物是白昆士亞油。
[0016] 在一個實(shí)施方案中，該疼痛緩解制劑包含約0.01 %至約10%的薄荷醇。優(yōu)選地，該 疼痛緩解制劑包含約5 %的薄荷醇。
[0017] 在一個實(shí)施方案中，該疼痛緩解制劑包含約0.01 %至約10 %的辣椒素。優(yōu)選地，該 疼痛緩解制劑包含約〇. 035%的辣椒素或約2.5%的辣椒素。
[0018] 在一個實(shí)施方案中，該疼痛緩解制劑包含約0.01%至約20%的貫葉連翹提取物或 其一種或多種成分或衍生物。優(yōu)選地，該疼痛緩解制劑包含約〇. 25%的貫葉連翹提取物或 其一種或多種成分或衍生物或約10 %的貫葉連翹提取物或其一種或多種成分或衍生物。適 合地，該貫葉連翹提取物是貫葉連翹精油或浸泡油。
[0019] 該局部制劑還可以包含水楊酸甲酯。
[0020] 在一個實(shí)施方案中，該疼痛緩解制劑包含約0%至約20%的水楊酸甲酯。優(yōu)選地， 該疼痛緩解制劑包含約5%的水楊酸甲酯或約10%的水楊酸甲酯。
[0021] 在一個實(shí)施方案中，該可局部施用制劑還包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀 釋劑和/或賦形劑。優(yōu)選地，至少一種其它藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑可以包 括以下的一種或多種:增溶劑、潤膚劑、保濕劑、增稠劑、皮膚調(diào)理劑、防腐劑和/或穩(wěn)定劑， 如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的。
[0022] 在一個實(shí)施方案中，該藥學(xué)上可接受的載體是油。優(yōu)選地，該藥學(xué)上可接受的載體 選自下組:葡萄籽(釀酒葡萄(Vitis vinifera))油、橄欖(油橄欖)油、荷荷巴（西蒙得木籽） 油，玫瑰果(狗牙薔薇、野薔薇(Rosa Mosqueta)或銹紅薔薇)油。
[0023] 該制劑可以進(jìn)一步包含至少一種額外的砲稀。優(yōu)選地，該砲稀是黑胡椒(胡椒)提 取物或其一種或多種成分或衍生物。更優(yōu)選地，該黑胡椒提取物或其一種或多種成分或衍 生物是黑胡椒精油。
[0024]在一個實(shí)施方案中，該疼痛緩解制劑包含約0.01%至約10%的黑胡椒提取物或其 一種或多種成分或衍生物。優(yōu)選地，該疼痛緩解制劑包含約0.25%的黑胡椒提取物或其一 種或多種成分或衍生物或約2.5%的黑胡椒提取物或其一種或多種成分或衍生物。
[0025]在另一個實(shí)施方案中，該制劑還包含滲透促進(jìn)劑。優(yōu)選該滲透促進(jìn)劑是油酸。
[0026]在一個實(shí)施方案中，該制劑還包含0.01%至99%的七葉樹提取物或其一種或多種 成分或衍生物。適合地，該制劑包含濃度為1 %的七葉樹提取物或其一種或多種成分或衍生 物。
[0027] 在一個實(shí)施方案中，該制劑還包含抗炎劑。適合地，至少一種抗炎劑選自以下非限 制性實(shí)例：留體抗炎劑、非留體抗炎劑、草藥和健康補(bǔ)充劑、膳食抗炎劑、抗炎油和任何其它 已知抗炎劑來源。
[0028] 在一個實(shí)施方案中，局部制劑作為油、摩絲、凝膠、乳膏、洗劑、泡沫、軟膏劑、搽劑、 液體、氣霧劑等提供。
[0029]優(yōu)選地，該局部制劑是油、乳膏或洗劑。
[0030] 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了局部疼痛緩解應(yīng)用形式的制劑。該制劑包含： 0.01-75%的白昆士亞提取物或其一種或多種成分或衍生物，0.01-10 %的薄荷醇，0.0 l-iO% 的辣椒素，0.01-20% 的 貫葉連翹提取物或其一種或多種成分或衍生物;0.01-10% 的 萜烯如黑胡椒精油；至少一種載體如0.01-99%的葡萄籽油、0.01-99%的橄欖油、0.01-99%的荷荷巴油、0.01-99%的玫瑰果油；以及任選地，0-20%的水楊酸甲酯。
[0031] 在另一個實(shí)施方案中，該制劑包含:0.01-75%的白昆士亞提取物或其一種或多種 成分或衍生物，0.01 -10 %的薄荷醇，0.01 -10 %的辣椒素，0.01 -20 %的貫葉連翹提取物或 其一種或多種成分或衍生物;0.01-10 %的萜烯如黑胡椒精油;載體如0.01-99%的葡萄籽 油、0.01-99%的橄欖油、0.01-99%的荷荷巴油、0.01-99%的玫瑰果油;0.01-75% 1 %的七 葉樹1:1流浸膏；以及任選地，0-20%的水楊酸甲酯。
[0032]在另一個實(shí)施方案中，該制劑包含:0.01-75%的白昆士亞提取物或其一種或多種 成分或衍生物，0.01 -10 %的薄荷醇，0.01 -10 %的辣椒素，0.01 -20 %的貫葉連翹提取物或 其一種或多種成分或衍生物;ο. 01-10 %的萜烯如黑胡椒精油;載體如ο. 01-99%的葡萄籽 油；以及任選地，0-20 %的水楊酸甲酯。
[0033] 在第二方面，本發(fā)明提供了生產(chǎn)根據(jù)第一方面的局部制劑的方法，其包括以下步 驟:微粉化辣椒素，和然而將微粉化的辣椒素與其它成分合并以生產(chǎn)局部疼痛緩解制劑。
[0034] 在一個實(shí)施方案中，干燥成分的微粉化是通過碾磨、搗碎、浸解和/或研磨來實(shí)現(xiàn)。
[0035] 在第三方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防受試者的疼痛的方法，所述方法包括：向所 述受試者局部施用有效量的根據(jù)第一方面的或根據(jù)第二方面生產(chǎn)的局部疼痛緩解制劑，以 治療受試者的疼痛或預(yù)防受試者的疼痛。
[0036] 在第四方面，本發(fā)明提供了根據(jù)第一方面的或根據(jù)第二方面的方法生產(chǎn)的可局部 施用疼痛緩解制劑，其用于疼痛的治療性和/或預(yù)防性治療。
[0037] 在一個實(shí)施方案中，將該疼痛緩解制劑在鄰近所述疼痛的位置局部施用至受試 者。
