一種助醒藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于助醒的藥物組合物，該組合物包括以下重量份的組分制成：川芎嗪1～8份，a?細(xì)辛腦0.5～5份。本發(fā)明組合物治療血管性癡呆，特別是血管性老年癡呆、認(rèn)知能力損傷具有顯著的效果。
【專利說明】
一種助醒藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于神經(jīng)退行性疾病、血管性老年癡呆 的"助醒"藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管性癡呆(簡稱VD)在歐洲和美國等國家是僅次于Alzheimer'S病的第二位最常 見的癡呆原因，患病率在〇. 9 % -3.0 %之間，約占所有癡呆的10 % -50 %。在亞洲發(fā)展中國家 如日本、韓國和印度等，VD患病率與西方國家的水平無差異，一般在2.0-3.8%之間，但VD和 AD之間的比值不同，流行病學(xué)研究表明，VD的發(fā)病率隨年齡而直線上升，且國家之間有很大 差異。在調(diào)整年齡和性別之后，65歲以上的老年人發(fā)病率在1.2-4.2%，其發(fā)病率比患病率 更具有同種性，估計70歲以上的老年人每年患病人數(shù)在6-12例/1000人，平均病程5年，而且 存活者低于普通人群和AD患者。我國VD的患病率約為1.1-3.0%，而發(fā)病率在5-9(例)/1000 (人)之間。伴隨而來的是血管性老年癡呆，或認(rèn)知能力損傷，或腦梗塞，已成為威脅人類健 康的最大疾病之一。
[0003] 目前，對于該疾病，西藥的副作用大，缺少有效安全的治療藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 目前，對于α-細(xì)辛腦成分，上市藥品有片劑，具有平喘、止咳、祛痰、鎮(zhèn)靜、解痙、抗 驚厥等作用，主要用于慢性支氣管炎的治療。而川芎嗪有片劑、注射液上市，用于缺血性腦 血管疾病，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞引起的腦梗死。
[0005] 本發(fā)明主要是將α-細(xì)辛腦、川芎嗪進(jìn)行組合，用于血管性癡呆的治療，特別是血管 性老年癡呆、或認(rèn)知能力損傷的治療具有顯著的療效。
[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種用于助醒的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明的另一目的是提供該藥物組合物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明還有一個目的是提供該藥物組合物在制備治療血管性老年癡呆、認(rèn)知能力 損傷或神經(jīng)退行性病變的藥物中的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明的目的是通過以下方式實現(xiàn)的：
[0010] -種助醒藥物組合物，該組合物包括以下重量份的組分制成：
[0011] 川if嗪1~8份，a-細(xì)辛腦0.5~5份。
[0012] 上述組合物優(yōu)選包括以下重量份的組分制成：
[0013] 川考嗪1~4份，a-細(xì)辛腦1~4份。
[0014] 上述組合物進(jìn)一步優(yōu)選包括以下重量份的組分制成：
[0015] 川考嗪1~2份，a-細(xì)辛腦1~2份。
[0016] 上述組合物最優(yōu)選包括以下重量份的組分制成：
[0017]川寧秦1份，a-細(xì)辛腦1份。
[0018]該組合物與藥學(xué)可接受的輔料制成制劑，所述的制劑優(yōu)選為片劑、膠囊劑、軟膠 囊、滴丸劑或顆粒劑。
[0019] 上述中藥組合物是通過下列步驟制備得到的：將川芎嗪和a-細(xì)辛腦分別粉碎后混 合均勻。
[0020] 本發(fā)明所述的藥物組合物在制備治療血管性癡呆的藥物中應(yīng)用具有顯著效果。
[0021] 本發(fā)明所述的藥物組合物在制備治療血管癡呆所致記憶障礙藥物中應(yīng)用具有顯 著效果。
[0022] 本發(fā)明所述的藥物組合物在制備治療血管性老年癡呆、認(rèn)知能力損傷或神經(jīng)退行 性病變的藥物中應(yīng)用具有顯著效果。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)比較本發(fā)明的有益效果：
