含有δ9-四氫大麻酚的壓制片劑、其制造方法及此類片劑在口服治療中的用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于經(jīng)口遞送的大麻素Δ9?四氫大麻酚(THC)的壓制片劑。更具體地，本發(fā)明提供了具有25mg?1000mg的片劑重量包含Δ9?四氫大麻酚的壓制片劑、其制造方法以及此類片劑在口服治療中的用途，所述片劑由以下組成：·30wt％?90wt％的顆粒物；·10wt％?70wt％的乳糖；以及·0?30wt％的其他片劑賦形劑；其中所述顆粒物包含：a.2wt％?5wt％的Δ9?四氫大麻酚；b.2wt％?20wt％的蔗糖脂肪酸單酯；c.50wt％?96wt％的乳糖；d.0.05wt％?0.6wt％的抗氧化劑；以及e.0?25wt％的其他顆粒物賦形劑。本發(fā)明的壓制片劑可以便利地用于治療由多發(fā)性硬化所致痙攣和疼痛、神經(jīng)性疼痛、慢性疼痛、由阿爾茨海默病引起的行為紊亂、中風、脊髓損傷、周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)源性疼痛、傷害性疼痛及惡心。本發(fā)明還提供了制造壓制片劑的方法。
【專利說明】含有△ 9-四氫大麻酚的壓制片劑、其制造方法及此類片劑在 口服治療中的用途
[0001] 發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及含有包含乳糖粒子、A 9-四氫大麻酚和蔗糖脂肪酸單酯的顆粒物的壓 制片劑。這些壓制片劑特別適于經(jīng)口施用并且可以便利地用于口服治療，尤其用于治療由 多發(fā)性硬化所致的痙攣和疼痛、神經(jīng)性疼痛、慢性疼痛、阿爾茨海默病引起的行為紊亂、中 風、脊髓損傷、周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)源性疼痛、傷害性疼痛和惡心。本發(fā)明還提供了所述壓制 片劑的制造方法。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 長期以來，已知不同的大麻素是植物大麻(Cannabis sativa,cannabis)的主要活 性成分，它們具有藥理學(xué)活性。此類大麻素的公知實例是A 9-四氫大麻酚(THC)和大麻二酚 (CBD)〇
[0005] 已知THC具有輕度至中度的止痛效果，并且可以例如用于減輕患有多發(fā)性硬化 (MS)的患者的神經(jīng)性疼痛和痙攣。THC的其他已知的效果包括放松;視覺、聽覺和嗅覺的變 化；以及激發(fā)食欲。然而，還已知THC是擬精神病組分，其顯示出提高健康個體的焦慮癥狀和 精神病癥狀的水平。
[0006] 首先，經(jīng)口攝取的藥用物質(zhì)的生物利用度取決于藥物活性物質(zhì)穿過腸粘膜從腸環(huán) 境中被吸收的程度。諸如THC的親油性藥用物質(zhì)通常從腸環(huán)境中被不良地吸收，尤其歸因于 它們在水中的溶解性和/或分散性差。
[0007] 另外，經(jīng)口攝取的藥用物質(zhì)的生物利用度取決于該物質(zhì)對所謂的首過效應(yīng)的敏感 度。從腸中吸收的物質(zhì)在被分布于全身之前，必須首先經(jīng)過肝臟，它們可能在肝臟中立即被 代謝。通常假定THC對首過代謝相當敏感。
[0008] THC 口服吸收慢且不可預(yù)知，其峰值濃度出現(xiàn)在給藥后的1小時-5小時。在口服THC 20mg劑量后可以達到4.4iig/L-ll .Oiig/L的血楽_THC最大濃度（Ohlsson等人，Plasma delta-9-tetrahydr Cannabinol concentrations and clinical effects after oral and intravenous administration and smoking.Clin Pharmacol Ther 1980;28:409_16)〇與 吸入時高達27%的生物利用度相比，口服施用時THC生物利用度為大約6% (Ohlsson等人， Single dose kinetics of deuterium labelled delta-1-tetrahydr Cannabinol in heavy and light cannabis users.Biomed Environ Mass Spectrom 1982;9:6-10)〇
[0009] 鑒于THC的低口服生物利用度，多年以來，已將相當多的努力投入到研發(fā)諸如經(jīng) 頰、舌下、經(jīng)肺、經(jīng)鼻和直腸施用的可選擇性施用途徑的藥物遞送系統(tǒng)。
[0010]眾所周知，THC是高度不穩(wěn)定的藥物^因此，配制THC劑型的另一個重要的方面是克 服穩(wěn)定性問題。THC對氧化特別敏感。材料中大麻酚(CBN，THC的熱氧化降解產(chǎn)物）的存在表 明THC通過氧化降解。]\11111」&1 等人（Polymeric Systems for Amorphous A 9-tetrahydr Cannabinol Produced by a Hot-Melt Method.Part 11:Effect of Oxidation Mechanisms and Chemical Interactions on Stability,J Pharm Sci?2006，11月；95 (11) :2473-2485)描述了研究結(jié)果，其旨在闡明THC在由熱熔制造工序制備的聚合物基體系 統(tǒng)中的氧化降解的機理，及旨在研究控制這些機理以降低THC在固體劑量制劑中降解的潛 力。
[0011 ]在一些專利出版物中已經(jīng)描述了口服施用含THC的劑量單位。
[0012] W0 95/025504描述了適用于口服遞送的劑型的藥物制劑，其包含被并入至長鏈羧 酸、長鏈羧酸酯、長鏈羧酸醇及其混合物的疏水性乳液的藥物試劑的穩(wěn)定乳液。
[0013] W0 02/064109描述了用于經(jīng)黏膜表面施用親油性藥劑的藥物制劑，該制劑包含至 少一種親油性藥劑和至少一種自乳化型試劑。該專利申請的實施例6描述了用于經(jīng)頰或舌 下施用的片劑的制備，其是通過將單硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯80、棕櫚酸抗壞血酸酯和a-生育酚以及THC溶于醇中，將該醇溶液噴灑在由乳糖和可溶性淀粉組成的粉末混合物上，蒸 發(fā)醇，將滑石粉撒在所得顆粒物上并壓制成l〇lmg的目標片劑重量。