[0038] 在一個實(shí)施方案中，被治療的受試者患有選自下組的疼痛：關(guān)節(jié)炎疼痛、頸部疼 痛、肩部疼痛、背部疼痛、手術(shù)疼痛、術(shù)前和/或術(shù)后疼痛、骨損傷疼痛、肌肉疼痛；與肌肉緊 張、疲勞、脊柱彎曲、輕度和重度椎間盤壓縮、神經(jīng)壓迫、肌肉拉傷或扭傷、神經(jīng)緊張和遲發(fā) 性肌肉酸痛(DOMS)相關(guān)的疼痛;與創(chuàng)傷性損傷、血腫、肌炎、腰部綜合征、椎管狹窄、關(guān)節(jié)疼 痛、癌癥引發(fā)的骨疼痛和骨折相關(guān)的疼痛;與腰椎和其他部位的骨質(zhì)疏松性骨折相關(guān)的疼 痛;創(chuàng)傷性骨折;與矯形術(shù)術(shù)前和術(shù)后過程相關(guān)的疼痛；由椎間板滑出、肌肉骨骼疼痛、關(guān)節(jié) 脫位、椎間盤突出、椎間盤脫垂、椎間盤破裂、頸部扭傷、纖維肌炎、肋間肋骨疼痛、肌肉撕 裂、肌腱炎、粘液囊炎、半月板撕裂、肌腱撕裂和骨刺引起的疼痛;與肌肉痙攣相關(guān)的疼痛， 由運(yùn)動相關(guān)損傷、血腫、擦傷、扭傷、肌肉痙攣、部分肌腱撕裂、肌腱炎、粘液囊炎、肌炎、創(chuàng)傷 性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)脫位插入后引起的疼痛;神經(jīng)痛；以及由疾病、紊亂或病癥引起的疼痛。 [0039]在一個實(shí)施方案中，該受試者是哺乳動物。優(yōu)選該受試者是人。
[0040]可選地，該受試者是非人類哺乳動物，其非限制性例子包括馬、狗、貓、兔等。
[0041 ]在第五個方面，本發(fā)明提供試劑盒，其包含:根據(jù)第一方面的或根據(jù)第二方面的方 法生產(chǎn)的可局部施用疼痛緩解制劑、施用裝置和使用所述制劑為有需要的受試者提供疼痛 緩解的說明書。
[0042] 在一個實(shí)施方案中，該施用裝置是滾抹裝置。
[0043] 說明書全文中，除非另有指明，"包含"、"含有"和"包括"包含性地使用而非排除性 地使用，使得所陳述的整數(shù)或整數(shù)組可以包括一個或多個其他未陳述的整數(shù)或整數(shù)組。 [0044]如說明書中所使用的，不定冠詞"一"或"一個"可以指一個實(shí)體或多個實(shí)體，且不 被當(dāng)作或理解為限于單個實(shí)體。
[0045] 發(fā)明詳述
[0046] 本發(fā)明涉及用于治療受試者的疼痛的制劑和方法，其實(shí)例包括關(guān)節(jié)炎疼痛、肌肉 疼痛或神經(jīng)痛。
[0047] 本發(fā)明人已經(jīng)創(chuàng)造了改進(jìn)的制劑，其當(dāng)局部施用于皮膚時可以幫助治療疼痛。本 發(fā)明提供了用于治療疼痛例如關(guān)節(jié)炎疼痛的制劑和方法。
[0048]疼痛緩解局部制劑
[0049]在第一方面，本發(fā)明涉及用于治療疼痛的局部制劑，其包含：
[0050] (i)白昆士亞提取物或其一種或多種成分或衍生物；
[0051] (ii)薄荷醇；
[0052] (iii)辣椒素;和
[0053] (iv)貫葉連翹提取物或其一種或多種成分或衍生物。
[0054]本文所用的術(shù)語"提取物"是指包含從特定來源獲得、分離或提取的一種或多種活 性成分、化合物或物質(zhì)的組合物或制劑。提取物中的活性成分、化合物或物質(zhì)相較于其來源 可以是更加濃縮或富集的形式。特別是，提取物可以獲自植物或其任何部分，包括例如天然 澳大利亞植物白昆士亞(桃金娘科)和多年生草本植物貫葉連翹或圣約翰草。
[0055]術(shù)語"衍生物"是指特定化合物或物質(zhì)的修飾形式。該衍生物可以是例如作為白昆 士亞提取物和/或貫葉連翹提取物的成分或存在于或可獲自白昆士亞提取物和/或貫葉連 翹提取物的化合物或物質(zhì)的修飾形式。其他實(shí)例包括薄荷醇和/或辣椒素和七葉樹提取物 的衍生物。典型地，衍生物是特定化合物或物質(zhì)的化學(xué)修飾形式或相關(guān)形式。
[0056] 在一個實(shí)施方案中，該制劑包含濃度為約0.01、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45 至 50 重量 ％ 的來自澳大利亞天 然植物白昆士亞的白昆士亞提取物或其一種或多種成分或衍生物。優(yōu)選地，該白昆士亞提 取物是白昆士亞油。
[0057]適合地，該疼痛緩解制劑可以稀釋或濃縮的形式提供。優(yōu)選地，稀釋制劑包含約 5%的白昆士亞提取物，和濃縮制劑包含約25%至75%的白昆士亞提取物。優(yōu)選地，該白昆 士亞提取物是白昆士亞油。
[0058]適合地，白昆士亞油包含下列成分:52 %的α-蒎??；12 %的1，8-桉樹腦;2 %的α-萜 品醇;4.4%的雙環(huán)吉馬烯;7.6%的藍(lán)桉醇;6.8%的白千層醇；〈1 %的里哪醇;萜品烯-4-醇;香茅醇;別香橙烯;石竹烯;喇叭茶醇和斯巴醇。
[0059]白昆士亞油是安全無毒的精油，其在皮膚上良好地耐受，甚至在未稀釋使用時。 [0060] 白昆士亞的替代名稱和/或同義詞可以包括例如：Leptospermum ambiguum， Kunzea bracteolate ,Kunzea calida，新西蘭茶樹（Kunzea ericoides) (Kanuka)(同義詞 K · pedunculata)，石南昆士亞（Kunzea graniticola) ,Kunzea opposite ,Kunzea acicularis,Kunzea acuminate,Kunzea affinis,Kunzea baxteri,Kunzea bracteolate, Kunzea cambagei,Kunzea capitata,Kunzea ericifolia,Kunzea eriocalyx,Kunzea flavescens,Kunzea glabrescens，Kunzea jucunda，Kunzea mi crantha，Kunzea micromera,Kunzea montana,Kunzea muelleri,Kunzea newbyi,Kunzea obovata,Kunzea parvifolia,Kunzea pauciflora,Kunzea pomifera,Kunzea preissiana,Kunzea pulchella,Kunzea recurva,Kunzea rupestris,Kunzea spicata,Kunzea strigosa， Kunzea vi 11 iceps，或桃金娘科(Myrtaceae)中的其他相關(guān)物種。
[0061 ] 在一個實(shí)施方案中，該制劑包含濃度為約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、 0·07、0·08、0·09、0·10、0·20、0·30、0·40、0·50、0·75、1，0、1·5、2·0、2·5、3·0、3·5、4·0、4·5、 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5至10%的薄荷醇。優(yōu)選薄荷醇的濃度為約 5%〇
