一種奧貝膽酸口崩片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種奧貝膽酸口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明的奧貝膽酸口腔崩解片由活性成分奧貝膽酸、填充劑、崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑組成，其重量百分比為：5?12.5∶65?75∶10?20∶1?6∶3?7。本發(fā)明采用粉末直接壓片法制備奧貝膽酸口崩片，工藝簡(jiǎn)單適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明制備得到的奧貝膽酸口崩片其崩解時(shí)間、含量均勻度、穩(wěn)定性等均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。
【專利說明】
一種奧貝膽酸口崩片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種奧貝膽酸口腔崩解片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 急、慢性肝病是嚴(yán)重威脅人類健康的主要原因之一，包括乙型肝炎、丙型肝炎等病 毒性肝炎以及酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等非感染性肝病。我國目前有慢性病毒性 肝炎患者2000萬人，乙肝病毒攜帶者1.2億人，占全球乙肝病毒攜帶者人數(shù)的1/3。并且隨著 現(xiàn)代人們生活水平提高，酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的發(fā)病人數(shù)在增多，人們對(duì)保肝 藥的需求在增多。
[0003] 奧貝膽酸是一種保肝藥，其作用機(jī)制為法尼酯X受體（FXR)的激動(dòng)劑，通過抑制 CYP7A1和CYP7A1基因的轉(zhuǎn)錄從而減少膽汁酸的合成。同時(shí)，奧貝膽酸還能通過激活肝細(xì)胞 頂膜上的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促進(jìn)膽汁酸的排泌，減少底外側(cè)膜上膽汁酸的重吸收。奧貝膽酸 的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] 天My liiLeruepL巾RJW/X·，Η前正在臨床試驗(yàn)研究，適應(yīng)癥有原發(fā) 性膽汁性肝硬化、非酒精性脂肪肝、酒精性肝炎等等，有望成為未來20年治療原發(fā)性膽汁性 肝硬化的首選新療法。目前申請(qǐng)上市的奧貝膽酸制劑為普通片劑。
[0006] 口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需要用水即能迅速崩解或溶解的片劑。一般適合于 小劑量原料藥物，常用于吞咽困難或不配合服藥的患者。它較普通片制劑吸收快，生物利用 度高、服用方便且對(duì)消化道粘膜刺激性小等優(yōu)點(diǎn)，受到廣泛關(guān)注。
[0007] 口腔崩解片的制劑難點(diǎn)在于崩解控制難，對(duì)于成型性和崩解性要求高，直接壓片 對(duì)于物料的流動(dòng)性要求高以及藥物口感問題等等。
[0008] 口腔崩解片的制備技術(shù)主要分為兩大類:凍干法和壓片法。凍干法制備的口崩片 崩解迅速、口感良好，但是生產(chǎn)成本較高、技術(shù)難度大、設(shè)備復(fù)雜。壓片法的優(yōu)點(diǎn)是工藝簡(jiǎn) 便，可以利用現(xiàn)有的口服固體制劑車間生產(chǎn)，技術(shù)難度小，成本低，但是受輔料的流動(dòng)性、可 壓性等影響較大，對(duì)輔料選擇的要求高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種處方簡(jiǎn)單、溶出迅速、含量均勻度符合要求、 穩(wěn)定性高、口感良好的奧貝膽酸口腔崩解片，為臨床上吞咽困難的病人及老年人提供更多 的用藥選擇。
[0010] 本發(fā)明提供的奧貝膽酸口腔崩解片，由以下成分組成：
[0011]
[0012] 所述填充劑為預(yù)膠化淀粉與山梨糖醇的組合，并且預(yù)膠化淀粉與山梨糖醇的重量 比為4~6:1;
[0013] 所述崩解劑選自羧甲基纖維素鈣、羧甲淀粉鈉，優(yōu)選兩者的組合，更優(yōu)選羧甲基纖 維素鈣與羧甲基淀粉鈉的比例為1~2:1;
[0014] 所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉，優(yōu)選硬脂酰富馬 酸鈉、硬脂酸鎂。
[0015] 所述矯味劑選自甜菊糖甙、櫻桃香精、梓檬香精、薄荷香精中的一種或幾種。
[0016] 本發(fā)明還提供了制備奧貝膽酸的制備方法，采用粉末直接壓片，工藝簡(jiǎn)單，適合工 業(yè)化生產(chǎn)，包括以下步驟：
[0017] (a)將主藥奧貝膽酸粉碎過篩，填充劑過篩，備用；
[0018] (b)將主藥與預(yù)膠化淀粉混和，過篩，再加入填充劑山梨糖醇混和；
[0019] (c)將崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑加入上述(b)步驟所得混和物進(jìn)行混和；
[0020] (d)壓片。
[0021] 步驟(a)中主藥奧貝膽酸粉碎過100目篩，填充劑過100目篩;步驟(d)中壓片時(shí)硬 度控制在60-70N。
[0022] 下面通過具體的實(shí)驗(yàn)方案對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明：