[0014] W0 2006/063109描述了大麻素的穩(wěn)定的口服劑型，其包含分散于油基載體中的治 療有效量的大麻素的混合物，該混合物包含于選自硬明膠膠囊、纖維素膠囊、淀粉膠囊及非 動物基的水膠體成膜組合物中的單位劑型中。
[0015] W0 2006/133941描述了包含治療有效量的結(jié)晶THC和藥學(xué)上可接受的載體的劑 型，該劑量單位適合于口服施用、腸胃外施用、粘膜施用、透皮施用或通過吸入施用。
[0016] W0 2008/033023描述了具有1WI1-200WI1的體積加權(quán)平均直徑的顆粒物，并且其包 含：
[0017] ?至少O.lwt. %的藥物活性物質(zhì)，例如大麻素；
[0018] ?至少10wt. %的乳化劑，例如蔗糖脂肪酸酯；以及
[0019] ? 0-89.9wt. %的水可分散性糖類;藥物活性物質(zhì)、乳化劑和水可分散性糖類的組 合一起占顆粒物的至少60wt. % ;
[0020] 其中顆粒物是單相的或其中顆粒物包括包含藥物活性物質(zhì)的分散相，所述分散相 具有小于300nm的體積加權(quán)平均直徑。實施例8描述了包含5g微顆粒物和17g其他組分(包括 5g乳糖)的壓片粉末的制備，微顆粒物由四氫大麻酚和蔗糖單月桂酸酯（1:15)組成。將壓片 粉末壓制成60mg的片劑。
[0021] W0 2008/033024描述了水不溶性藥物活性物質(zhì)用于舌下、經(jīng)頰或口服施用的劑量 單位。實施例1描述了使用干法制粒方法制備由THC和蔗糖單月桂酸酯以重量比1:15組成的 單相微顆粒物。該專利申請的實施例3描述了使用5g從實施例1獲得的微顆粒物和17g其他 組分(包括5g乳糖)來制造用于直接壓制的壓片粉末，并壓制成具有60mg總重量的7mm片劑。 [0022] W0 2009/020666描述了適用于口服施用的穩(wěn)定的大麻素制劑，其包含在緩沖至pH 5至10的半水性溶液中的大麻素，該溶液包含水和有機共溶劑以維持制劑的物理穩(wěn)定性。 [0023] W0 2012/033478描述了大麻素在可有效避免肝首過代謝的自乳化系統(tǒng)中的口服 劑型，所述口服劑型包含：
[0024] ? lwt. %_90wt. %的藥理活性形式的大麻素；
[0025] ? 15wt.%_85wt.%的一種或多種甘油三酯；
[0026] ? 15wt. %_85wt. %的一種或多種混合甘油酯；以及
[0027] ? 5wt. %_90wt. %的促進自乳化的表面活性劑。
[0028]本發(fā)明的目的是提供THC的經(jīng)口施用的劑量單位，其具有優(yōu)異的（氧化)穩(wěn)定性以 及高且可預(yù)知的生物利用度。
[0029] 發(fā)明概述
[0030] 本發(fā)明人已經(jīng)研發(fā)出滿足該目標的經(jīng)口遞送的壓制片劑。本發(fā)明的壓制片劑具有 25mg-1000mg的片劑重量，并且由以下組成：30wt%-90wt%的含THC的顆粒物、10wt%_ 7(^七％的乳糖以及〇-3〇￥七％的其他片劑賦形劑。顆粒物包含2￥七％-5￥七％的1'11(：、2￥七％-20wt%的鹿糖脂肪酸單酯、50wt%-96wt%的乳糖、0.05wt%-0.6wt%的抗氧化劑以及0-25wt %的其他顆粒物賦形劑。
[0031 ]由于片劑中THC的氧化降解被有效地最小化，因此該片劑是非常穩(wěn)定的。
[0032]此外，本發(fā)明的片劑顯示出有利的藥物代謝動力學(xué)和/或藥效動力學(xué)特性。特別 地，本發(fā)明的制劑在健康的志愿者中測試證實是良好耐受的，會引起在相對短的時間達到 最大血漿濃度，表明臨床效果快速起效，并且顯示出個體間差異相對小(與其他口服制劑相 比較）。
[0033] 本發(fā)明的片劑可以便利地用于治療由多發(fā)性硬化所致的痙攣和疼痛、神經(jīng)性疼 痛、慢性疼痛、阿爾茨海默病引起的行為紊亂、中風、脊髓損傷、周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)源性疼 痛、傷害性疼痛和惡心。
[0034] 本發(fā)明還涉及制造本發(fā)明的壓制片劑的方法，所述方法包括以下步驟：
[0035] ?提供具有32M1-250M1的質(zhì)量加權(quán)平均直徑的乳糖粉末；
[0036] ?將乳糖粉末與制粒流體合并以產(chǎn)生顆粒物，所述制粒流體包含A 9-四氫大麻 酚、蔗糖脂肪酸單酯、抗氧化劑和任選的另外顆粒物賦形劑在有機溶劑中的溶液；
[0037] ?經(jīng)蒸發(fā)而去除有機溶劑以產(chǎn)生顆粒物；
[0038] ?將顆粒物與乳糖粉末及任選的另外片劑賦形劑混合以產(chǎn)生片劑混合物；以及
[0039] ?將片劑混合物壓制成片劑。
[0040] 定義
[0041]如本文所使用的術(shù)語'壓制片劑'是指由粉末形式受壓或壓縮成固體藥物劑型的 活性物質(zhì)和賦形劑的混合物。
[0042]如本文所使用的術(shù)語'顆粒物'是指由被稱為顆粒的離散粒子組成的微粒狀材料。 [0043]術(shù)語'顆粒'是指由通過物理力（例如通過粘結(jié)劑)保持在一起的兩種或更多種亞 粒子組成的粒子。
[0044] 如本文所使用的術(shù)語'制粒'是指將粉末轉(zhuǎn)化成顆粒物的過程。濕法制粒是使用流 體將粉末轉(zhuǎn)化成顆粒物的制粒方法。通常在粉末保持運動的時候，將流體噴灑至粉末上。流 體充當將粉末粒子'粘合'在一起的粘結(jié)劑，從而形成顆粒。本文中也稱該流體為'制粒流 體'。其通常包含具有足夠的揮發(fā)性以通過干燥去除且無毒的溶劑。
[0045] 如本文所使用的術(shù)語'口服'或'經(jīng)口 '，除非另外說明，否則是指涉及攝取劑量單 位的施用模式。
[0046] 如本文所使用的術(shù)語'質(zhì)量加權(quán)平均直徑'是指微粒狀物質(zhì)的平均直徑，其中單個 粒子的直徑對平均值的貢獻與該單個粒子的質(zhì)量成正比。粉末或顆粒物的質(zhì)量加權(quán)平均直 徑可以適當?shù)赝ㄟ^分析性篩分析進行測定。