[0062] 在一個實(shí)施方案中，該制劑包含濃度為約0.01、0·015、0· 02、0·025、0· 03、0· 035、 0·04、0·045、0·05、0·06、0·07、0·08、0·09、0·10、0·20、0·30、0·40、0·50、0·75、1·0、1·5、 2·0、2·5、3·0、3·5、4·0、4·5、5·0、5·5、6·0、6·5、7·0、7·5、8·0、8·5、9·0、9·5至10% 的辣椒 素。優(yōu)選地，辣椒素在稀釋制劑中的濃度為約0.035%，和在濃縮制劑中的濃度為約2.5%。 [0063] 在一個實(shí)施方案中，該制劑包含濃度為約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、 0.07、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、 0·75、0·80、0·85、0·90、0·95、1·0、1·5、2·0、2·5、3·0、3·5、4·0、4·5、5·0、5·5、6·0、6·5、7·0、 7.5、 8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19至20%的貫葉連翹提取物或其一 種或多種成分或衍生物。優(yōu)選地，貫葉連翹提取物或其一種或多種成分或衍生物在稀釋制 劑中的濃度為約〇. 25%，和在濃縮制劑中的濃度為約10 %。優(yōu)選地，貫葉連翹提取物是貫葉 連翹精油。
[0064]在一個實(shí)施方案中，該局部制劑還包含水楊酸甲酯。
[0065] 在一個實(shí)施方案中，該制劑包含濃度為約0·01、0·02、0·03、0·04、0·05、0·06、 0.07、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、 0·75、0·80、0·85、0·90、0·95、1，0、1·5、2·0、2·5、3·0、3·5、4·0、4·5、5·0、5·5、6·0、6·5、7·0、 7.5、 8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19至20%的水楊酸甲酯。優(yōu)選地，水 楊酸甲酯在稀釋制劑中的濃度為約5%，和在濃縮制劑中的濃度為約10%。
[0066] 本發(fā)明的局部制劑可以進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。這些 包括但不限于有效量的保濕的、增溶的和/或?qū)嵸|(zhì)性成分。描述藥學(xué)上可接受的載體、稀釋 劑和賦形劑的有用的文獻(xiàn)是雷明頓藥物科學(xué)(Mack出版公司，NJ USA，1991)。
[0067] 在一個實(shí)施方案中，載體是油，其實(shí)例包括但不限于：葡萄(釀酒葡萄)籽油、橄欖 (油橄欖)油、荷荷巴（西蒙得木籽)油、玫瑰果(狗牙薔薇、野薔薇或銹紅薔薇)油、菜籽油、芥 花油、鱷梨油、花生油、玉米油、松露油、椰子油、芝麻油、棕櫚油、亞麻籽油、榛子油、南瓜籽 油、扁桃仁油、杏仁油、摩洛哥(Maroccan)油、瓊崖海棠油、丁香油、羅勒油、肉豆蔻油、迷迭 香油或熏衣草油。
[0068] 優(yōu)選地，載體選自下組:葡萄籽(釀酒葡萄）油、橄欖(油橄欖)油、荷荷巴（西蒙得木 籽)油和玫瑰果(狗牙薔薇、野薔薇或銹紅薔薇)油。
[0069]在一個實(shí)施方案中，葡萄籽油(釀酒葡萄)包含脂肪酸亞油酸、亞麻酸、油酸、棕櫚 酸和硬脂酸。
[0070] 在一個實(shí)施方案中，該制劑包含濃度為約0.0.1至約99 %的葡萄籽油。
[0071] 在一個實(shí)施方案中，橄欖(油橄欖)油包含脂肪酸組分-棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、 油酸、亞油酸、亞麻酸、花生酸、鱈油酸;烴類，其實(shí)例包括角鯊烯和胡蘿卜素;生育酚類，包 括例如維生素 Ε;及脂肪醇和蠟。
[0072]適合地，該制劑包含濃度為約0.01 %至約99 %的橄欖油。優(yōu)選地，橄欖油的濃度是 約 15%〇
[0073]在一個實(shí)施方案中，荷荷巴（西蒙得木籽)油包含脂肪酸組分-棕櫚酸、棕櫚油酸、 硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、花生酸、二十碳烯酸、山崳酸、芥子酸、二十四烷酸;和碘。 [0074]在一個實(shí)施方案中，該制劑包含濃度為約0.01 %至約99 %的荷荷巴油。優(yōu)選地，荷 荷巴油的濃度是約5%。
[0075]荷荷巴油是高度穩(wěn)定的，在長時間靜置后不氧化、揮發(fā)或變質(zhì)腐臭。反復(fù)加熱至高 于285 °C的溫度4天時間并暴露于高壓不會改變其性質(zhì)。
[0076] 在另一個實(shí)施方案中，玫瑰果油包含脂肪酸油酸(20% )、亞油酸(41 % )和亞麻酸 (39%)、反式維甲酸；紅色和黃色色素，包括例如類胡蘿卜素 β-胡蘿卜素、番茄紅素、玉紅黃 素、尬贊黃素、β-隱黃素和玉米黃素，以及其它次要的類胡蘿卜素(紫黃素、花藥黃質(zhì)和γ-胡 蘿卜素）；和必需脂肪。玫瑰果加強(qiáng)活性劑的經(jīng)皮吸收。
[0077] 在一個實(shí)施方案中，該制劑包含濃度為約0.025 %至約99 %的玫瑰果油。優(yōu)選地， 玫瑰果油的濃度為約1 %。
[0078] 除了上述載體以外，該制劑還可以包含砲?。ˋqil，Μ等，2007，Drug Discovery Today，第12卷，第23-24期，第1061-1067頁；與Williams，A.C和Barry，B.W.，1991， Pharmaceutical Research，第8卷，第1 期，第17-24頁）。
[0079] 在一個實(shí)施方案中，萜烯包括但不限于以下實(shí)例：半萜、單萜、倍半萜、二萜、二倍 半萜、三萜、四萜、多萜。替代物可以包括:香葉醇、香茅醇、樟腦、蒎烯(a和β)_松屬;冰片，蕓 香科;桃金娘科;傘形科;唇形科;菊科;松科油類;佛手柑，香茅，月桂，香根草，姜，檀香，肉 桂，肉豆蔻，大麻，胡椒薄荷(MenthaXpiperita)，北美薄荷，留蘭香(M.yiridis Linn.)和 心狀薄荷(Mentha X cardiac)，野薄荷，源自多苞桉、史密斯桉、澳大利亞桉和藍(lán)桉的油。
[0080] 優(yōu)選地，該制劑中的萜烯包括黑胡椒提取物或其一種或多種成分或衍生物和薄荷 醇。更優(yōu)選地，黑胡椒提取物是黑胡椒精油。
[0081] 適合地，黑胡椒精油含有檸檬烯、蒎烯、月桂烯、水芹烯、β-石竹烯、β-紅沒藥烯、檜 烯、里哪醇、松香芹醇、α-松油醇、莰烯和α-松香烯(terpenene)。