[0023] 1.填充劑的選擇
[0024]常用的填充劑有水不溶性纖維素類如微晶纖維素、乙基纖維素等、乳糖、甘露醇、 木糖醇、山梨糖醇、淀粉等等。本發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)中驚訝地發(fā)現(xiàn)采用預(yù)膠化淀粉和山梨糖醇以 4~6:1的組合作為填充劑，占總配方重量65~75%的重量，可以使所壓口崩片符合各項(xiàng)技 術(shù)要求。微晶纖維素、乳糖、甘露醇不能替換本發(fā)明的預(yù)膠化淀粉和山梨糖醇。
[0025]表1不同填充劑的組合物配方
[0026]

[0027] 表2不同填充劑組合物配方的崩解及相關(guān)性質(zhì)的情況
[0028]
[0030] 本發(fā)明人通過比較試驗(yàn)發(fā)現(xiàn):選用預(yù)膠化淀粉和山梨糖醇的組合作為填充劑時(shí)， 可以滿足口崩片的各項(xiàng)技術(shù)要求，崩解時(shí)間和硬度均符合規(guī)定。如果單獨(dú)使用預(yù)膠化淀粉 或者單獨(dú)使用山梨糖醇(配方2、3)時(shí)崩解時(shí)限無法達(dá)到要求。使用微晶纖維素與甘露醇或 者與乳糖(配方4、5)作為填充劑時(shí)，對(duì)崩解時(shí)間、硬度亦有不利影響。使用預(yù)膠化淀粉與甘 露醇或與乳糖或者山梨糖醇與微晶纖維素的組合(配方6、7、8)同樣不利于崩解及硬度。
[0031] 本發(fā)明人對(duì)預(yù)膠化淀粉與山梨糖醇的最優(yōu)比例進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)并不是任意比例 都符合要求，其最優(yōu)比例為4~6:1，見表3、表4。
[0032] 表3預(yù)膠化淀粉與山梨醇不同比例的組合物
[0033]
[0034]~表4預(yù)膠化淀粉與山梨醇不同比例配方的崩解及相關(guān)性質(zhì)
[0035]
[0036]
[0037] 2 ·崩解劑的選擇
[0038] 文獻(xiàn)報(bào)道的口崩片的崩解劑種類較多，可以采用低取代羥丙基纖維素、微晶纖維 素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉等，本發(fā)明人對(duì)崩解劑的種類進(jìn)行了研究。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用羧甲基纖維素鈣或者羧甲基淀粉鈉或者二者的組合較使用交聯(lián)聚維酮、低取 代羥丙基纖維素能取得更好的效果，并且崩解劑的含量需要控制在10-20%范圍內(nèi)。具體情 況如下：
[0039]表5不同崩解劑的配方組合物 [0040]
[0041 ]表6不同崩解劑配方的崩解及相關(guān)性質(zhì)情況
[0042]
[0044] 3.原輔料混合工藝的考察
[0045] 本發(fā)明人對(duì)原輔料混合方式的工藝進(jìn)行了研究，考察了不同的混合方式對(duì)含量均 勻度的影響，具體見下表：
[0046]
[0047] 從上表可以看出，以第3種方式混合原輔料，可以使含量均勻度滿足要求。藥典規(guī) 定對(duì)于主藥含量小于每片(個(gè))重量的25%者均應(yīng)進(jìn)行含量均勻度檢查。在本發(fā)明中，原輔 料的混合方式對(duì)于含量均勻度的影響是發(fā)明人意料之外的。
[0048] 本發(fā)明的有益效果為:依據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案制得的奧貝膽酸口崩片具有處方組成 簡(jiǎn)單、溶出迅速、含量均勻度符合要求、穩(wěn)定性高等特點(diǎn)，本發(fā)明提供的制備方法采用粉末 直接壓片法工藝簡(jiǎn)單、適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0049]下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但并不限定本發(fā)明。
[0050]本發(fā)明實(shí)施例采用以下測(cè)定方法：
[0051 ]崩解時(shí)間測(cè)定:照中國藥典2015版第四部特性檢查法下崩解時(shí)限檢查法測(cè)定。 [0052]含量均勻度測(cè)定：照中國藥典2 015版第四部特性檢查法下含量均勻度檢查法測(cè) 定。
[0053]含量測(cè)定:照中國藥典2015版第四部色譜法下高效液相色譜法測(cè)定。
[0054]色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-枸櫞酸 緩沖液(pH5.4)(20:80)為流動(dòng)相;檢測(cè)波長(zhǎng)為262nm。理論板數(shù)按奧貝膽酸峰計(jì)算應(yīng)不低于 2000 〇
[0055] 測(cè)定法取本品20片，粉碎，置50mL量瓶中，用甲醇溶解，超聲10分鐘，過濾，取濾液 備用;精密量取20yL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取奧貝膽酸對(duì)照品適量，用甲 醇制成每lmL中約含奧貝膽酸5yg的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
[0056] 實(shí)施例1
[0057] 生產(chǎn)1000片規(guī)格為10mg的奧貝膽酸口崩片，原輔料用量如下：
[0058]
[0059]制備方法：
[0060] (a)將主藥奧貝膽酸粉碎過100目篩，填充劑過100目篩，備用；