[0047]如本文所使用的術(shù)語'體積加權(quán)平均直徑'指的是平均粒子直徑，其中單個粒子的 直徑對平均值的貢獻與該單個粒子的體積成正比。通常單個粒子的相對體積貢獻被視為與 它的（直徑)3成正比。術(shù)語'固體分散物'是指包含分散或溶解在固體載體基質(zhì)中的藥物的 組合物?？梢愿鶕?jù)藥物和載體的物理形式區(qū)分不同類型的固體分散物。藥物懸浮于載體中 作為相分離的結(jié)晶粒子或無定形粒子，或其以（無定形）藥物和載體的均勾分子混合物存 在。載體可以以無定形形式或結(jié)晶形式存在。有關(guān)固體分散物的更多信息可見于Wi 11 iams 等人，Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development, Pharmacological Reviews(2013)65,416-445中。
[0048] 發(fā)明詳述
[0049]本發(fā)明的第一方面涉及具有25mg-1000mg的片劑重量的壓制片劑，所述片劑由 30wt % _90wt %的顆粒物、10wt % _70wt %的乳糖以及0_30wt %的其他片劑賦形劑組成，其 中顆粒物包含2*1:%-5￥1:%的1'11(]、2￥1:%-2〇￥1:%的鹿糖脂肪酸單酯、5〇￥1:%-96￥1:%的乳 糖、0.05wt % -0.6wt %的抗氧化劑以及0-25wt %的其他顆粒物賦形劑。
[0050]本發(fā)明的壓制片劑由微粒狀組分，即，顆粒物、乳糖和任選的一種或多種片劑賦形 劑中的至少兩種組成（制備）。除非另外說明，否則本文提及的乳糖濃度是指與顆粒物一起 占壓制片劑中的主要部分的乳糖或包含在顆粒物內(nèi)的乳糖。
[0051 ] 壓制片劑的重量優(yōu)選地為40mg-700mg，更優(yōu)選地為50mg-500mg，并且最優(yōu)選地為 75mg-250mg〇
[0052] 含THC的顆粒物通常占片劑的至少40wt. %，更優(yōu)選地至少45wt. %，并且最優(yōu)選地 至少50wt. %。優(yōu)選地，所述顆粒物不超過片劑的80wt. %，特別是不超過74wt. %。
[0053]乳糖，不同于包含于含THC的顆粒物中的乳糖，通常占片劑的至少20wt. %，更優(yōu)選 地至少24wt. %，并且最優(yōu)選地至少26wt. %。優(yōu)選地，所述乳糖不超過片劑的60wt. %，更優(yōu) 選地不超過50wt. %，并且最優(yōu)選地不超過45wt. %。
[0054]通常任選的其他片劑賦形劑以不超過20wt. %的濃度包含于片劑中，更優(yōu)選地以 不超過15wt. %的濃度包含于片劑中，并且最優(yōu)選地以不超過10wt. %的濃度包含于片劑 中。
[0055] 優(yōu)選地，THC以2.2wt. %-4.5wt. %的濃度，特別是以2.4wt. %-4wt. %的濃度包含 于顆粒物中。
[0056]鹿糖脂肪酸單酯通常占顆粒物的至少3wt. %，更優(yōu)選地至少4wt/%。優(yōu)選地，顆粒 物中蔗糖脂肪酸單酯的濃度不超過15wt. %，更優(yōu)選地其不超過12wt. %并且最優(yōu)選地其不 超過 10wt ? %。
[0057] 通常乳糖以至少75wt. %的濃度、更優(yōu)選地以至少80wt. %的濃度、并且最優(yōu)選地 以至少85wt. %的濃度包含于含THC的顆粒物中。顆粒物的乳糖含量優(yōu)選地不超過95wt. %， 更優(yōu)選地其不超過94wt. %，并且最優(yōu)選地其不超過93wt. %。
[0058]通常任選的其他顆粒物賦形劑以不超過20wt. %的濃度、更優(yōu)選地以不超過 10wt. %的濃度并且最優(yōu)選地以不超過5wt. %的濃度包含于顆粒物中。如本發(fā)明的上下文 中所使用的術(shù)語'顆粒物賦形劑'不應(yīng)當做狹義解釋。可以便利地用于顆粒物中的賦形劑的 非限制性實例是防腐劑、脂肪、蠟、以及另外的藥物活性物質(zhì)，例如另外的大麻素或止痛藥。 [0059] 在另一優(yōu)選的實施方案中，壓制片劑包含0.2mg-20mg的THC，更優(yōu)選地包含0.5mg- 10mg的THC。甚至更優(yōu)選地，片劑包含0.7mg-8mg THC。最優(yōu)選地，壓制片劑包含1.2mg-7.5mg 的 THC。
[0060]在本發(fā)明的實施方案中，壓制片劑包含0.2mg-l. 2mg的THC，更優(yōu)選地包含0.5mg- lmg的THC，所述片劑由30wt%_40wt%的顆粒物、60wt%_70wt%的乳糖以及0-10wt%的其 他片劑賦形劑組成，優(yōu)選地由30wt % _35wt %的顆粒物、65wt % _70wt %的乳糖和0_5wt %的 其他片劑賦形劑組成。優(yōu)選地，所述壓制片劑的重量為25mg-250mg，優(yōu)選地為50mg-150mg。 [00611在本發(fā)明的另一實施方案中，壓制片劑包含1.2mg-2.5mg的THC，更優(yōu)選地包含 1 ? 3mg_2mg 的 THC，所述片劑由 60wt % -74wt % 的顆粒物、24wt % -40wt % 的乳糖和 0-1 Owt % 的其他片劑賦形劑組成，優(yōu)選地由65wt % -70wt %的顆粒物、30wt % -35wt %的乳糖和0-5wt %的其他片劑賦形劑組成。優(yōu)選地，所述壓制片劑的重量為25mg-250mg，優(yōu)選地為50mg-150mg0
[0062]在本發(fā)明的又一實施方案中，壓制片劑包含2.5mg-7.5mg的THC，更優(yōu)選地包含 4mg_6mg的THC，所述片劑由60wt%_74wt%的顆粒物、24wt%_40wt%的乳糖和0-10wt%的 其他片劑賦形劑組成，優(yōu)選地由65wt % _70wt %的顆粒物、30wt % _35wt %的乳糖和0_5wt % 的其他賦形劑組成。優(yōu)選地，所述壓制片劑的重量為125mg-500mg，優(yōu)選地為150mg-350mg。 [0063]在本發(fā)明的實施方案中，提供如本文所定義的壓制片劑，條件為其不是如下的壓 制片劑:包含75wt %的顆粒物、23.8wt. %的乳糖、lwt %的硬脂酸鎂和0.2wt %的二氧化娃， 其中該顆粒物包含3.0wt. %的THC、6.0wt. %的蔗糖單月桂酸酯、90.7wt. %的乳糖和 0.3wt. %的抗壞血酸。