[0082] 在一個實(shí)施方案中，該制劑包含濃度為約0.01 %至約10 %的黑胡椒精油。優(yōu)選地， 黑胡椒精油的濃度為約0.25%。
[0083]萜烯包括在一般認(rèn)為安全的(GRAS)物質(zhì)列表中且具有低刺激潛能。其增強(qiáng)經(jīng)皮滲 透的機(jī)制涉及增加藥物在皮膚脂質(zhì)中的溶解度、脂質(zhì)/蛋白質(zhì)組織化的破壞和/或負(fù)責(zé)屏障 狀態(tài)維持的皮膚微成分的提取。
[0084] 萜烯是天然存在于許多精油中的化合物，包括來自黑胡椒的那些。萜烯可以增強(qiáng) 親水性和親脂性藥物的滲透。當(dāng)黑胡椒精油應(yīng)用到皮膚時，由于至皮膚的微循環(huán)的局部擴(kuò) 張，其引起溫?zé)岣?，這能夠促進(jìn)活性成分的經(jīng)皮吸收。
[0085] 在一個實(shí)施方案中，有效量的滲透促進(jìn)劑可被加入疼痛緩解制劑中以幫助活性成 分的滲透。適合地，滲透促進(jìn)劑包括但不限于：油酸、2N-壬基-1，3-二氧戊環(huán)類、N-乙?；?脯氨酸酯類(如戊基-和辛基-N-乙?；彼狨ィ?、烷基二硅氧烷類(alkyldiloxanes)(例 如，1-烷基-3-b-D-吡喃葡萄糖基-1，1,3,3-四甲基二硅氧烷類）、transcarbam(如5-(十二 烷基氧基羰基)戊銨-5-(十二烷基氧基羰基)戊基氨基甲酸酯）、亞氨基硫烷(如N-己基，N-苯甲?；?s，s-二甲基亞氨基-硫烷類）、辣椒素衍生物（例如香草壬酰胺）、肉桂烯化合物 (例如肉桂酸、肉桂醛等）、萜烯；已經(jīng)討論了包括脂肪酸、萜烯、脂肪醇、啦咯烷酮、亞砜、月 桂氮酮(laurocapram)、表面活性劑、酰胺、胺、卵磷脂、多元醇、季銨化合物、娃酮類、鏈燒酸 酯和豆蔻籽的滲透促進(jìn)劑。
[0086] 優(yōu)選地，滲透促進(jìn)劑包括油酸（Louk，A等，1995，Journa 1 of Contro 11 ed Release，第37卷，第3期，299-306頁）。
[0087] 油酸可來源于以下任何油，包括但不限于:橄欖油、葡萄籽油、山核桃油、芥花油、 花生油、澳洲堅(jiān)果油、葵花籽油、沙棘油、芝麻油和罌粟籽油。優(yōu)選油酸來源于橄欖油和/或 葡萄籽油。
[0088] 在一個實(shí)施方案中，該制劑還包含七葉樹提取物或其一種或多種成分或衍生物。 適合地，該制劑包含濃度為1 %的七葉樹提取物或其一種或多種成分或衍生物。
[0089] 在一個實(shí)施方案中，該制劑還包含抗炎劑。適合地，至少一種抗炎劑選自以下非限 制性例子：留體抗炎藥、非留體抗炎藥、草藥和健康補(bǔ)充劑、膳食抗炎劑、抗炎油和任何其它 已知抗炎劑來源。
[0090] 留體抗炎劑可以包括:例如安西奈德、倍他米松二丙酸酯、氯倍他索、氯可托龍、地 塞米松、二氟拉松、度他雄胺、氟米松新戊酸酯、氟尼縮松、醋酸氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟米 龍、氟替卡松丙酸酯、丙酸氟替卡松、氟替卡松丙酸酯、氟氫縮松和氫氟甲噻。
[0091] 非留體抗炎劑可以包括:例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮洛芬、雙氯芬酸、塞來 昔布和美洛昔康。
[0092]抗炎草藥和健康補(bǔ)充劑可以包括：例如鉤果草（鬼爪草（Harpagophytum procumbens))、牛膝草、啤酒花(蛇麻花(humulus opulus))、歐亞甘草(光果甘草）、高良姜、 姜(生姜）、姜黃(Curcuma longa)、肉豆蔻、繁縷、紫草科植物、人參、丹參、鼠尾草、迷迭香、 百里香、芫荽、萌蘆巴、金印草、藏紅花、金盞花、越桔、接骨木、山金車(含心、菊內(nèi)酯）、地黃、 柳樹皮(含水楊酸)和粘多糖類(葡萄糖胺、軟骨素和MSM)。
[0093]膳食抗炎劑可以包括:例如石榴(地石榴）、綠茶(野茶樹）、貓爪草(鉤藤(Uncar ia tometosa)和圭亞那鉤藤）、印度乳香(齒葉乳香）、類黃酮(槲皮素、蕓香苷、橙皮苷、木樨草 素）、青邊貽貝、巴西莓(acia)、橄欖葉、西非高粱、紅曲米、可可、萬壽果/木瓜(木瓜蛋白酶） 和菠蘿蛋白酶(菠蘿）。
[0094] 抗炎油可以包括:例如可以獲自各種來源的ω -3，6，7和9偶聯(lián)的亞油酸(CLA)。 [0095]其它抗炎劑的實(shí)例包括:例如三氨基酸肽苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(PEG)和其 D-異構(gòu)體形式、大麻色原烯(大麻素）、和厚樸酚、黑籽提取物或其成分或衍生物(黑種草)和 貫葉金絲桃素(圣約翰草主要成分）。
[0096] 疼痛緩解制劑優(yōu)選具有油的稠度。
[0097] 在一些實(shí)施方案中，疼痛緩解制劑具有摩絲、凝膠、乳膏或洗劑的半固體稠度以便 于存儲和應(yīng)用。
[0098] 在一個實(shí)施方案中，有效量的增稠劑可加入制劑中以獲得期望的產(chǎn)品粘度和稠 度，如用作乳膏、洗劑或軟膏。適合的增稠劑包括:聚丙烯酸酯聚合物和以下類之間的共聚 物:聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺和它們的交聯(lián)衍生物、纖 維素衍生物（如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素）、山梨醇 (葡萄糖醇）、天然衍生的樹膠(如黃原膠、阿拉伯膠、角豆膠）、藻酸鹽衍生物、果膠、卡波姆、 三乙醇胺、甘油和聚山梨醇酯。
[0099] 增稠劑以適于獲得所需增稠效果的量加入。
[0100] 此外，其他成分例如但不限于抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑、香料、防腐劑和色素可被包括 在制劑中。
[0101] 在一個實(shí)施方案中，疼痛緩解制劑可以使用以下非限制性實(shí)例進(jìn)行遞送:卡波姆 凝膠、乳衆(zhòng)、噴霧、沐浴油、按摩油、貼劑、納米貼片、納米遞送系統(tǒng)、敷布、藥糊、膠帶、繃帶、 運(yùn)動捆扎帶、劑量遞送裝置、緩釋裝置、表皮注射、皮下注射、滴管、服裝、敷料、紗布和/或關(guān) 節(jié)內(nèi)注射。
[0102] 生產(chǎn)方法
[0103] 在第二方面，本發(fā)明提供了生產(chǎn)根據(jù)第一方面的局部制劑的方法，包括微粉化辣 椒素和然后將微粉化的辣椒素與其他成分合并以生產(chǎn)外局部痛緩解制劑的步驟。