[0061] (b)將主藥與預(yù)膠化淀粉混和，過篩，再加入填充劑山梨糖醇混和；
[0062] (c)將崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑加入上述(b)步驟所得混和物進(jìn)行混和；
[0063] (d)壓片。
[0064] 實(shí)施例2
[0065] 生產(chǎn)1000片規(guī)格為10mg的奧貝膽酸口崩片，原輔料用量如下：
[0066]
[0067]制備方法同實(shí)施例1。
[0068] 實(shí)施例3
[0069]生產(chǎn)1000片規(guī)格為25mg的奧貝膽酸口崩片，原輔料用量如下：
[0070]

[0071] 制備方法同實(shí)施例1。
[0072] 實(shí)施例4
[0073] 生產(chǎn)1000片規(guī)格為25mg的奧貝膽酸口崩片，原輔料用量如下：
[0074] L0075J 制備方法同實(shí)施例1。
[0076] 對(duì)照例1
[0077]生產(chǎn)1000片規(guī)格為10mg的奧貝膽酸口崩片，原輔料用量如下：
[0078]
[0079]
[0080]制備方法同實(shí)施例1，步驟(b)主藥與微晶纖維素充分混合，再與甘露醇混合。 [0081 ] 對(duì)照例2
[0082]生產(chǎn)1000片規(guī)格為10mg的奧貝膽酸口崩片，原輔料用量如下：
[0083]

[0084] 制備方法同實(shí)施例1。
[0085] 對(duì)照例3
[0086] 生產(chǎn)1000片規(guī)格為10mg的奧貝膽酸口崩片，原輔料用量如下：
[0087]
[0088]~制備方法同實(shí)施例1。
[0089] 對(duì)照例4
[0090] 生產(chǎn)1000片規(guī)格為10mg的奧貝膽酸口崩片，原輔料用量如下：
[0091]
[0092]
[0093]制備方法同實(shí)施例1。
[0094] 實(shí)施例5
[0095] 將對(duì)照例1、2、3及實(shí)施例1、2、3所得的口崩片按照前述測(cè)定方法分別測(cè)定其崩解 時(shí)間、含量均勻度，結(jié)果如下所示：
[0096]
[0097] 實(shí)施例6
[0098] 穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0099]將對(duì)照例1、2、3、4及實(shí)施例1、2、3的樣品在40 °C、濕度為75 %的條件下放置6個(gè)月， 分別于1、2、3、6月取樣測(cè)定有效成分的含量，結(jié)果如下表所示：
[0100]
[0101]穩(wěn)定性試驗(yàn)表明根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案制得的口崩片穩(wěn)定性高。
[0102] 實(shí)施例7 口中崩解試驗(yàn)
[0103] 選取健康志愿者8名，采用將口崩片置于舌面上的方式，以服藥后的主觀感受為依 據(jù)，無粗糙沙礫感即為崩解完全。結(jié)果表明，實(shí)施例1-3制得的片劑均在35秒內(nèi)完全崩解，且 無明顯臭味。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種奧貝膽酸口腔崩解片，其特征在于，由以下成分組成：所述填充劑為預(yù)膠化淀粉與山梨糖醇的組合，預(yù)膠化淀粉與山梨糖醇的比例為4~6: 1〇2. 如權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述崩解劑選自羧甲基纖維素鈣、羧 甲基淀粉鈉，優(yōu)選兩者的組合，更優(yōu)選羧甲基纖維素鈣與羧甲基淀粉鈉的比例為1~2:1。3. 如權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酰富馬酸鈉、硬 脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉，優(yōu)選硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂。4. 如權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述矯味劑選自甜菊糖甙、櫻桃香精、 檸檬香精、薄荷香精中的一種或幾種。5. 制備權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述口腔崩解片的方法，其特征在于包括以下步驟： (a) 將主藥奧貝膽酸粉碎過篩，填充劑過篩，備用； (b) 將主藥與預(yù)膠化淀粉混和，過篩，再加入填充劑山梨糖醇混和； (c) 將崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑加入上述(b)步驟所得混和物進(jìn)行混和； (d) 壓片。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于步驟(a)中主藥奧貝膽酸粉碎過100目 篩，填充劑過100目篩。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于步驟(d)中壓片時(shí)硬度控制在60-70N。
【文檔編號(hào)】A61K47/26GK105997909SQ201610397274
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月2日
【發(fā)明人】謝媛, 王廣基, 佘琳琳, 王梓霞, 張榜玲, 張睿, 張一睿
【申請(qǐng)人】中國藥科大學(xué)