[0064]在優(yōu)選的實施方案中，顆粒物由顆粒組成，所述顆粒包含由固體分散物保持在一 起的乳糖粒子，所述固體分散物包含THC、抗氧化劑、蔗糖脂肪酸單酯和任選的其他顆粒物 賦形劑。
[0065]包含THC和蔗糖脂肪酸單酯的固體分散物與乳糖粒子明顯區(qū)分并且充當將組成顆 粒物的顆粒中的乳糖粒子保持在一起的'膠合劑'。
[0066] 在甚至更優(yōu)選的實施方案中，顆粒物由顆粒組成，所述顆粒包含由固體分散物保 持在一起的乳糖粒子，其中固體分散物包括包含THC的分散相。優(yōu)選地，該包含THC的分散相 具有2nm至lym的體積加權(quán)平均直徑，更優(yōu)選地2nm-500nm的體積加權(quán)平均直徑，最優(yōu)選地 2nm-300nm的體積加權(quán)平均直徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉適用于測定包含THC的分散粒子的體 積加權(quán)平均直徑的技術(shù)。透射電子顯微術(shù)是可以用于測定固體分散物的分散相的體積加權(quán) 平均直徑的分析技術(shù)的實例。
[0067] 通常，THC的粒子是無定形狀態(tài)。蔗糖單月桂酸酯通常以無定形狀態(tài)存在于固體分 散物中。
[0068]在優(yōu)選的實施方案中，組成顆粒物的顆粒具有50M1-1000M1的質(zhì)量加權(quán)平均直徑， 更優(yōu)選地具有90mi-500_的質(zhì)量加權(quán)平均直徑，并且最優(yōu)選地具有160M1-355M1的質(zhì)量加 權(quán)平均直徑。
[0069]在優(yōu)選的實施方案中，組成顆粒物中的乳糖粒子的乳糖是無水乳糖(0-乳糖)或a-乳糖一水合物。無水乳糖基本上不含(結(jié)晶)水。乳糖一水合物是其中乳糖分子與1分子水 結(jié)合的乳糖。水并入晶格中并形成其不可分割的部分。
[0070]在優(yōu)選的實施方案中，顆粒物中70wt. %-100wt. %的乳糖由乳糖組成，更優(yōu)選 地75wt. %-100wt. %的乳糖由乳糖組成，甚至更優(yōu)選地80-100wt. %的乳糖由乳糖組 成。
[0071]在優(yōu)選的實施方案中，顆粒物中90wt. % -1 OOwt. %的乳糖由結(jié)晶乳糖組成，更優(yōu) 選地95wt. %-100wt. %的乳糖由結(jié)晶乳糖組成，甚至更優(yōu)選地98wt. %-100wt. %的乳糖由 結(jié)晶乳糖組成。
[0072]含THC的顆粒物優(yōu)選地包含0 . lwt. % -0.5wt. %的抗氧化劑，更優(yōu)選地包含 0.2wt % -0.4wt %的抗氧化齊I」。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含抗氧化劑顯著改善了片劑中的THC的 穩(wěn)定性。
[0073]在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，抗氧化劑與THC的比例(w/w)為1:20-1: 5，更優(yōu)選 地為 1:15-1:7.5。
[0074] 可用于顆粒物中的抗氧化劑的非限制性實例包括a-生育酚(維生素E)、抗壞血酸 (維生素C)、抗壞血酸的酯、維生素A、類黃酮、多酚、丁基化羥基苯甲醚、胡蘿卜素、泛醇(輔酶 Q10)、及上述的組合。在優(yōu)選的實施方案中，抗氧化劑選自：抗壞血酸、抗壞血酸的酯及其組 合。可以使用的抗壞血酸的酯的實例包括抗壞血酸與長鏈脂肪酸的脂溶性的酯(例如，棕櫚 酸抗壞血酸酯或硬脂酸抗壞血酸酯）。最優(yōu)選地，使用的抗氧化劑是抗壞血酸。
[0075] 蔗糖脂肪酸單酯是兩親性化合物，即，它們包含親水部分和親油部分。它們的親水 性與親油性之間的平衡可以以所謂的HLB值表達。根據(jù)特別優(yōu)選的實施方案，鹿糖脂肪酸單 酯具有8-18的HLB值，更優(yōu)選地具有11-17的HLB值，并且最優(yōu)選地具有13-16的HLB值。
[0076] 在優(yōu)選的實施方案中，蔗糖脂肪酸單酯的脂肪酸殘基選自C8_C18脂肪酸。在甚至更 優(yōu)選的實施方案中，蔗糖脂肪酸單酯的脂肪酸殘基是飽和的C 1Q-C18脂肪酸。在甚至更優(yōu)選 的實施方案中，蔗糖脂肪酸單酯的脂肪酸殘基選自月桂酸、棕櫚酸或硬脂酸。在最優(yōu)選的實 施方案中，蔗糖脂肪酸單酯是蔗糖單月桂酸酯。
[0077] 市售的蔗糖脂肪酸單酯通常包含少量的蔗糖脂肪酸二酯。按蔗糖脂肪酸單酯的重 量計，本文的顆粒物優(yōu)選地包含小于50wt. %的蔗糖脂肪酸二酯，更優(yōu)選地包含小于 10wt. %的鹿糖二酯。
[0078]在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，THC與蔗糖脂肪酸單酯的比例(w/w)為1:4-1:1，更 優(yōu)選地為1:3-1:1.5。
[0079] 在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，與顆粒物及任選的其他片劑賦形劑合并以形成壓 制片劑的乳糖，是無水乳糖⑴-乳糖)或乳糖一水合物，最優(yōu)選地，該乳糖是無水乳糖。在 優(yōu)選的實施方案中，70wt. %-100wt. %的乳糖由乳糖組成，更優(yōu)選地75wt. %-100wt. % 的乳糖由乳糖組成，甚至更優(yōu)選地80wt. % -lOOwt. %的乳糖由乳糖組成。此外，在優(yōu)選 的實施方案中，90wt. %-100wt. %的乳糖由結(jié)晶乳糖組成，更優(yōu)選地95wt. %-100wt. %的 乳糖由結(jié)晶乳糖組成，甚至更優(yōu)選地98wt. %-100wt. %的乳糖由結(jié)晶乳糖組成。