[0104] 在一個實(shí)施方案中，干燥成分的微粉化通過以下非限制性實(shí)例來實(shí)現(xiàn):碾磨、搗 碎、浸解和/或研磨，機(jī)械沖擊式磨機(jī)(如錘磨和針磨機(jī)）、流體能量磨機(jī)(例如螺旋噴射磨 機(jī)、盤式磨機(jī)、環(huán)噴射磨機(jī)或流化床噴射磨機(jī)）、RESS (超臨界溶液的快速膨脹)法、SAS (超臨 界反溶劑)法和PGSS法(氣體飽和溶液微粒法)和納米粒子化。
[0105] 微粉化的辣椒素可以以任何順序與其他成分合并以形成疼痛緩解制劑。優(yōu)選地， 在加入任何任選成分之前，將微粉化的辣椒素與白昆士亞提取物或其一種或多種成分或衍 生物、薄荷醇、辣椒素和貫葉連翹提取物或其一種或多種成分或衍生物合并。
[0106] 局部制劑的治療和使用方法
[0107] 本發(fā)明的局部制劑具有用于治療受試者的疼痛的方法中的用途，其中已知該受試 者遭受疼痛并采用該局部制劑來治療疼痛。
[0108] 在一個方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防受試者的疼痛的方法，所述方法包括：向該受 試者局部施用治療有效量的本文所公開的和/或根據(jù)本文所公開的方法生產(chǎn)的局部疼痛緩 解制劑，以治療受試者的疼痛或預(yù)防受試者的疼痛。
[0109] 在一個方面，本發(fā)明提供了本文所公開的和/或根據(jù)本文所公開的方法生產(chǎn)的可 局部施用疼痛緩解制劑，用于疼痛的治療和/或預(yù)防性治療。
[0110]術(shù)語"施用"或"給藥"描述了將局部疼痛緩解制劑引入到受試者的皮膚。
[0111]術(shù)語"治療有效量"描述了在用制劑治療的受試者中實(shí)現(xiàn)期望效果的第一方面的 制劑的量。例如，這可以是減輕、緩解和/或預(yù)防受試者的疼痛所需的制劑的量。在一些實(shí)施 方案中，"治療有效量"足以減輕或消除疼痛。在其他實(shí)施方案中，"治療有效量"是足以實(shí)現(xiàn) 疼痛減輕或降低的量。
[0112] 適合地，疼痛緩解制劑的治療有效量是足以引起期望的結(jié)果而不會在受試者中導(dǎo) 致實(shí)質(zhì)的細(xì)胞毒性效應(yīng)的量。第一方面的或根據(jù)第二方面的方法生產(chǎn)的可用于消除、減輕、 緩解和/或預(yù)防疼痛的制劑的有效量將取決于被治療的受試者、任何相關(guān)疾病、紊亂和/或 病癥的類型和嚴(yán)重程度以及疼痛緩解制劑的施用方式。
[0113] 減輕受試者疼痛的"減輕"是指疼痛或受試者經(jīng)歷疼痛的時間長度的減少或縮短。 這種減輕不必對受試者絕對有益。緩解受試者疼痛的"緩解"是指在疼痛的嚴(yán)重性或嚴(yán)重程 度的降低。這種緩解不必對受試者絕對有益。受試者疼痛的減輕和/或緩解可使用本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的任何方法或標(biāo)準(zhǔn)來確定，包括定性和定量的方法和標(biāo)準(zhǔn)。
[0114]在一些實(shí)施方案中，受試者正在經(jīng)歷疼痛。
[0115] 在其他實(shí)施方案中，"預(yù)防性"治療是施用于未表現(xiàn)疼痛跡象或僅表現(xiàn)早期跡象的 受試者用于降低發(fā)生疼痛的風(fēng)險(xiǎn)的目的。
[0116] 在實(shí)施本發(fā)明的方法中，該局部制劑可以施用到受試者的任何局部部位。目標(biāo)局 部部位包括但不限于:手臂、腿、軀干、頭部等。施用后由局部制劑覆蓋的表面積必須足以提 供所需量的制劑以緩解疼痛。
[0117] 在一個實(shí)施方案中，該局部疼痛緩解制劑保持在施用部位的時間是約48小時。在 進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該局部疼痛緩解制劑保持在施用部位的時間是約24小時。
[0118] 適合地，該局部制劑保持在施用部位的時間是至少約1、2、3、4、5、10、15、20、30、 45、50 分鐘、1、1·5、2、3、3·5、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、24、48 或 72 小時。
[0119] 在一個實(shí)施方案中，給定劑量的局部疼痛緩解制劑可以單次施用或在給定時間段 內(nèi)多次施用，例如只要受試者感到疼痛，其中在給定時間段內(nèi)按給藥時間表施用的情況中， 其實(shí)例包括每小時、每天、每周、每兩周或每月給藥時間表。
[0120] 在一個實(shí)施方案中，在受試者的疼痛部位施用局部制劑，其中短語"疼痛部位"在 下文中定義為指受試者感受到的疼痛的位置。
[0121] 在一個實(shí)施方案中，疼痛部位可以存在于受試者的多個位置。疼痛部位或局部制 劑被施用的施用部位將足夠接近于受試者感受到的疼痛，從而在施用制劑時，制劑的組分 可容易地到達(dá)疼痛部位并積極地作用來治療這種疼痛。
[0122] 適合地，通常將局部疼痛緩解制劑施用至疼痛部位足夠長的時間以達(dá)到所需量的 疼痛緩解。
[0123] 如果在除去或不使用局部疼痛緩解制劑后疼痛復(fù)發(fā)，則可以再施用局部制劑。該 過程可以視需要和在受試者需要實(shí)現(xiàn)疼痛緩解時重復(fù)。
[0124] 在一些實(shí)施方案中，患者可以在施用后立即或短時間內(nèi)經(jīng)歷疼痛的緩解。適合地， 患者將在施用局部制劑后約1-60秒、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60分鐘、或 1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25小時或幾天經(jīng)歷至少一定程度的疼痛緩解。
[0125] 施用的局部疼痛緩解制劑的量通常足以覆蓋疼痛部位的皮膚區(qū)域，使得受試者經(jīng) 歷疼痛緩解。對于溶液、液體、凝膠、洗劑、乳膏、軟膏等，局部制劑可以施用至疼痛部位并任 選地覆蓋物被施加于該部位。例如，這種覆蓋物可以包括貼片、繃帶、膏藥和敷料?？梢詫⑦m 當(dāng)尺寸的覆蓋物置于被施用的局部疼痛緩解制劑上。便利地，局部制劑可以在單位劑量分 配器中提供，例如栗瓶、噴霧器、滴管或滾抹裝置，其實(shí)例在本領(lǐng)域中是公知的。
[0126] 在施用局部制劑后，該制劑的成分穿透皮膚表面，且受試者經(jīng)歷疼痛的緩解。適合 地，受試者至少經(jīng)歷疼痛強(qiáng)度的部分降低。優(yōu)選地，受試者經(jīng)歷幾乎完全的疼痛緩解，且在 某些情況下，可能會發(fā)生疼痛的完全中止。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法的局部制劑施用導(dǎo)致對 遭受疼痛的受試者的治療。