[0024] 本發(fā)明主要是將α-細(xì)辛腦、川芎嗪進(jìn)行組合，用于治療血管性癡呆的治療，特別是 血管性老年癡呆、或認(rèn)知能力損傷的治療具有顯著的效果。
[0025] 以下通過藥效實驗對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明：
[0026] 中藥復(fù)方CX各組分對血管癡呆小鼠所致記憶障礙小鼠的藥效評價：
[0027] 1實驗材料
[0028] 1.1受試藥物與試劑
[0029] CX各組分:CXl:α-細(xì)辛腦;CX2:川芎嗪;CX3: α-細(xì)辛腦+川芎嗪;CX4:通塞益腦口服 液。
[0030] CXl(a-細(xì)辛腦）：用生理鹽水配成含α-細(xì)辛腦的濃度為700mg/10ml。
[0031] CX2(川芎嗪）：用生理鹽水配成含川芎嗪的濃度為700mg/10ml。
[0032] CX3(a-細(xì)辛腦+川芎嗪）：用生理鹽水配成含有效成分α-細(xì)辛腦和川芎嗪（二者重 量比為1:1)的濃度為700mg/10ml，相當(dāng)于含細(xì)辛腦350mg，川芎嗪350mg。
[0033] CX4(a-細(xì)辛腦+川芎嗪）：用生理鹽水配成含有效成分α-細(xì)辛腦和川芎嗪（二者重 量比為4:3)的濃度為700mg/10ml。相當(dāng)于含細(xì)辛腦400mg，川芎嗪300mg
[0034] CX5(a-細(xì)辛腦+川芎嗪）：用生理鹽水配成含有效成分α-細(xì)辛腦和川芎嗪（二者重 量比為3:4)的濃度為700mg/10ml。相當(dāng)于含細(xì)辛腦300mg，川芎嗪400mg
[0035] CX6(a-細(xì)辛腦+川芎嗪）：用生理鹽水配成含有效成分α-細(xì)辛腦和川芎嗪（二者重 量比為2.5:4.5)的濃度為700mg/10ml。相當(dāng)于含細(xì)辛腦250mg，川芎嗪450mg
[0036] CX7(a-細(xì)辛腦+川芎嗪）：用生理鹽水配成含有效成分α-細(xì)辛腦和川芎嗪（二者重 量比為4.5:2.5)的濃度為700mg/10ml。相當(dāng)于含細(xì)辛腦450mg，川芎嗪250mg
[0037] CX8通塞益腦口服液(批號:R20121001):用生理鹽水配成濃度為700mg/10ml。
[0038] 水合氯醛，A · R，上海五聯(lián)化工廠，批號：20000218。
[0039] 注射用硝普鈉，規(guī)格：50mg/瓶，北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司，批號： 110820〇
[0040] 奧拉西坦(批號：20110901)，均為原料藥，白色結(jié)晶樣粉末，由南京優(yōu)科生物醫(yī)藥 有限公司提供。
[0041] 1.2實驗動物及飼養(yǎng)條件
[0042] 清潔級ICR種小鼠，雄性，體重18~22g，合格證號：SCXK(蘇）2012-0004，購自江蘇 省揚州大學(xué)比較醫(yī)學(xué)中心。
[0043]給藥前后，實驗小鼠分籠飼養(yǎng)于南京中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心（實驗動物使用許 可證號：SYXK(蘇)2012-0042)，喂以全價顆粒飼料(購自江寧縣湯山青龍山動物繁殖廠），自 由飲水，室溫20 ± 2 °C，濕度55 - 65 %。
[0044] 2實驗方法與結(jié)果
[0045] 2.1對小鼠全腦缺血再灌注所致血管性癡呆的保護(hù)作用[1_3]
[0046] 2.1.1實驗方法
[0047]試驗前使用跳臺儀檢測小鼠的學(xué)習(xí)能力，取記憶能力相近的小鼠。以10%水合氯 醛（125mg/kg)麻醉后，小鼠仰臥固定于鼠板上。用碘伏消毒頸部皮膚，沿頸正中部切口，鈍 性分離頸部肌肉，暴露出雙側(cè)頸總動脈(CCA)，分離頸總動脈(注意分離伴行的迷走神經(jīng)）， 將雙股0號絲線從頸總動脈下穿過，腹腔注射硝普鈉(生理鹽水溶解，按2.5mg/kg劑量)造成 低血壓，隨即用無創(chuàng)動脈夾夾閉雙側(cè)頸總動脈lOmin，再放開lOmin，如此反復(fù)3次。假手術(shù)只 分離雙側(cè)CCA，不夾閉也不注射硝普鈉。術(shù)后肌注青霉素0.2萬U/只，連續(xù)3天。
[0048] 2.1.2分組和給藥