[0080] 本發(fā)明的壓制片劑除了可以包含顆粒物和乳糖外，還可以包含其他片劑賦形劑。 這些另外的片劑賦形劑有利地選自：著色劑、調(diào)味劑或遮味劑、粘膜附著劑、稀釋劑、粘結(jié) 劑、潤滑劑、除了乳糖之外的另外的崩解劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、助流劑、增塑劑、防腐劑和 甜味劑。這些片劑賦形劑可以分布于整個片劑或者他們例如可以包含于諸如腸溶衣的外部 包衣中。
[0081 ]可以添加至壓制片劑的合適的粘膜附著劑選自卡波姆(carbomers)、纖維素衍生 物、植物凝集素、糊精、羥丙基甲基纖維素、殼聚糖、聚環(huán)氧乙烷、藻酸鹽及其組合。在優(yōu)選的 實施方案中，壓制片劑包含〇_3wt. %的粘膜附著劑。
[0082]另外的崩解劑有利地選自：聚乙烯聚吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀 粉鈉、輕丙基纖維素、波拉克林鉀(polacril inpotassium)、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素及其組 合。在優(yōu)選的實施方案中，壓制片劑包含高達20wt. %的另外的崩解劑。
[0083] 本發(fā)明的壓制片劑可以適當?shù)匕粋€或多個包衣層，例如腸溶衣。這些包衣層 一起不超過片劑的20wt. %。
[0084] 為了使得壓制片劑能夠易于從模具中去除，壓制片劑通常包含0.1wt.%-10wt.% 的潤滑劑或光滑劑。優(yōu)選地，潤滑劑或光滑劑選自：滑石粉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂 酸鈣、氫化蓖麻油、氫化大豆油、聚乙二醇、淀粉、無水膠態(tài)二氧化硅、及其組合。在優(yōu)選的實 施方案中，壓制片劑包含〇.5wt. %_2wt. %的潤滑劑。
[0085] 根據(jù)優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的壓制片劑包含二氧化硅和潤滑劑的組合。
[0086]有利地，壓制片劑呈現(xiàn)出一定水平的孔隙率以允許水容易進入。通常，本發(fā)明的壓 制片劑呈現(xiàn)出1%_50%的孔隙率，優(yōu)選地2%-15%的孔隙率，所述孔隙率定義為:壓制片劑 中的空隙體積除以壓制片劑的總體積，乘以100。用于測定固體藥物劑型的孔隙率的分析技 術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
[0087] 本發(fā)明的壓制片劑可以包含于合適的包裝中，優(yōu)選是氣密的包裝。在特別優(yōu)選的 實施方案中，包裝是泡罩包裝，其包括密封在一起的前片和后片以限定出一個或多個密封 的袋，每個袋都包含本發(fā)明的壓制片劑。前片或后片可以進行成型或模制以具有可以包含 片劑的預(yù)成型的袋。此外，前片和后片可以是折疊的單片材料的各自部分。泡罩包裝可以， 例如包括1、2、4、6、8、10、12、14、16、18或20個包含壓制片劑的袋。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實 施方案中，前片與后片之間的密封是氣密的。優(yōu)選地，前片和后片包含使得所述片基本上或 完全對空氣、濕氣和/或氣體不滲透的材料，或由使得所述片基本上或完全對空氣、濕氣和/ 或氣體不滲透的材料組成，優(yōu)選為選自以下的材料:鋁、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)和聚乙 烯(PE)，最優(yōu)選地為鋁。因此，在本發(fā)明的實施方案中，提供了如本文前面所定義的泡罩包 裝，其中，袋內(nèi)與其周圍的環(huán)境之間不發(fā)生氣態(tài)物質(zhì)的交換。
[0088] 在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，提供了如本文所定義的包裝，其中，未被本發(fā)明的 壓制片劑占據(jù)的空間用惰性氣體充滿，特別是選自氬氣、氮氣和氦氣的惰性氣體，最優(yōu)選地 為氬氣。
[0089] 本發(fā)明的另一方面涉及制造如本文前面所述的壓制片劑顆粒物的方法，所述方法 包括以下步驟：
[0090] ?提供具有32M1-250M1的質(zhì)量加權(quán)平均直徑的乳糖粉末，優(yōu)選45M1-250M1的質(zhì)量 加權(quán)平均直徑的乳糖粉末；
[0091 ] ?將乳糖粉末與制粒流體合并以產(chǎn)生顆粒物，所述制粒流體包含THC、蔗糖脂肪酸 單酯、抗氧化劑和任選的另外顆粒物賦形劑在有機溶劑中的溶液；
[0092] ?通過蒸發(fā)而去除有機溶劑以獲得顆粒物；
[0093] ?將顆粒物與乳糖粉末及任選的另外片劑賦形劑混合以產(chǎn)生片劑混合物；以及
[0094] ?將片劑混合物壓制成片劑。
[0095]根據(jù)本方法的優(yōu)選的實施方案，通過逐漸將制粒流體添加至乳糖粉末，同時攪拌 乳糖粉末，從而使制粒流體與乳糖粉末合并。制粒流體可以適當?shù)靥砑又潦苋~輪(例如，高 剪切制粒機中）、螺桿(例如，雙螺桿制粒機中）或空氣(例如，流化床制粒機中）的影響而進 行攪拌的粉末床上。更優(yōu)選地，顆粒物是在高剪切制粒機中生成的。
[0096] 如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，向粉末添加制粒流體的速率、制粒流體與粉末的比例以 及濕團塊的攪拌程度都影響顆粒的最終粒子尺寸分布。控制所需要的粒子尺寸分布是在制 藥藥物配制領(lǐng)域的技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)的。
[0097] 優(yōu)選地，按與其合并的乳糖粉末的重量計，用于制備顆粒物的制粒流體的用量為 5%_100%。甚至更優(yōu)選地，按所述乳糖粉末的重量計，制粒流體的使用量為10%_50%，最 優(yōu)選地為20 %-25 %。
[0098]通常，制粒流體以至少2ml/kg乳糖粉末/分鐘的速率與乳糖粉末組合。甚至更優(yōu)選 地，添加速率為 3ml/kg/min-200ml/kg/min，最優(yōu)選地為 4ml/kg/min-100ml/kg/min。
[0099]在優(yōu)選的實施方案中，當與乳糖粉末合并時，制粒流體的溫度為15°C至50°C。