[0127] 本發(fā)明的局部制劑可用于多個受試者。術(shù)語"受試者"以其最廣泛的意義使用。在 優(yōu)選的實(shí)施方案中，受試者是哺乳動物。更優(yōu)選地，受試者是人。哺乳動物的非限制性實(shí)例 包括人、狗、貓、馬、牛、綿羊、山羊和豬。優(yōu)選地，受試者包括能夠被用于緩解疼痛治療的任 何人或非人類哺乳動物，包括例如，靈長類動物、牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓或嚙齒類動 物。
[0128] "治療"是指受試者至少經(jīng)歷疼痛的改善，其中改善廣義地使用，用于指至少與被 治療的病癥、紊亂或疾病相關(guān)的參數(shù)(例如疼痛評級）的大小的降低。因此，治療還包括其中 疼痛完全抑制的情況，例如防止發(fā)生或停止，例如終止，使得宿主不再遭受疼痛?？墒褂帽?領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法或標(biāo)準(zhǔn)來確定疼痛緩解制劑的有益效果。
[0129] 如上述實(shí)施方案所述，可以使用本發(fā)明的局部疼痛緩解制劑通過局部施用該制劑 至疼痛部位來治療與許多病癥相關(guān)的疼痛。具體地，局部制劑可用于治療疼痛，包括但不限 于，關(guān)節(jié)炎、頸部疼痛、肩部疼痛、背部疼痛、手術(shù)疼痛、術(shù)前及術(shù)后疼痛和骨損傷疼痛。
[0130]在一些實(shí)施方案中，局部制劑也可用于治療與以下相關(guān)的疼痛:骨關(guān)節(jié)炎、自身免 疫疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊柱炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)炎及與感染硬皮病和纖維肌痛相關(guān)的神經(jīng)痛。
[0131]在其他實(shí)施方案中，局部制劑可用于治療肌肉疼痛、與肌肉緊張、疲勞、脊柱彎曲、 輕度和重度椎間盤壓縮、神經(jīng)壓迫、肌肉拉傷或扭傷、神經(jīng)緊張和遲發(fā)性肌肉酸痛(D0MS)相 關(guān)的疼痛。另外，局部制劑可用于治療與創(chuàng)傷性損傷、血腫、肌炎、腰部綜合征、椎管狹窄、關(guān) 節(jié)痛、由轉(zhuǎn)移性癌(如乳腺癌或肺癌）引起的骨痛和骨折相關(guān)的疼痛。適合地，局部制劑還可 以用于治療通常與癌癥相關(guān)的肌肉、骨和關(guān)節(jié)疼痛。本發(fā)明的制劑可用于治療與腰椎和其 他部位的骨質(zhì)疏松性骨折和創(chuàng)傷性骨折(包括骨盆骨折)相關(guān)的疼痛。對于關(guān)節(jié)疼痛，也可 以使用局部制劑來降低整體關(guān)節(jié)僵硬和提高關(guān)節(jié)活動性。
[0132] 在一個實(shí)施方案中，該局部制劑還可以用于治療與矯形術(shù)術(shù)前和術(shù)后過程相關(guān)的 疼痛。例如，在關(guān)節(jié)鏡檢查(尤其是在肩或膝蓋中）之前或之后可以施用本發(fā)明的制劑來治 療這種疼痛。此外，本發(fā)明的制劑可用于治療與矯形手術(shù)后恢復(fù)相關(guān)的疼痛，如腱、肌肉和 骨修復(fù)，以及關(guān)節(jié)置換，包括髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換。例如，骨折需要使用板、螺釘或其他附接 手段以維持骨骼在一起。這些裝置的放置需要手術(shù)，由其引起的手術(shù)后疼痛可以用本發(fā)明 的局部制劑來治療。
[0133] 在一個實(shí)施方案中，該局部制劑可用于治療由椎間板滑出、肌肉骨骼疼痛、關(guān)節(jié)脫 位、椎間盤突出、椎間盤脫垂(包括腰椎和頸椎）、椎間盤破裂、頸部扭傷、纖維性肌炎、肋間 肋骨疼痛、肌肉撕裂、肌腱炎、粘液囊炎、半月板撕裂、肌腱撕裂和骨刺引起的疼痛。局部制 劑還可用于治療與肌肉痙攣相關(guān)的疼痛。
[0134] 該制劑可以用于治療由運(yùn)動相關(guān)損傷（包括但不限于：血腫、擦傷、扭傷、肌肉痙 攣、部分肌腱撕裂、肌腱炎、粘液囊炎、肌炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)脫位插入后）引起的疼 痛，。
[0135] 該局部制劑也可以與其它鎮(zhèn)痛劑如利多卡因局部或其它注射組合使用。
[0136] 另外，局部疼痛緩解制劑可以與口服鎮(zhèn)痛劑或抗炎劑(例如NSAIDS)組合使用以緩 解疼痛。
[0137] 本發(fā)明的局部制劑還可以與熱處理裝置組合使用，包括但不限于，熱敷包如加熱 墊或熱毛巾，以提供增強(qiáng)的和/或附加的疼痛緩解效果。
[0138] 另外，本發(fā)明的疼痛緩解制劑可以與嗎啡樣藥劑組合使用，如可待因、阿片類、 oxy-cotcont in、撲熱息痛、杜冷丁和 Vi cadin 〇
[0139] 本發(fā)明的疼痛緩解制劑也可與針刺療法組合使用。本文的局部制劑結(jié)合針刺使用 時，可以提供增強(qiáng)的和/或附加的緩解效果。
[0140] 試劑盒
[0141]根據(jù)第五方面，本發(fā)明涉及試劑盒，其包括根據(jù)第一方面的或根據(jù)第二方面的方 法生產(chǎn)的疼痛緩解制劑、施用裝置和使用該制劑為有需要的受試者提供疼痛緩解的說明 書。
[0142] 該施用裝置可以是確保第一方面的疼痛緩解制劑的恰當(dāng)和靶向遞送的任何裝置。 適當(dāng)裝置的實(shí)例包括連接至該制劑的單劑量或多劑量容器的施藥器、管、滾抹裝置或滴管。
[0143] 優(yōu)選地，該施用裝置是滾抹裝置。
[0144] 該試劑盒還可以包括關(guān)于如何使用該制劑的說明，其中該說明通常包括關(guān)于如何 施用制劑的信息、給藥時間表等。說明通常記錄在適合的記錄介質(zhì)上。例如，說明可以被印 刷在基質(zhì)如紙或塑料等上。這樣，說明可作為包裝插頁存在于試劑盒中、試劑盒的容器或其 部件的標(biāo)簽中（即與包裝或分包裝關(guān)聯(lián))等。在其它實(shí)施方案中，說明書作為電子存儲數(shù)據(jù) 文件存在。 實(shí)施例
[0145] 本發(fā)明的局部制劑可以作為油、摩絲、凝膠、乳膏、洗劑、泡沫、液體、氣霧劑等來提 供。