[0049] 小鼠灌胃給予不同濃度的藥物，體積為10ml/kg。假手術(shù)組和模型組給予等量的生 理鹽水。將造模成功的200只小鼠隨機(jī)分為6組，即模型組、CXl~CX4組(700mg/kg)、奧拉西 坦陽性組（600mg/kg)，另外加上假手術(shù)組（10只）共7組。各組小鼠灌胃給予相應(yīng)濃度的藥 物，注射體積為l〇ml/kg。假手術(shù)組和模型組灌胃等量的生理鹽水。每天上午給藥一次，共2 周。
[0050] 2.1 · 3小鼠學(xué)習(xí)、記憶能力測定
[0051 ] 2.1.3.1被動回避條件反射一跳臺實驗每日于給藥0.5h后開始訓(xùn)練測試。訓(xùn)練時， 將小鼠放入跳臺測試箱中先適應(yīng)5min，然后通電。小鼠受到電擊時，能夠跳回跳臺以避免電 擊，多數(shù)動物能再次或多次跳上跳下平臺，以小鼠第2次從跳臺跳下，記為第一次錯誤次數(shù)。 訓(xùn)練時間為3min，記錄3min內(nèi)錯誤次數(shù)。24h后進(jìn)行記憶測試，直接將小鼠放入安全平臺上 并通電，記錄3min內(nèi)小鼠在跳臺上停留的時間（即潛伏期)和錯誤反應(yīng)次數(shù)。
[0052] 2.1.3.2被動回避條件反射一避暗實驗每日于給藥0.5h后開始訓(xùn)練測試。訓(xùn)練時， 將小鼠頭朝室壁放入明室，記錄小鼠首次受電擊的潛伏期。24小時后記錄進(jìn)入暗室的潛伏 期和5min內(nèi)進(jìn)入暗室受到電擊的錯誤次數(shù)。
[0053] 2.1.3.3主動回避條件反射一Y型電迷宮每日于給藥0.5h后開始訓(xùn)練測試。先在安 靜暗室中，先將小鼠放入迷宮中適應(yīng)5分鐘，隨機(jī)確定安全區(qū)，以Y型加電放射狀迷宮儀確定 正確反應(yīng)（小鼠亮燈后逃入安全區(qū)），否則為錯誤反應(yīng)。連續(xù)10次有9次正確為達(dá)到學(xué)會標(biāo) 準(zhǔn)，記錄達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)所需要的訓(xùn)練次數(shù)。24小時同樣方法測試，每只小鼠進(jìn)行10次電擊變換， 記錄正確次數(shù)(亮燈后逃入安全區(qū)）。計算正確率以評價動物對24小時記憶保持率。
[0054] 正確率=正確次數(shù)/10 X 100%
[0055] 2.1.3.4空間學(xué)習(xí)記憶能力--Morris水迷宮實驗
[0056] 定位航行實驗:每日于給藥后進(jìn)行訓(xùn)練，上、下午各1次，歷時3天。將小鼠面向池 壁，從平臺對角象限固定入水點放入水中，記錄120s內(nèi)找到平臺的時間，如未能找到平臺， 則將其引至上面停留l〇s，再放回籠中，潛伏期記為120s。
[0057] 空間探索實驗:定位航行實驗結(jié)束后24h，移出平臺，仍從平臺對角象限固定入水 點將小鼠面向池壁放入水中，記錄120s內(nèi)穿越原平臺位置的次數(shù)，以衡量小鼠對水迷宮記 憶的獲取能力。
[0058] 2.1.4實驗結(jié)果
[0059] 2.1.4.1血管性癡呆模型小鼠跳臺實驗法結(jié)果表明CX3-CX7組可以減少模型小鼠 的學(xué)習(xí)錯誤次數(shù)及延長模型小鼠的記憶潛伏期，與模型組比較差異顯著(P〈〇.05)。結(jié)果見 表1。
[0060] 表1 CX各組分對腦缺血再灌注小鼠學(xué)習(xí)和記憶的影響(跳臺法±S,n = 9~10)
[0062] 注:與模型組相比，aP<0.05;
[0063] 2.1.4.2血管性癡呆模型小鼠避暗法實驗結(jié)果表明：CX3、CX4、CX7可明顯延長模型 小鼠的記憶潛伏期和減少5min內(nèi)錯誤次數(shù)，與模型組比較差異顯著(？〈0.05，？〈0.01)。結(jié)果 見表2。
[0064] 表2 CX各組分對腦缺血再灌注小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響(避暗法）（F±S,9~10)

[0067] 注：與模型組相比，AP<0 · 05 ,aaPSO · 01;
[0068] 2.1.4.3血管性癡呆模型小鼠 Morris水迷宮法實驗結(jié)果表明：CX3-CX6可明顯提高 空間探索實驗的原平臺穿越次數(shù)，與模型組比較差異顯著(P〈〇.05)。結(jié)果見表3。