[0100] 包含于制粒流體中的有機溶劑優(yōu)選地為&-C3醇，更優(yōu)選地為選自甲醇、乙醇、正丙 醇、異丙醇及其組合中的&_(：3醇。在特別優(yōu)選的實施方案中醇是乙醇。
[0101] 有機溶劑的蒸發(fā)可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法完成。在優(yōu)選的實施方案中，應(yīng) 用真空干燥以去除有機溶劑。在更優(yōu)選的實施方案中，在20°C至70°C的溫度下應(yīng)用真空干 燥，甚至更優(yōu)選地在35°C至55°C的溫度下應(yīng)用真空干燥。
[0102] 在另一優(yōu)選的實施方案中，通過將本文上述(相對的）用量的THC、糖脂肪酸單酯抗 氧化劑和任選的另外顆粒物賦形劑在有機溶劑中以0.5-1.5g/ml溶劑、更優(yōu)選地0.55-1.3g/ml溶劑、最優(yōu)選地0.6-1.2g/ml溶劑的合并的總水平進行合并來制備制粒流體。
[0103] 在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，制粒流體包含以下物質(zhì)在有機溶劑中的分散液或 溶液：
[0104] ? 0?lg/ml-0?5g/ml的THC;
[0105] ? 0.2g/ml-lg/ml的糖脂肪酸單酯；
[0106] ? 0.004g/ml-0.04g/ml的抗氧化劑；以及
[0107] ? 0_0.4g/ml的其他顆粒物賦形劑；
[0108]以上物質(zhì)的合并的總水平優(yōu)選為0.5-1.5g/ml溶劑、更優(yōu)選0.55-1.3g/ml溶劑、最 優(yōu)選0.6-1.2g/ml溶劑。
[0109] 在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，制粒流體中THC與鹿糖脂肪酸單酯的比例(w/w)為 1:5-1:0 ? 5，更優(yōu)選 1:4-1:1，更優(yōu)選 1:3-1:1 ? 5。
[0110] 在壓片機中便利地制成本發(fā)明的壓制片劑。由粉末壓制的片劑制造方法通常是本 領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
[0111] 在本發(fā)明的實施方案中，提供了如上文所定義的方法，其還包括包裝壓制片劑的 步驟，優(yōu)選地在氣密的包裝中。在特別優(yōu)選的實施方案中，包裝是泡罩包裝并且該方法包括 以下步驟：
[0112] ?收集預(yù)定數(shù)量的壓制片劑；
[0113] ?將所述壓制片劑置于前片與后片之間；
[0114] ?以生成一個或多個不連續(xù)的袋的方式將前片和后片密封在一起，每個袋都包含 壓制片劑。
[0115]前片或后片可以進行成型或模制以具有可以包含片劑的預(yù)成型的袋。此外，前片 和后片可以是折疊的單片材料的各自部分。根據(jù)該方法，可以將若干，例如1、2、5、10、15或 20個壓制片劑包裝于單個泡罩包裝中。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，前片與后片之間的 密封是氣密的。優(yōu)選地，前片與后片包含使其基本上或完全地對空氣、濕氣和/或氣體不滲 透的材料，或由使其基本上或完全地對空氣、濕氣和/或氣體不滲透的材料組成，優(yōu)選為選 自以下的材料:鋁、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)和聚乙烯(PE)，最優(yōu)選地為鋁。
[0116] 在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，在充滿惰性氣體的空間進行如上文所定義的包裝 壓制片劑的方法，特別是在選自氬氣、氮氣和氦氣的惰性氣體中，最優(yōu)選地在氬氣中。
[0117] 本發(fā)明的另一方面涉及用于治療由多發(fā)性硬化引起的痙攣和疼痛、神經(jīng)性疼痛、 慢性疼痛、由阿爾茨海默病引起的行為紊亂、中風、脊髓損傷、周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)源性疼 痛，傷害性疼痛及惡心的如本文所定義的包含THC的壓制片劑，所述治療包括劑量單位的口 服施用。
[0118]在優(yōu)選的實施方案中，所述治療包括每日經(jīng)口施用一個或多個壓制片劑，總量等 效于0.75mg-75mg的THC，更優(yōu)選地總量等效于2.25mg-45mg的THC。
[0119] 在另一優(yōu)選的實施方案中，治療包括每日經(jīng)口施用1個至10個壓制片劑，更優(yōu)選地 1個至5個，甚至更優(yōu)選地1個至3個。在4小時-24小時范圍內(nèi)以固定時間間隔便利地施用片 劑，例如每4小時一片劑、每6小時一片劑、每8小時一片劑或每天一次一片劑。
[0120] 本發(fā)明的上下文中上述病癥的治療包括治療性和預(yù)防性的治療兩者。
[0121] 將本發(fā)明的壓制片劑有利地用于哺乳動物的治療，優(yōu)選人的治療。
[0122] 以下實施例意圖進一步說明本發(fā)明及一些優(yōu)選的實施方案，而不意圖限制其范 圍。 實施例
[0123] 實施例1
[0124] 通過濕法制粒方法制備THC-顆粒物。表1描述了 THC-顆粒物的組成。
[0125] 表1:THC_顆粒物的組成
[0128] 1無水，結(jié)晶乳糖(質(zhì)量加權(quán)平均粒徑大約150M1)
[0129] 如下制備了合并濃度為0.7g/ml的包含THC、蔗糖單月桂酸酯和抗壞血酸的制粒流 體。在燒杯中稱量所需要的量的THC。在另一燒杯中，將抗壞血酸(AA)溶解于120ml的乙醇 中。將溶液加熱至60 °C并攪拌以幫助溶解AAAA的溶解在大約15分鐘內(nèi)完成。當AA已經(jīng)溶解 時，將該溶液添加至含有THC的燒杯中。將所需要的量的蔗糖單月桂酸酯（SML)也添加至含 有THC的燒杯中。將混合物加熱至45°C并攪拌以幫助溶解。將該制粒流體攪拌10至15分鐘直 至所有材料溶解。