[0146] 下面的實(shí)施例和所附的表提供了本發(fā)明的疼痛緩解制劑、其制備方法和施用給受 試者的方法的實(shí)施方案。
[0147] 實(shí)施例1
[0148] 按下列配方（表1)制備局部疼痛緩解制劑，其包含5%白昆士亞油、5%薄荷醇、 0.035%辣椒素和0.25%貫葉連翹精油，從而提供適于用于例如滾抹裝置的稀釋制劑。
[0149] 該制劑可用于治療與例如關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、肌肉痛、痛風(fēng)、西加毒素、纏腰龍(帶狀 皰疹）、水痘帶狀皰疹病毒、水痘、HSV-1和HSV-2病變相關(guān)的疼痛。
[0150] 將所需量的辣椒素微粉化以形成粉末。在單獨(dú)的容器中，將活性成分包括貫葉連 翹精油、白昆士亞油和薄荷醇合并，并使用幾何稀釋將微粉化的辣椒素?fù)饺胍孕纬苫钚晕?質(zhì)共混物。
[0151] 在另一個單獨(dú)的容器中，將藥學(xué)上可接受的載體油合并并在之后將其加入至活性 物質(zhì)共混物以形成局部疼痛緩解制劑，載體油包括黑胡椒精油、葡萄籽油、橄欖油、荷荷巴 油和玫瑰果油。
[0152] 任選地，可以將水楊酸甲酯加入到疼痛緩解制劑。
[0153] 然后可以將該制劑轉(zhuǎn)移到適合的施用裝置，例如滾抹裝置，其允許簡單但不混亂 的施用。
[0154] 實(shí)施例2
[0155] 按下列配方（表2)制備局部疼痛緩解制劑，其包含5%白昆士亞油、5%薄荷醇、 0.035%辣椒素和0.25%貫葉連翹精油，以提供適于用于例如滾抹裝置的稀釋制劑。
[0156] 該制劑可用于治療與例如靜脈曲張相關(guān)的疼痛。
[0157] 將所需量的辣椒素微粉化以形成粉末。在單獨(dú)的容器中，將活性成分包括貫葉連 翹精油、白昆士亞油和薄荷醇合并，并使用幾何稀釋將微粉化的辣椒素?fù)饺胍孕纬苫钚晕?質(zhì)共混物。
[0158] 在另一個單獨(dú)的容器中，將包括黑胡椒精油、葡萄籽油、橄欖油、荷荷巴油和玫瑰 果油的載體油合并，并隨后將其與約1 %的七葉樹1:1流浸膏一起加入至活性物質(zhì)共混物以 形成局部制劑。
[0159] 任選地，可以將水楊酸甲酯加入到疼痛緩解制劑。
[0160] 然后可以將該局部疼痛緩解制劑轉(zhuǎn)移到適合的施用裝置，例如滾抹裝置，其允許 簡單而不混亂的施用。
[0161] 實(shí)施例3
[0162] 按下列配方（表3)制備局部疼痛緩解制劑，其包含25-50%白昆士亞油、5%薄荷 醇、2.5%辣椒素和10%貫葉連翹精油，以提供適于用于例如滴管裝置以分配少量的濃縮局 部疼痛緩解制劑的濃縮制劑。
[0163] 該制劑可用于治療與例如關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、肌肉痛、痛風(fēng)、西加毒素、纏腰龍(帶狀 皰疹）、水痘帶狀皰疹病毒、水痘、HSV-1和HSV-2病變相關(guān)的疼痛。
[0164] 將所需量的辣椒素微粉化以形成粉末。在單獨(dú)的容器中，將活性成分包括貫葉連 翹精油、白昆士亞油和薄荷醇合并，并使用幾何稀釋將微粉化的辣椒素?fù)饺胍孕纬苫钚晕?質(zhì)共混物。
[0165] 在另一個單獨(dú)的容器中，將包括葡萄籽油、黑胡椒精油、橄欖油、荷荷巴油和玫瑰 果油的載體油合并，并隨后將其加入至活性物質(zhì)共混物以形成局部疼痛緩解制劑。
[0166] 任選地，可以將水楊酸甲酯加入到疼痛緩解制劑。
[0167] 然后可以將該制劑轉(zhuǎn)移到適合的施用裝置，例如滴管裝置，其允許施用濃縮的活 性成分。
[0168] 根據(jù)本發(fā)明的制劑提供了優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的許多優(yōu)點(diǎn)。它們可施用于受試者的大面 積或小面積的皮膚表面上，并有效治療與前文所述的許多疾病和紊亂或病癥相關(guān)的疼痛而 無任何副作用。
[0169] 說明書全篇的目的是描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案但并不將本發(fā)明限制于任何一 個實(shí)施方案或特定的特征集合。在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對本文所描 述和說明的實(shí)施方案作出各種變化和修改。
[0170] 特別是，應(yīng)注意本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地改變成分的濃度。還應(yīng)理解，x_y %的 范圍所表示的濃度包括該指定范圍內(nèi)的所有范圍。
[0171] 本文提及的所有專利和科學(xué)文獻(xiàn)均通過引用并入本文。
[0172] 表1


【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種可局部施用的疼痛緩解制劑，其包含： (i) 白昆士亞(Kunzea ambigua)提取物或其一種或多種成分或衍生物； (ii) 薄荷醇； (iii) 辣椒素;和 (iv) 貫葉連翹(Hypericum perforatum)提取物或其一種或多種成分或衍生物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的疼痛緩解制劑，其中所述制劑包含約0.01 %至約75%的白昆 士亞提取物或其一種或多種成分或衍生物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的疼痛緩解制劑，其中所述制劑包含約5 %至約25-50 %的白 昆士亞提取物或其一種或多種成分或衍生物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的疼痛緩解制劑，其中所述白昆士亞提取物或其一種 或多種成分或衍生物是白昆士亞油。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的疼痛緩解制劑，其中所述制劑包含約0.01 %至約 10%的薄荷醇。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的疼痛緩解制劑，其中所述制劑包含約5%的薄荷醇。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的疼痛緩解制劑，其中所述制劑包含約0.01 %至約 10%的辣椒素。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的疼痛緩解制劑，其中所述制劑包含約0.035%或約 2.5%的辣椒素。