[0069] 表3 CX各組分對腦缺血再灌注小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響(Morris水迷宮）（f±S,9~ 10)
[0071] 注：與模型組相比，ΑΡ<0· 05 ,aaPSO .01;
[0072] 3、結(jié)果小結(jié)
[0073]主要藥效學(xué)試驗結(jié)果表明：
[0074]跳臺實驗結(jié)果表明：CX3-CX7組可以減少模型小鼠的學(xué)習(xí)錯誤次數(shù)及延長模型小 鼠的記憶潛伏期，與模型組比較差異顯著(Ρ〈〇. 05)。
[0075] 避暗實驗結(jié)果表明：CX3、CX4、CX7組可明顯延長模型小鼠的記憶潛伏期和減少錯 誤次數(shù)，與模型組比較差異顯著(P〈〇. 05，P〈0.01)。
[0076] Morris水迷宮實驗結(jié)果表明：CX3-CX6可明顯提高空間探索實驗的原平臺穿越次 數(shù)，與模型組比較差異顯著(p〈0.05)。
[0077]以上結(jié)果提示:CX3_CX7組分可以顯著增強(qiáng)血管性癡呆模型動物的被動、主動回避 條件反射及空間的學(xué)習(xí)記憶能力。
【具體實施方式】
[0078]以下通過具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步闡述。
[0079] 實施例1
[0080]取川芎嗪100重量份，a-細(xì)辛腦100重量份，分別粉碎后混合均勻制成散劑。
[0081 ] 實施例2
[0082]取川芎嗪100重量份，a-細(xì)辛腦50重量份，分別粉碎后混合均勻與藥學(xué)可接受的輔 料制成顆粒劑。
[0083] 實施例3
[0084]取川芎嗪100重量份，a-細(xì)辛腦500重量份，分別粉碎后混合均勻與藥學(xué)可接受的 輔料制成片劑。
[0085] 參考文獻(xiàn)
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【主權(quán)項】
1. 一種用于助醒藥物組合物，其特征在于該組合物包括以下重量份的組分制成：川芎 嗪1~8份，a-細(xì)辛腦0.5~5份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物包括以下重量份的組分制 成:川芎嗪1~4份，a-細(xì)辛腦1~4份。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于該組合物包括以下重量份的組分制 成:川芎嗪1~2份，a-細(xì)辛腦1~2份。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于該組合物包括以下重量份的組分制 成:川考嗪1份，a_細(xì)辛腦1份。5. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物，其特征在于該組合物與藥學(xué)可接受的輔 料制成制劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物，其特征在于所述的制劑為片劑、膠囊劑、 軟膠囊、滴丸劑或顆粒劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物，其特征在于該中藥組合物是通過下列步 驟制備得到的:將川芎嗪和a-細(xì)辛腦分別粉碎后混合均勻。8. 權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物在制備治療血管性癡呆的藥物中的應(yīng)用。9. 權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物在制備治療血管癡呆所致記憶障礙藥物中的 應(yīng)用。10. 權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物在制備治療血管性老年癡呆、認(rèn)知能力損傷 或神經(jīng)退行性病變的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/09GK105943538SQ201610351589
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月25日
【發(fā)明人】王曙東, 王玉璽
【申請人】中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院