[0130] 如下進行濕法制粒過程。稱量乳糖并將其轉(zhuǎn)移至高剪切制粒機的混料罐。將系統(tǒng) 關(guān)閉并開啟對制粒容器的加熱夾套的加熱（設(shè)置溫度為40°C)。在加入制粒流體前，應(yīng)用真 空并將氮氣栗入容器中。隨后，在葉輪和切割器旋轉(zhuǎn)時，通過使用蠕動栗以9ml/min滴加制 粒流體。當將制粒流體完全添加至制粒容器中時，開始干燥過程。在氮氣流(200ml/min)下 發(fā)生真空干燥。當溫度(50°C)和真空度保持穩(wěn)定持續(xù)至少15分鐘并且冷凝器中無液體出來 時，干燥過程完成。干燥過程完成后，釋放真空，關(guān)閉氮氣流，并且收集顆粒物并將其轉(zhuǎn)移至 篩子。將顆粒物經(jīng)2.0mm、0.710mm和0.355mm的篩子進行篩分。將最終的THC-顆粒物包裝入 鋁包中。顆粒物A具有355m的質(zhì)量加權(quán)平均直徑。顆粒物A的粘結(jié)組分由THC的固體分散物 組成。
[0131] 實施例2
[0132] 將在實施例1中獲得的THC-顆粒物與賦形劑進行摻混并直接壓制成用于經(jīng)口施用 的包含〇.75mg THC、1.5mg THC或5mg THC的片劑。表2中給出了用于制備片劑的組分及重 量。表3中給出了壓制片劑的規(guī)格。
[0133] 表2:用于制備包含0.75mg、1.5mg或5mg THC的片劑的的組成
[0135] 1無水，結(jié)晶乳糖，質(zhì)量加權(quán)平均直徑大約150M1
[0136] 表3:壓制片劑的規(guī)格
[0138] 實施例3
[0139] 根據(jù)歐洲藥典（European Pharmacopeia) (Ph .Eur ? 2 ? 9 ? 3)對口 服片劑（5mg THC) 測試THC從實施例2中所描述的壓制片劑中的溶解速率。為了對比，根據(jù)相同的方法測定純 THC(5mg)的溶解速率。
[0140] 溶解介質(zhì)由lwt. %SDS的水溶液組成。用稀釋的HC1將該介質(zhì)的pH調(diào)整至pH 7。在 實驗期間，在攪拌下溶解介質(zhì)的溫度維持在36°C至41°C。
[0141] 在將片劑投入溶解介質(zhì)中之后，在各個時間間隔用一次性注射器獲取樣品。立即 將樣品經(jīng)注射器式過濾器過濾至HPLC小瓶并且通過HPLC分析。溶解度測試的結(jié)果匯總于表 4〇
[0142] 表4:溶解的 THC%(w/w)
[0144] 實施例4
[0145] 在氮氣氣氛下，將來自實施例2的片劑包裝在鋁袋中。將這些經(jīng)包裝的片劑儲存在 不同的儲存條件下。
[0146] 對以下儲存條件進行測試：
[0147] ? 5°C 下 1年
[0148] ? 4(TC/75%RH下 1 年
[0149] ? -2(TC 下 2年
[0150] ? 25。(：/60%冊下2年
[0151]發(fā)現(xiàn)片劑在所有這些儲存條件下是穩(wěn)定的，即，THC含量減少不超過10%。
[0152] 實施例5
[0153] 在氬氣保護氣氛下，將本發(fā)明的片劑包裝在Alu-Alu單泡罩中。發(fā)現(xiàn)在25°C/60% RH下，這些經(jīng)包裝的片劑在至少兩年中是穩(wěn)定的。
[0154] 實施例6
[0155] 用不同類型的乳糖來生產(chǎn)THC-顆粒物。表5描述了 THC-顆粒物的一般組成。
[0156] 表5:THC_顆粒物的組成
[0158]如下制備包含THC的制粒流體。將抗壞血酸(AA)溶解在120ml的乙醇中。將溶液加 熱至60°C并攪拌直至AA全部溶解。將溶液添加至包含所需量的SML的燒杯中并攪拌直至SML 粒子全部溶解。將AA-SML溶解液轉(zhuǎn)移至包含THC的燒杯中。將混合物加熱至45 °C并攪拌以幫 助溶解。攪拌制粒流體直至所有材料溶解。
[0159] 將該制粒流體用于制備使用無水乳糖的顆粒物(顆粒物A)和使用乳糖一水合物的 顆粒物(顆粒物B)。
[0160] 如下用兩次間歇進行濕法制粒過程。稱量乳糖并將其轉(zhuǎn)移至圓底干燥燒瓶中。小 心地，將部分制粒流體添加至乳糖。關(guān)閉系統(tǒng)并開啟加熱（設(shè)置溫度為40°C)。蒸發(fā)溶劑，同 時在持續(xù)真空下混合顆粒物。當蒸發(fā)完成時，加入另一部分的制粒流體并應(yīng)用相同的干燥 程序。當達到<30mbar的壓力時，干燥過程完成。
[0161] 將獲得的顆粒物經(jīng)0.355mm的篩子進行篩分。將最終的THC-顆粒物包裝入鋁包中。
[0162] 實施例7
[0163] 將在實施例6中獲得的THC-顆粒物與賦形劑進行摻混并直接壓制成經(jīng)口施用的包 含THC的片劑。將不同類型的乳糖用作壓片賦形劑。
[0164] 表6顯示了壓片摻混物的組成。
[0165] 表6:片劑的組成(重量份）
[0168] 在3個月期間內(nèi)，在5°C和室溫(RT)下對不同片劑進行穩(wěn)定性研究。用包含無水乳 糖的THC-顆粒物生產(chǎn)的且無水乳糖作為賦形劑的片劑1顯示了最好的穩(wěn)定性；（在RT下，3個 月后，THC含量2 90 % )。用包含乳糖一水合物的THC-顆粒物生成的并且無水乳糖作為賦形 劑的片劑2具有較差的穩(wěn)定性(在RT下，3個月后，THC含量為85%-90%)。顆粒物中包含乳糖 一水合物并且乳糖一水合物作為壓片賦形劑的片劑3獲得了最差的穩(wěn)定性的結(jié)果(在RT下， 3個月后，THC含量為約75% )。
[0169] 比較例A
[0170] 按照實施例2來制備片劑，但是將蔗糖脂肪酯(SML)用單硬脂酸甘油酯(GMS)代替。 對這些片劑和實施例2中描述的片劑進行實施例3中所描述的溶解度測試。這些實驗的結(jié)果 匯總于表7。
[0171] 表7:溶解的 THC%(w/w)
[0173] 實施例8
[0174] 將實施例2中所描述的包含1.5mg和5.0mg純的、天然的THC的口服片劑用于在九個 健康的志愿者中進行劑量范圍研究。
[0175] 該研究是隨機的、雙盲的、安慰劑對照的、三因素(three-way)劑量遞增試驗。設(shè)計 該研究以考察兩種施用途徑和三個不同的口服劑量。
[0176] 將包含5.0mg或1.5mg的片劑或相匹配的安慰劑分別用于施用6.5mg或8.0mg THC 或安慰劑。
[0177] 按照良好的實驗室操作程序，使用液相色譜/質(zhì)譜/質(zhì)譜(LC/MS/MS)來分析THC及 其活性代謝物11-OH-THC的血漿濃度。