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的疼痛緩解制劑，其中所述制劑包含約0.01 %至約 20%的貫葉連翹提取物或其一種或多種成分或衍生物。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的疼痛緩解制劑，其中所述制劑包含約0.25%或約 10%的貫葉連翹提取物或其一種或多種成分或衍生物。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的疼痛緩解制劑，其中所述貫葉連翹提取物或其一 種或多種成分或衍生物是貫葉連翹精油。12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的疼痛緩解制劑，其中所述制劑還包含水楊酸甲酯。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的疼痛緩解制劑，其中所述制劑包含約0 %至約20 %的水楊酸 甲醋。14. 根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的疼痛緩解制劑，其中所述制劑包含約5 %或約10 %的水 楊酉支甲醋。15. 根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的疼痛緩解制劑，其還包含至少一種藥學(xué)上可接受 的載體、稀釋劑和/或賦形劑。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的疼痛緩解制劑，其中所述藥學(xué)上可接受的載體是油。17. 根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的疼痛緩解制劑，其還包含至少一種額外的萜烯。18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的疼痛緩解制劑，其中所述萜烯是黑胡椒提取物或其一種或 多種成分或衍生物。19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的疼痛緩解制劑，其中所述黑胡椒提取物或其一種或多種成 分或衍生物是黑胡椒精油。20. 根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)所述的疼痛緩解制劑，其還包含滲透促進(jìn)劑。21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的疼痛緩解制劑，其中所述滲透促進(jìn)劑是油酸。22. 根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)所述的疼痛緩解制劑，其還包含抗炎劑。23. 根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的疼痛緩解制劑，其中所述制劑是油、摩絲、凝膠、乳 膏、洗劑、潤滑劑、泡沫、液體或氣霧劑。24. -種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)所述的可局部施用的疼痛緩解制劑的方法，其 包括以下步驟:微粉化辣椒素，然后將微粉化的辣椒素與其它成分合并以由此產(chǎn)生局部疼 痛緩解制劑。25. -種治療或預(yù)防受試者中的疼痛的方法，所述方法包括： 向所述受試者局部施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)所述的或根據(jù)權(quán)利要求24 的方法生產(chǎn)的局部疼痛緩解制劑，以治療受試者的疼痛或預(yù)防受試者的疼痛。26. -種根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)所述的或根據(jù)權(quán)利要求24的方法生產(chǎn)的可局部施用 疼痛緩解制劑，其用于疼痛的治療性和/或預(yù)防性治療或預(yù)防。27. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法或權(quán)利要求26所述的可局部施用疼痛緩解制劑，其中 所述疼痛選自下組:關(guān)節(jié)炎疼痛、頸部疼痛、肩部疼痛、背部疼痛、手術(shù)疼痛、術(shù)前和/或術(shù)后 疼痛、骨損傷疼痛、肌肉疼痛;與肌肉緊張、疲勞、脊柱彎曲、輕度和重度椎間盤壓縮、神經(jīng)壓 迫、肌肉拉傷或扭傷、神經(jīng)緊張和遲發(fā)性肌肉酸痛(DOMS)相關(guān)的疼痛;與創(chuàng)傷性損傷、血腫、 肌炎、腰部綜合征、椎管狹窄、關(guān)節(jié)疼痛、癌癥引發(fā)的骨疼痛和骨折相關(guān)的疼痛;與腰椎和其 他部位的骨質(zhì)疏松性骨折相關(guān)的疼痛;創(chuàng)傷性骨折;與矯形術(shù)術(shù)前和術(shù)后過程相關(guān)的疼痛； 由椎間板滑出、肌肉骨骼疼痛、關(guān)節(jié)脫位、椎間盤突出、椎間盤脫垂、椎間盤破裂、頸部扭傷、 纖維肌炎、肋間肋骨疼痛、肌肉撕裂、肌腱炎、粘液囊炎、半月板撕裂、肌腱撕裂和骨刺引起 的疼痛;與肌肉痙攣相關(guān)的疼痛，由運(yùn)動相關(guān)損傷、血腫、擦傷、扭傷、肌肉痙攣、部分肌腱撕 裂、肌腱炎、粘液囊炎、肌炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)脫位插入后引起的疼痛;神經(jīng)痛；以及由 其它疾病、紊亂或病癥引起的疼痛。28. 根據(jù)權(quán)利要求25-27任一項(xiàng)所述的方法或可局部施用的疼痛緩解制劑，其中所述受 試者是人。29. -種試劑盒，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)所述的或根據(jù)權(quán)利要求24的方法生 產(chǎn)的疼痛緩解制劑、施用裝置和使用所述制劑為有需要的受試者提供疼痛緩解的說明書。30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的試劑盒，其中所述施用裝置是滾抹裝置。
【文檔編號】A61K31/045GK105848666SQ201480070918
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年10月28日
【發(fā)明人】M·萊格
【申請人】Atp研究有限公司