[0178] 應(yīng)用描述統(tǒng)計學(xué)計算峰值血漿濃度(Cmax)、到達峰值血漿濃度的時間（tmax)、表觀 終末半衰期(t 1/2)、以及從t = 0至無窮大(AUC(o,〇〇))的曲線下的面積。
[0179] 這些實驗的結(jié)果匯總于表8。
[0180]表8:藥物代謝動力學(xué)參數(shù)-平均值與變化系數(shù)（％ )
[0182] 該數(shù)據(jù)顯示，對于測試的片劑，在39-56分鐘達到最大THC血漿濃度。該結(jié)果與在使 用口服THC(60-240min)、大麻?。?20-240min)、或口服-經(jīng)粘膜THC+CBD(Sativex，198-240min)的先前研究中報道的t max值相比是有利的。
[0183] 與已經(jīng)公開的屈大麻酸（120min-204min)和Sativex(216min_234min)相比，測試 的THC片劑還具有較短的時間（46min-84min)以達到活性代謝物11 -OHTHC的最大濃度。
【主權(quán)項】
1. 具有25mg-1000mg的片劑重量的壓制片劑，所述片劑由以下組成： ? 30wt%_90wt% 的顆粒物； ? 10wt%_70wt%的乳糖；以及 ? 0-30wt%的其他片劑賦形劑； 其中所述顆粒物包含： a. 2wt%_5wt%的Δ 9_四氫大麻酸； b. 2wt%_20wt%的鹿糖脂肪酸單酯； c · 50wt % _96wt % 的乳糖； d. 0.05wt%_0.6wt%的抗氧化劑；以及 e. 0-25wt %的其他顆粒物賦形劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的壓制片劑，其中所述顆粒物包含2.2wt %-4.5wt %的THC和 3wt%-15wt%的鹿糖脂肪酸單酯。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的壓制片劑，其中所述片劑包含0.5mg-1 Omg的THC。4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的壓制片劑，其中所述顆粒物由顆粒組成，所述顆 粒包含通過含有△ 9-四氫大麻酚、抗氧化劑、蔗糖脂肪酸單酯和任選的其他顆粒物賦形劑 的固體分散物而保持在一起的乳糖粒子。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的壓制片劑，其中所述顆粒包含通過固體分散物而保持在一起 的乳糖粒子，其中所述固體分散物含有包含△ 9-四氫大麻酸的分散相，所述分散相具有2nm 至Ιμπι的體積加權(quán)平均直徑。6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的壓制片劑，其中包含于所述顆粒物中的所述乳糖 是無水乳糖。7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的壓制片劑，其中所述顆粒具有50μπι-1000μπι的質(zhì) 量加權(quán)平均直徑。8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的壓制片劑，其中所述抗氧化劑是抗壞血酸。9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的壓制片劑，其中所述蔗糖脂肪酸單酯的脂肪酸殘 基是飽和的ClQ_Cl8脂肪酸。10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的壓制片劑，其中所述片劑不是包含75wt%的顆 粒物、23.8wt. %的乳糖、1 wt %的硬脂酸鎂和0.2wt %的二氧化娃的壓制片劑，其中所述顆 粒物包含3. Owt %的Δ 9-四氫大麻酸、6wt %的鹿糖單月桂酸酯、90.7wt %的乳糖和0.3wt % 的抗壞血酸。11. 制造權(quán)利要求1-10中任一項所述的壓制片劑的方法，所述方法包括以下步驟： ?提供具有32μπι-250μπι的質(zhì)量加權(quán)平均直徑的乳糖粉末； ?將所述乳糖粉末與制粒流體合并以產(chǎn)生顆粒物，所述制粒流體包含A 9-四氫大麻 酚、蔗糖脂肪酸單酯、抗氧化劑和任選的另外顆粒物賦形劑在有機溶劑中的溶液； ?通過蒸發(fā)而去除所述有機溶劑以產(chǎn)生顆粒物； ?將所述顆粒物與乳糖粉末及任選的另外片劑賦形劑混合以產(chǎn)生片劑混合物；以及 ?將所述片劑混合物壓制成片劑。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述制粒流體包含以下物質(zhì)在有機溶劑中的分 散液或溶液： ? 0· lg/ml-〇.5g/ml的 Δ 9-四氫大麻酸； ? 0.2g/ml-lg/ml的糖脂肪酸單酯； ? 0.004g/ml-0.04g/ml的抗氧化劑；以及 ? 0-0.4g/ml的其他顆粒物賦形劑； 以上物質(zhì)的合并的總水平為0.5-1.5g/ml溶劑。13. 根據(jù)權(quán)利要求11或13所述的方法，其中所述有機溶劑是&-(：3醇。14. 用于治療由多發(fā)性硬化引起的痙攣和疼痛、神經(jīng)性疼痛、慢性疼痛、阿爾茨海默病 引起的行為紊亂、中風、脊髓損傷、周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)源性疼痛、傷害性疼痛和惡心的權(quán)利 要求1-10中任一項所述的壓制片劑，所述治療包括經(jīng)口施用所述壓制片劑。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的用于治療的壓制片劑，其中所述治療包括每天施用一或多 個所述片劑，總量等效于〇.75mg-75mg的Δ 9-四氫大麻酚。
【文檔編號】A61K9/00GK105873566SQ201480066533
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年10月29日
【發(fā)明人】讓·艾伯特·德弗里斯, 瑪麗亞·瓦內(nèi)薩·費爾南德茲希德, 安娜·瑪麗亞·埃雷迪亞洛佩斯, 克里斯蒂娜·瑪麗亞·埃羅瓦馬丁內(nèi)斯
【申請人】艾克制藥有限公司